La corea e disturbi correlati | Postgraduate Medical Journal

CAUSE EREDITARIE DELLA COREA

la malattia di Huntington

la malattia di Huntington, la causa più comune di corea, è una malattia autosomica dominante, causata da un’espansione di una instabile trinucleotide ripetere vicino i telomeri dei cromosomi 4.1,2 prole di un membro della famiglia ha un 50% di possibilità di avere ereditato il completamente penetranti mutazione., Secondo la prima descrizione della malattia di George Huntington nel 1872, ci sono tre caratteristiche marcate in questa malattia: (1) la sua natura ereditaria; (2) una tendenza alla follia e al suicidio; (3) manifestazione come malattia grave solo nella vita adulta.3 Tuttavia, Huntington non ha menzionato il declino cognitivo, che è ora riconosciuto come una caratteristica cardinale della malattia.4

Epidemiologia

La malattia di Huntington ha una prevalenza mondiale di 4-8 per 100 000 senza preponderanza di genere.,5 La malattia di Huntington ha il più alto tasso di prevalenza nella regione del lago Maracaibo in Venezuela, con circa il 2% della popolazione colpita, e nella regione di Moray Firth in Scozia.5 La malattia di Huntington è particolarmente rara in Finlandia, Norvegia e Giappone, ma i dati per l’Asia orientale e l’Africa sono insufficienti. Si ritiene che la mutazione per la malattia di Huntington sia sorta indipendentemente in più posizioni e non rappresenti un effetto fondatore. Le nuove mutazioni sono straordinariamente rare, rappresentando una popolazione molto piccola di casi.,

Genetica

Sebbene la natura familiare della malattia di Huntington sia stata riconosciuta più di un secolo fa, la mutazione genetica e la proteina alterata (huntingtina) sono state descritte solo di recente.6 La malattia di Huntington è un membro della crescente famiglia di disturbi neurodegenerativi associati all’espansione ripetuta del trinucleotide. L’espansione della tripletta di citosina-adenosina-guanidina (CAG) nell’esone 1 codifica un tratto di poliglutamina ingrandito nella proteina huntingtina. In individui inalterati, la lunghezza di ripetizione varia fra 9 e 34 con una lunghezza normale mediana del cromosoma di 19., L’espansione di una ripetizione CAG oltre la soglia critica di 36 ripetizioni provoca la malattia e costituisce la base del test genetico basato sulla reazione a catena della polimerasi. Questa ripetizione espansa è un po ‘instabile e tende ad aumentare nella prole successiva, chiamata “anticipazione”. La dimensione di espansione è inversamente correlata all’età all’inizio, ma l’intervallo di età all’inizio per una data dimensione di ripetizione è così grande (con un intervallo di confidenza del 95% di ±18 anni per una data lunghezza di ripetizione) che la dimensione di ripetizione non è un utile predittore per gli individui.,6,7 È probabile che altri fattori genetici o ambientali abbiano un ruolo significativo nel determinare l’età di insorgenza. Con l’eccezione dei casi di insorgenza giovanile, c’è stata scarsa correlazione tra fenotipo e lunghezza di ripetizione CAG. A causa dell’instabilità meiotica con una tendenza all’aumento delle dimensioni di espansione durante la spermatogenesi, i casi di insorgenza giovanile con espansioni molto grandi di solito hanno un padre affetto.8 Il test genetico predittivo di parenti asintomatici a rischio di pazienti affetti è disponibile e disciplinato dalle linee guida internazionali.,9 Tuttavia, le implicazioni dei test predittivi della malattia di Huntington sono molte e richiedono un’attenta considerazione.

Caratteristiche cliniche

La malattia di Huntington è una malattia neurodegenerativa progressiva invalidante caratterizzata dalla triade di disturbi del movimento, demenza e disturbi comportamentali. La malattia può emergere in qualsiasi momento della vita, con il più alto evento tra i 35 ei 40 anni di età., Sebbene i movimenti coreiformi involontari siano il segno distintivo della malattia di Huntington, sono le alterazioni mentali che spesso rappresentano l’aspetto più debilitante della malattia e pongono il maggior peso sulle famiglie dei pazienti affetti dalla malattia di Huntington. C’è anche una grande variabilità nella presentazione clinica e una parte di questa variabilità è prevedibile; ad esempio, la forma ad esordio giovanile può presentarsi con parkinsonismo (la cosiddetta variante Westfal), mentre la forma ad esordio tardivo può presentarsi con la corea da sola.,10

La Corea è l’anomalia motoria prototipica caratteristica della malattia di Huntington, che rappresenta il 90% dei pazienti affetti., La corea di solito inizia con leggeri movimenti delle dita delle mani e dei piedi e progredisce per coinvolgere smorfie facciali, elevazioni delle palpebre e movimenti degli arti contorti. L’impersistenza motoria è un’altra importante caratteristica associata, per cui gli individui non sono in grado di mantenere la protrusione della lingua o la chiusura delle palpebre. Altre manifestazioni motorie sono comuni anche nella malattia di Huntington, tra cui anomalie del movimento oculare (rallentamento delle saccadi e aumento della latenza della risposta), parachinesie, rigidità, mioclono e atassia.,11 La distonia tende a verificarsi quando la malattia è avanzata o è associata all’uso di farmaci dopaminergici. Mentre la disartria è comune, l’afasia è rara. La disfagia tende ad essere la più prominente nella fase terminale e l’aspirazione è una causa comune di morte.

Il deterioramento cognitivo sembra essere inevitabile in tutti i pazienti con malattia di Huntington, sia in misura maggiore che minore.,12,13 Tipicamente, la compromissione inizia come deficit selettivi che coinvolgono capacità psicomotorie, esecutive e visuospaziali e progredisce verso una compromissione più globale, sebbene il linguaggio corticale più alto tenda ad essere risparmiato.

Sebbene Huntington si sia concentrato sulla tendenza alla follia e al suicidio, una vasta gamma di disturbi psichiatrici e comportamentali sono riconosciuti nella malattia di Huntington, con disturbi affettivi tra i più comuni, ritenuti secondari all’interruzione della via neurale frontale-subcorticale.13 La depressione si verifica fino al 50% dei pazienti., Il tasso di suicidi nella malattia di Huntington è cinque volte quello della popolazione generale.14 Psicosi è anche comune, di solito con deliri paranoici. Le allucinazioni sono rare. Apatia e comportamento aggressivo sono comunemente riportati dagli operatori sanitari. Attualmente, non è chiaro se le difficoltà cognitive e psichiatriche precedano altre manifestazioni della malattia di Huntington.12,15

Diagnosi differenziale

Una varietà di disturbi neurologici ereditari e acquisiti può imitare la malattia di Huntington. La corea ereditaria benigna è una condizione clinicamente distinta dalla malattia di Huntington., Sebbene ereditati in modo autosomico dominante come la malattia di Huntington, i sintomi non sono progressivi senza alterazioni delle funzioni cognitive o comportamentali. L’esordio è molto prima della malattia di Huntington, di solito prima dei 5 anni. Altri disturbi dominanti che possono imitare la malattia di Huntington includono l’atrofia dentatorubralpallidoluysiana (DRPLA), che è un disturbo della poliglutamina a ripetizione tripletta con profonda eterogeneità clinica. È raramente riportato in Nord America e in Europa, ma è più comune della malattia di Huntington in Giappone., I sintomi variano e possono includere corea, mioclono, atassia, epilessia e demenza. Sebbene la sua patologia ricordi la malattia di Huntington, il coinvolgimento del nucleo dentato del cervelletto differenzia il disturbo. L’atassia spinocerebellare di tipo 17 può anche presentarsi con la corea, associata ad atassia cerebellare prominente. I pazienti con malattia di Huntington-like 2 di solito hanno caratteristiche cliniche e patologiche indistinguibili dalla malattia di Huntington. È dovuto all’espansione del CTG in junctophilin-3 ed è quasi esclusivamente nell’etnia africana., In un gruppo di disturbi recessivi, la presenza di neuropatia sensomotoria può suggerire una diagnosi alternativa di neuroacantocitosi. Questo è un disturbo geneticamente eterogeneo e può essere clinicamente indistinguibile dalla malattia di Huntington. La diagnosi è supportata dalla presenza di acantociti su uno striscio periferico nel contesto di una presentazione clinica appropriata. La malattia di Wilson deve essere considerata in tutti i pazienti con disturbi del movimento di età inferiore ai 40 anni, sebbene i pazienti con malattia di Wilson presentino raramente corea., La neurodegenerazione associata alla pantotenato chinasi, precedentemente nota come sindrome di Hallervorden-Spatz, è caratterizzata da distonia ad esordio precoce, spasticità e demenza, sebbene la corea sia una manifestazione meno frequente. Altre forme di condizioni ereditarie, come la sindrome di McLeod (X-linked) o disturbi mitocondriali possono anche presentare con la corea.

Neuropatologia

Grossolanamente, il cervello della malattia di Huntington mostra un’atrofia significativa della testa del caudato e del putamen e, in misura minore, della corteccia, del globus pallidus, della substantia nigra, del nucleo subtalamico e del locus coeruleus.,16 Microscopicamente, i neuroni spinosi medi sono la popolazione vulnerabile nella malattia di Huntington.17 Le proiezioni indirette verso il globus pallidus esterno sono le prime a degenerare. Inoltre, sono state riportate inclusioni intraneuronali nei nuclei e nei neurofili dei neuroni striatali e corticali e rappresentano aggregati della proteina huntingtina mutante e dell’ubiquitina.18

Trattamento

Sfortunatamente, attualmente non esistono terapie efficaci per rallentare la progressione o ritardare l’insorgenza della malattia di Huntington., Un modello eccitotossico di morte cellulare derivante dalla disfunzione mitocondriale è stato suggerito come un fattore che contribuisce alla malattia di Huntington; iniezioni intrastriatali negli animali e la somministrazione sistemica di tossine mitocondriali negli animali e nelle persone possono produrre i sintomi e le lesioni neuropatologiche della malattia di Huntington. Pertanto, sia i sintomi che le lesioni possono essere parzialmente bloccati o ridotti dal blocco del recettore N-metil-D-aspartato o dalla deafferentazione degli input glutammatergici corticali., Diversi agenti sono attualmente in fase di indagini tra cui coenzima Q10, racemide cloridrato e riluzolo.19

Gli attuali trattamenti nella malattia di Huntington sono in gran parte sintomatici, volti a ridurre la disfunzione motoria e psicologica del singolo paziente. In generale, il trattamento della corea non è raccomandato a meno che non causi una compromissione funzionale o sociale invalidante. Olanzapina o risperidone, antipsicotici atipici, sono stati trovati per ridurre la corea con meno rischio di effetti indesiderati extrapiramidali, rispetto agli agenti tipici., Altri agenti tra cui riluzolo, tetrabenazina e amantadina hanno dimostrato di migliorare la corea.20,21 I neurolettici tradizionali come l’aloperidolo possono migliorare la corea ma sono associati ad un aumentato rischio di discinesia tardiva, distonia, difficoltà a deglutire e disturbi dell’andatura e non devono essere considerati agenti di prima linea.

Gli inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) sono diventati gli agenti di prima linea nel trattamento della depressione nella malattia di Huntington., Sebbene non ci siano studi controllati sugli SSRI in pazienti depressi con malattia di Huntington, questi agenti sembrano essere ben tollerati ed efficaci. Inoltre, gli SSRI possono sopprimere la corea e ridurre l’aggressività nella malattia di Huntington.La dose deve essere iniziata bassa e raddoppiata ogni due settimane, se necessario. Un breve ciclo di benzodiazepine può essere utile per l’ansia concomitante. I nuovi agenti antipsicotici, come clozapina, quetiapina e olanzapina sono spesso necessari per trattare la psicosi nella malattia di Huntington.,23 L’acido valproico può essere utile nella gestione a lungo termine dell’aggressività e dell’irritabilità.24

Gli innesti striatali fetali umani possono sopravvivere al trapianto e indurre benefici clinici in pazienti con malattia di Huntington.25 Studi di neuroimaging funzionale hanno mostrato un aumento dell’attività metabolica e piccoli miglioramenti nelle misure motorie, cognitive e comportamentali in alcuni pazienti.26 Questo approccio terapeutico è ancora sperimentale e non sono ancora disponibili informazioni sull’esito a lungo termine.,

Neuroacantocitosi

Caratteristiche cliniche

La Neuroacantocitosi è una rara malattia degenerativa multisistemica di eziologia sconosciuta caratterizzata dalla presenza di eritrociti deformati con spicole note come acantociti e movimenti involontari anormali. Il disturbo sembra essere particolarmente comune in Giappone e può essere trasmesso per ereditarietà autosomica recessiva, dominante o legata all’X.27 L ‘ età media di insorgenza è di circa 30 anni e tende ad essere progressiva, con la morte che si verifica entro 15 anni dalla diagnosi., I movimenti involontari coreici e distonici della regione orofacciale, così come la lingua e il morso delle labbra sono praticamente diagnostici, sebbene si possa osservare uno spettro completo di disturbi del movimento.Altre caratteristiche cliniche includono la corea degli arti (prevalentemente le gambe) che può imitare la malattia di Huntington, neuropatia assonale (50% dei casi), areflessia e aumento del livello plasmatico di creatin chinasi. Le convulsioni sono anche comuni e possono essere una caratteristica di presentazione. I sintomi psichiatrici sono tipici e includono apatia, depressione, ansia e sindrome ossessivo-compulsiva., Tuttavia, in contrasto con la malattia di Huntington, il deterioramento mentale è minimo.29

Diagnosi e trattamento

La diagnosi viene solitamente effettuata sulla base della storia familiare, dell’analisi morfologica degli eritrociti e di un livello di creatina chinasi plasmatica aumentato. La patogenesi della formazione di acantociti non è ancora chiara.La risonanza magnetica (MRI) ha mostrato degenerazione del caudato e atrofia cerebrale più generalizzata. L’aumento del segnale sulla risonanza magnetica T2 ponderata nel caudato e nel putamen è una caratteristica comune. Questi risultati non sono specifici., Il risultato neuropatologico più consistente è la perdita estesa di neuroni prevalentemente di piccole e medie dimensioni e gliosi nel caudato, putamen, pallidum e substantia nigra con relativo risparmio del nucleo subtalamico e della corteccia cerebrale.30 Il trattamento è in gran parte di supporto.

Atrofia dentatorubralpallidoluysiana

DRPLA è un disturbo della poliglutammina a ripetizione tripletta con difetto genetico localizzato al cromosoma 12.,31 Lo sviluppo di fenotipi clinici è associato a lunghezze di ripetizione CAG superiori a 53,32 L’atrofina-1 è una proteina mutante e la sua funzione non è nota. La condizione è raramente riportata in Nord America e in Europa, ma è più comune in Giappone.33 È ereditato in modo autosomico dominante e le caratteristiche cliniche includono corea, mioclono, atassia, epilessia e declino cognitivo. Gli studi di neuroimaging hanno rivelato l’atrofia del cervelletto, del tegmentum del mesencefalo e degli emisferi cerebrali con dilatazione ventricolare., Patologicamente, c’è perdita neuronale e gliosi nel nucleo dentato, nel nucleo rosso, nel globus pallidus e nel nucleo subtalamico.31

Malattia di Wilson

La malattia di Wilson è una malattia autosomica recessiva con un singolo locus di malattia che risiede sul cromosoma 13q14.3.34 Il gene sembra essere completamente penetrante, con tutti gli individui omozigoti per la malattia di Wilson che sviluppano una qualche forma della malattia e un 25% dei loro fratelli che sviluppano la malattia., La maggior parte degli aspetti dell’eterogeneità clinica delle presentazioni epatiche rispetto a quelle neurologiche non sembrano essere determinati dalle caratteristiche dell’eterogeneità genetica. Sebbene la fisiopatologia esatta nella malattia di Wilson rimanga sconosciuta, il difetto principale è più probabile che sia un problema di complessazione delle proteine, con conseguente compromissione dell’escrezione di rame.35

Caratteristiche cliniche

L’aspetto più sconcertante della malattia di Wilson è la marcata varietà nella presentazione clinica., Le manifestazioni di solito iniziano monosintomaticamente o simultaneamente con altre caratteristiche cliniche con una tendenza a deficit asimmetrici o focali. Quasi la metà di tutti i pazienti con malattia di Wilson prima esperienza problemi neurologici nella seconda o terza decade di vita. Il tremore è solitamente il sintomo iniziale, che può essere a riposo, durante l’azione o posturale mentre la corea tende a non verificarsi da sola, piuttosto come combinazione con distonia, rigidità e disartria., Il modello più caratteristico di tremore nella malattia di Wilson comporta un movimento grossolano, irregolare, avanti e indietro suscitato dall’azione quando le braccia sono tenute in avanti e flesse orizzontalmente con una qualità di “battito d’ala”. I risultati cerebellari sono anche comuni, simili a un modello comune di sclerosi multipla. Sono state descritte convulsioni, a volte indifferenziate da disturbi del movimento parossistico, sebbene siano più comuni nei casi giovanili. È importante riconoscere che l’eccesso di carico di rame può essere grave anche in pazienti con sintomi lievi.,

Una delle presentazioni oftalmologiche più sorprendenti nella malattia di Wilson è la presenza di anelli Kayser-Fleischer (anelli KF). Gli anelli KF hanno una tinta brunastra o verdastra e si trovano generalmente nel polo superiore della cornea periferica. Gli anelli KF possono essere persi mediante esame oftalmoscopico diretto e un’analisi definitiva richiede un attento esame della lampada a fessura da parte di un oculista esperto. Con un’adeguata storia clinica, la diagnosi della malattia di Wilson, in particolare la forma neurologica, può essere fatta quando è presente un anello KF.,

Il riconoscimento delle caratteristiche cliniche sottili è la sfida principale nella diagnosi clinica della malattia di Wilson. Segni e sintomi fisici variabili che possono essere intermittenti pongono un’altra difficoltà nella diagnosi precoce. Questa diagnosi deve sempre essere considerata in tutti i pazienti con disturbi del movimento di qualsiasi tipo che hanno meno di 40 anni, poiché perdere l’opportunità di diagnosi quando i suoi segni e sintomi sono lievi è una delle più grandi sfide in questo disturbo curabile.,

Diagnosi e trattamento

Sebbene sia stato recentemente reso disponibile un esame del sangue diagnostico delle anomalie genetiche nella malattia di Wilson, la diagnosi si basa ancora molto sulla storia clinica appropriata e sui risultati clinici compatibili, insieme agli esami del sangue che coinvolgono il metabolismo del rame per i quali i risultati possono variare con lo stadio della malattia. Mentre la ceruloplasmina sierica è un test di screening semplice e utile, la carenza di ceruloplasmina non è unica per la malattia di Wilson e può essere trovata in altre condizioni come la sindrome nefrosica, l’enteropatia che perde proteine e la sprue., La misurazione dell’escrezione di rame nelle urine di 24 ore fornisce un risultato più sensibile, sebbene il risultato possa essere normale nei pazienti asintomatici o nei pazienti con malattia di Wilson epatica. La biopsia epatica è il test più sensibile e preciso, producendo un aumento del contenuto di rame epatico in quasi tutti i pazienti con malattia di Wilson; tuttavia, questo test è invasivo e non ampiamente disponibile. La risonanza magnetica del cervello è solitamente anormale nei pazienti con malattia neurologica di Wilson, rivelando un aumento dell’intensità del segnale su immagini T2 ponderate che coinvolgono gangli della base, mesencefalo e pons., Tuttavia, questi risultati anormali possono migliorare dopo il successo del trattamento. Pertanto, nei tipici pazienti sintomatici di nuova diagnosi, dovremmo aspettarci di vedere un ridotto livello di ceruloplasmina sierica (<300 mg/l), un’elevata escrezione urinaria di rame nelle 24 ore (>100 µg/die), un alto contenuto di rame epatico da biopsia (se eseguita) e la presenza di anello KF nei casi neurologici.

Come accennato, la malattia di Wilson è curabile e esiste un trattamento potenzialmente curativo mediante trapianto di fegato., Questa malattia, se diagnosticata e trattata precocemente, può essere associata al pieno recupero. D’altra parte, se mancato, la malattia può provocare disabilità neurologiche irreversibili negli individui affetti. Il cibo a basso contenuto di rame o privo di rame, come nella dieta lattovegetaria, è raramente adeguato senza terapia aggiuntiva. Il ruolo della terapia con zinco nella malattia sintomatica di Wilson non è chiaro, sebbene sia generalmente raccomandato in individui asintomatici., La penicillamina è probabilmente l’agente chelante di rame più potente disponibile ed è stata principalmente utilizzata come terapia di prima linea per la gestione iniziale ea lungo termine, sebbene il trattamento cronico sia associato a vari effetti collaterali, principalmente eruzioni cutanee e scolorimento. La penicillamina può innescare un deterioramento neurologico dopo l’inizio della terapia.,

Corea ereditaria benigna

La corea ereditaria benigna o corea essenziale è un altro disturbo ereditato in modo autosomico dominante e caratterizzato da movimenti coreiformi, ma è distinto dalla malattia di Huntington in diversi modi (tabella 2). In contrasto con la malattia di Huntington, l’insorgenza di movimenti coreiformi nella corea ereditaria benigna è nella prima infanzia; la gravità dei sintomi raggiunge i picchi nella seconda decade e la condizione non è progressiva.36,37 L’aspettativa di vita è normale e alcuni rapporti hanno suggerito che la malattia migliora con l’età., La condizione non è associata ad altri deficit neurologici, anche se alcuni autori ritengono che si tratti di una sindrome eterogenea che può avere una varietà di cause.38 Inoltre, alcune famiglie con questa diagnosi iniziale dimostrano di avere altri disturbi se investigate più a fondo. Tuttavia, la corea ereditaria benigna è considerata una malattia distinta di insorgenza precoce, non progressiva, corea non complicata con una mutazione nel gene TITF-1 sul cromosoma 14q.,37,39

Altri

Ci sono altre ereditato da disturbi neurologici che possono presentare con importanti corea. Queste condizioni sono rare e i dettagli non sono inclusi in questa recensione., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40