Gruppo farmacoterapeutico: farmaci che abbassano la glicemia. Biguanidi. Codice ATC: A10BA02.
Farmacologia: Farmacodinamica: Meccanismo d’azione: La metformina è una biguanide con effetti antiiperglicemici, abbassando sia il glucosio plasmatico basale che quello postprandiale. Non stimola la secrezione di insulina e quindi non produce ipoglicemia.,
La metformina può agire attraverso 3 meccanismi: riduzione della produzione di glucosio epatico inibendo la gluconeogenesi e la glicogenolisi; nel muscolo, aumentando la sensibilità all’insulina, migliorando l’assorbimento e l’utilizzo del glucosio periferico; e ritardo dell’assorbimento intestinale del glucosio.
La metformina stimola la sintesi intracellulare del glicogeno agendo sulla glicogeno sintasi. La metformina aumenta la capacità di trasporto di tutti i tipi di trasportatori di membrana del glucosio (GLUTs) conosciuti fino ad oggi.,
Effetti farmacodinamici: Negli studi clinici, l’uso di metformina è stato associato a un peso corporeo stabile o a una modesta perdita di peso.
Nell’uomo, indipendentemente dalla sua azione sulla glicemia, la metformina ha effetti favorevoli sul metabolismo lipidico. Ciò è stato dimostrato a dosi terapeutiche in studi clinici controllati, a medio o lungo termine: la metformina riduce i livelli di colesterolo totale, colesterolo LDL e trigliceridi.
Efficacia clinica: Lo studio prospettico randomizzato (UKPDS) ha stabilito il beneficio a lungo termine del controllo intensivo della glicemia in pazienti adulti con diabete di tipo 2.,
Analisi dei risultati per i pazienti in sovrappeso trattati con metformina dopo il fallimento della dieta ha dimostrato: una riduzione significativa del rischio assoluto di qualsiasi legate al diabete complicazione nella metformina (29,8 eventi/1000 anni-paziente) rispetto sola dieta (il 43,3 eventi/1000 anni-paziente), p=0.0023, e contro il combinato sulfonilurea e insulina in monoterapia gruppi (il 40,1 eventi/1000 anni-paziente), p=0,0034;
una riduzione significativa del rischio assoluto di diabete mortalità: la metformina da 7,5 eventi/1000 anni-paziente, la dieta da solo il 12,7 eventi/1000 anni-paziente, p=0.,017;
una riduzione significativa del rischio assoluto di mortalità complessiva: metformina 13,5 per eventi/ 1000 anni-paziente rispetto sola dieta del 20,6 eventi/1000 anni paziente (p=0,011), e contro il combinato sulfonilurea e insulina in monoterapia gruppi di 18,9 eventi/1000 anni-paziente (p=0,021);
una riduzione significativa del rischio assoluto di infarto miocardico: metformina 11 eventi/1000 anni-paziente, la dieta da sola a 18 eventi/1000 anni paziente (p=0.01).
Non è stato dimostrato alcun beneficio per quanto riguarda l’esito clinico per la metformina usata come terapia di seconda linea, in associazione con una sulfonilurea., Nel diabete di tipo 1, la combinazione di metformina e insulina è stata utilizzata in pazienti selezionati, ma il beneficio clinico di questa combinazione non è stato formalmente stabilito.
Popolazione pediatrica: Studi clinici controllati in una popolazione pediatrica limitata di età compresa tra 10 e 16 anni trattati in 1 anno hanno dimostrato una risposta simile nel controllo glicemico a quella osservata negli adulti.
Farmacocinetica: Assorbimento: Dopo una dose orale di metformina cloridrato compressa, la concentrazione plasmatica massima (Cmax) viene raggiunta in circa 2,5 ore (tmax)., La biodisponibilità assoluta di una compressa di metformina cloridrato da 500 mg o 850 mg è di circa il 50-60% nei soggetti sani. Dopo una dose orale, la frazione non assorbita recuperata nelle feci è stata del 20-30%. Dopo somministrazione orale, l’assorbimento di metformina è saturabile e incompleto. Si presume che la farmacocinetica dell’assorbimento della metformina sia non lineare. Alle dosi e agli schemi posologici raccomandati di metformina, le concentrazioni plasmatiche allo steady state vengono raggiunte entro 24-48 ore e sono generalmente inferiori a 1 microgramma / ml., Negli studi clinici controllati, i livelli plasmatici massimi di metformina (Cmax) non hanno superato 5 microgrammi/ml, anche alle dosi massime. Il cibo diminuisce l’entità e ritarda leggermente l’assorbimento di metformina. In seguito alla somministrazione orale di una compressa da 850 mg, sono stati osservati un picco di concentrazione plasmatica inferiore del 40%, una diminuzione del 25% dell’AUC (area sotto la curva) e un prolungamento di 35 minuti del tempo al picco di concentrazione plasmatica. La rilevanza clinica di questi risultati non è nota.
Distribuzione: Il legame con le proteine plasmatiche è trascurabile. La metformina si divide in eritrociti., Il picco ematico è inferiore al picco plasmatico e appare approssimativamente allo stesso tempo. I globuli rossi rappresentano molto probabilmente un compartimento secondario di distribuzione. Il volume medio di distribuzione (Vd) variava tra 63-276 l.
Metabolismo: la metformina viene escreta immodificata nelle urine. Non sono stati identificati metaboliti nell ‘ uomo.
Eliminazione: la clearance renale della metformina cloridrato è> 400 ml/min, indicando che la metformina viene eliminata mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare., Dopo una dose orale, l ‘ emivita di eliminazione terminale apparente è di circa 6,5 ore. Quando la funzionalità renale è compromessa, la clearance renale è ridotta in proporzione a quella della creatinina e quindi l’emivita di eliminazione è prolungata, portando ad un aumento dei livelli di metformina nel plasma.
Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti: Insufficienza renale: I dati disponibili in soggetti con insufficienza renale moderata sono scarsi e non è stato possibile effettuare una stima affidabile dell ‘ esposizione sistemica alla metformina in questo sottogruppo rispetto a soggetti con funzionalità renale normale., Pertanto, l’adattamento della dose deve essere effettuato in base a considerazioni di efficacia clinica/tollerabilità.
Popolazione pediatrica: Studio a dose singola: Dopo dosi singole di metformina cloridrato 500 mg i pazienti pediatrici hanno mostrato un profilo farmacocinetico simile a quello osservato negli adulti sani.
Studio a dosi multiple: I dati sono limitati a uno studio., Dopo dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno per 7 giorni in pazienti pediatrici, la concentrazione plasmatica di picco (Cmax) e l’esposizione sistemica (AUC0-t) sono state ridotte di circa il 33% e il 40%, rispettivamente rispetto agli adulti diabetici che hanno ricevuto dosi ripetute di 500 mg due volte al giorno di controllo, questo è di limitata rilevanza clinica.
Tossicologia: Dati preclinici di sicurezza: I dati preclinici non rivelano rischi particolari per l’uomo sulla base di studi convenzionali su sicurezza, farmacologia, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, potenziale cancerogeno e tossicità riproduttiva.