p53–Rb Percorso Interconnessioni
Perché i geni oncosoppressori atto nelle vie di trasduzione del segnale contenente più oncogeni e geni oncosoppressori, è meglio illustrare le funzioni dei geni soppressori del tumore, esaminando alcuni esempi di questi percorsi. Possiamo iniziare con il percorso p53 e le sue interazioni con il percorso Rb. La proteina p53 risponde a una grande varietà di segnali di stress intrinseci ed estrinseci., Questi includono danni al DNA, l’ipossia, l’accorciamento del cromosoma lunghezze telomeri, mandrino veleni, l’inibizione della biogenesi del ribosoma, la privazione del glucosio, l’abbassamento del nucleoside trifosfato dimensioni del pool di cellule, e l’attivazione di selezionati oncogeni (myc, ras, E2F-1 β-catenina) o l’inattivazione di un gene soppressore tumorale (APC contribuisce a degradare β-catenina, Rb disattiva le funzioni di E2F-1;17)., Si può vedere da questi ultimi esempi che i geni soppressori del tumore agiscono su (regolano negativamente) oncogeni e diversi percorsi di trasduzione del segnale popolati da questi geni comunicano tra loro (i percorsi Rb e APC comunicano con p53;18). Ognuno di questi segnali di stress attiva la proteina p53., In questo caso, l’attivazione della proteina p53 si verifica con un aumento dell’emivita (da minuti a ore), una maggiore concentrazione della proteina p53 e la capacità della proteina p53 di legarsi a specifiche sequenze di DNA adiacenti a un gene che consente alla proteina p53 di migliorare il tasso di trascrizione di quel gene., I segnali di stress vengono rilevati e comunicati alla proteina p53 tramite un’ampia varietà di enzimi che mediano le modificazioni proteiche come fosforilazione, acetilazione, metilazione, ubiquitinazione, sommolazione e neddilazione della proteina p53 e del suo regolatore negativo MDM-2 (17,18). MDM-2 è un oncogene (il cui gene è amplificato in un certo numero di tumori) e una ligasi ubiquitina per la proteina p53. Un segnale di stress può provocare la modifica della proteina MDM-2, la sua auto poli-ubiquitinazione con conseguente sua degradazione (19)., Ciò a sua volta provoca un’emivita aumentata della proteina p53. Si noti che un segnale di stress in una cellula agisce sulla proteina p53 mediante un meccanismo post-traslazionale, quindi altri processi cellulari (come la trascrizione di un modello di DNA di danno) non sono essenziali per attivare p53. Una volta che la proteina p53 viene attivata come fattore di trascrizione, aumenta il tasso di trascrizione di geni selezionati che contengono un sito di legame del DNA p53. Questo inizia un programma con conseguente apoptosi, senescenza cellulare o arresto del ciclo cellulare (17)., Diversi segnali di stress provocano diverse modifiche della proteina p53, che a loro volta si traducono in diversi programmi trascrizionali e risultati per la cellula (20). Il risultato netto è che un segnale di stress provoca l’eliminazione di un clone di cellule che si è duplicato in un ambiente soggetto a errori e ha diminuito la fedeltà di replicazione. Proprio perché così tanti diversi tipi di stress utilizzano il percorso p53 non è chiaro., Il fatto che il gene p53 e la sua proteina formino un nodo centrale in una rete significa che la perdita di p53 attraverso la mutazione rende la cellula vulnerabile a cicli di divisione soggetti a errori e un tasso di mutazione più elevato (21). Per questo motivo il gene p53 si trova ad essere mutato in oltre il 50% di tutti i tumori umani e gli individui con una mutazione ereditaria in un gene p53 sviluppano sempre tumori nei loro tempi di vita.
Uno dei geni regolati dalla proteina p53 è il gene MDM2., Ciò significa che p53 e MDM2 formano un ciclo di feedback autoregulatorio, dove l’aumento dei livelli di proteina p53 provoca un aumento dei livelli di proteina MDM2, che a sua volta abbassano i livelli di p53 (seguito da MDM2;17,18). Pertanto i livelli di p53 e MDM2 in una cella oscillano fuori fase dopo una risposta allo stress (22). Questo potrebbe avere qualcosa a che fare con la selezione di diversi programmi trascrizionali (per l’apoptosi o l’arresto del ciclo cellulare) dopo lo stress. Ad esempio, l’attivazione di p53 in una cellula normale in coltura si traduce più comunemente in un arresto del ciclo cellulare., L’attivazione di p53 in una cellula trasformata in coltura provoca comunemente apoptosi. L’attivazione mutazionale di alcuni oncogeni, come myc, ras, E2F-1 o β-catenina), porta alla maggiore produzione della proteina soppressore tumorale ARF (23). ARF a sua volta si lega a MDM2 e inibisce la sua poliubiquinazione della proteina p53 (24). Ciò solleva i livelli di p53 e provoca l’apoptosi., Allo stesso modo l’inattivazione mutazionale della proteina soppressore del tumore APC, che è necessaria per la degradazione dell’oncogene β-catenina o la mutazione di Rb, che poi libera l’oncogene E2F-1, ogni risultato nella sintesi migliorata di ARF dai fattori di trascrizione E2F-1 o β-catenina, e questo si traduce in attivazione p53 e apoptosi (Figura 3-1;23,24). Questi loop nelle reti di trasduzione del segnale interconnettono due diversi percorsi di trasduzione del segnale che iniziano la crescita e la divisione cellulare con un terzo percorso di risposta allo stress p53.