Frontiere in Medicina

Introduzione

prurito Neuropatico (NP) è correlato neuronale o gliali danni (1) in qualsiasi punto lungo il afferenti sensoriali percorso del sistema nervoso (2). È spesso sottodiagnosticato, anche se colpisce ~8% delle persone con prurito cronico, che è piuttosto alto per la popolazione generale (3). I disturbi del sistema nervoso centrale (SNC) e del sistema nervoso periferico (PNS) possono indurre NP., Attualmente, la patogenesi di NP richiede ulteriori chiarimenti (4).

La diagnosi di NP può essere difficile. Per confermare la diagnosi può essere necessario un esame dermatologico e neurologico associato a esami paraclinici (TAC, risonanza magnetica o biopsie cutanee) (5). Ad esempio, la risonanza magnetica o la TC è raccomandata nel prurito brachioradiale o nella notalgia parestetica per identificare la compressione delle radici (3, 6).

Alcune sensazioni sono segnalate per essere occasionalmente associate a NP: bruciore, sensazioni bagnate, scosse elettriche, spilli e aghi e dolore (3, 7)., L’esame clinico può anche determinare alloknesis (cioè, una sensazione pruricettiva o pruricettiva evocata da uno stimolo che è normalmente non pruricettivo) o ipercinesia (cioè, stato pruricettivo anormale in cui uno stimolo normalmente pruriginoso suscita una durata e/o una grandezza di prurito superiori al normale) (2, 5). L’alloknesis è abbastanza simile all’allodinia, che è un fenomeno comune nel dolore neuropatico in cui uno stimolo non nocivo può indurre dolore. La terapia è anche impegnativo come i farmaci antipruriginosi comuni sono spesso inefficaci per NP (antistaminergici, steroidi topici).,

Il nostro obiettivo era quello di sviluppare un questionario di screening per NP, come precedentemente fatto per il dolore neuropatico. In effetti, lo sviluppo di un semplice questionario basato sull’auto-segnalazione verbale degli aspetti qualitativi del dolore (come dolore bruciante o scosse elettriche) ha notevolmente migliorato la diagnosi e la gestione del dolore neuropatico negli ultimi dieci anni (8).

A nostra conoscenza, non esiste uno studio che confronti i sintomi del prurito neuropatico e non neuropatico (NNP). Lo scopo di questo studio era quello di confrontare le caratteristiche di NP e NNP al fine di sviluppare un nuovo questionario diagnostico NP., Siamo stati ispirati dalla metodologia di Bouhassira et al. quando hanno sviluppato il questionario Douleur Neuropathique 4 (DN4) per la diagnosi del dolore neuropatico (8).

Pazienti e metodi

Pazienti

Per questo studio non è stata richiesta la revisione etica e l’approvazione in conformità con la legislazione nazionale e i requisiti istituzionali.

Nello studio sono stati inclusi adulti con prurito di gravità almeno moderata (media o effettiva ≥3 su 10 su scala numerica)., Criteri di inclusione nel gruppo NP era una diagnosi di NP tra neuropatia a fibre piccole (SFN), polineuropatie, notalgia parestetica, terapia post-radioterapia, prurito brachioradiale o mielopatia cervicale posteriore. La diagnosi è stata basata su un esame clinico e confermata da esami paraclinici quando necessario: biopsie cutanee che mostrano una riduzione della densità intraepidermica delle fibre nervose nella gamba distale per SFN, TC o RM per cercare l’eziologia della notalgia parestetica o del prurito brachioradiale, elettroneuromiografia per polineuropatie., Nel gruppo NNP, i criteri di inclusione erano una diagnosi di dermatite pruriginosa (come psoriasi, eczema) o un prurito psicogeno. I criteri di esclusione erano i seguenti: pazienti di età inferiore ai 18 anni, incapacità di completare il questionario a causa di compromissione cognitiva o fisica e prurito di origine sconosciuta o mista.

È stato reclutato un paziente con NNP per ogni paziente incluso con NP. I pazienti sono stati reclutati durante l’ospedalizzazione o la consultazione nel reparto di dermatologia di quattro centri: ospedali di Brest, Rennes, Nantes e Quimper, con questionari direttamente dati a loro.,

Questo studio è stato condotto con il consenso scritto di tutti i pazienti.

Sviluppo del questionario

Sulla base dell’esperienza clinica e dell’analisi della letteratura, abbiamo riportato un elenco di segni e sintomi che potrebbero essere associati a NP per costruire questo sondaggio (2-4, 7, 9). Il questionario derivato da questo elenco includeva domande per determinare la storia dei sintomi, le caratteristiche del prurito, la frequenza, la localizzazione, l’intensità e i fattori modulanti del prurito.,

Per quanto riguarda le caratteristiche del prurito, è stata valutata la presenza dei seguenti descrittori sensoriali: dolore, formicolio, pizzicore, pizzicore, bruciore, scosse elettriche, intorpidimento e freddo doloroso.

Sono state anche poste domande su diversi fattori di peggioramento e alleviamento. Questo questionario non era destinato ad essere esaustivo ed è stato deliberatamente limitato a un minimo di semplici domande. Il sondaggio si basava solo sull’intervista del paziente ed era lungo 2 pagine. Il tempo stimato per compilare il questionario è stato di circa 5 min.,

Analisi statistica

Tutti i dati sono stati analizzati utilizzando RStudio Versione 1.0.136 (RStudio, Inc, Boston, MA, USA). Il nostro studio è stato analizzato in metodi descrittivi e analitici. Le variabili quantitative sono state descritte utilizzando la media e la deviazione standard. I mezzi sono stati confrontati con il T-test dello studente. Le variabili qualitative sono state descritte utilizzando frequenza e percentuali. Per ogni elemento, la proporzione di risposte positive è stata confrontata tra le due popolazioni: NP e NNP utilizzando un test Chi2 o Exact Fisher’s test in caso di campioni di piccole dimensioni., Per tutte le analisi statistiche l’errore di tipo 1 è stato impostato al 5%. I descrittori sensoriali e i fattori modificanti il prurito correlati con il prurito neuropatico (NP) sono stati valutati prima utilizzando un’analisi di regressione logistica univariata. Per eliminare potenziali confonditori, ogni elemento è stato testato per l’indipendenza mediante l’analisi di regressione progressiva in avanti multivariata., Per valutare l’efficienza predittiva di un questionario per la diagnosi di NP basato su fattori predittivi indipendenti dalla clinica, è stata disegnata la curva della caratteristica operativa del ricevitore (ROC) e sono state calcolate sensibilità/specificità.

Risultati

I pazienti sono stati inclusi tra marzo 2016 e novembre 2017. Nel gruppo NP sono stati inviati 99 questionari e 59 pazienti hanno risposto (tasso di risposta 59,6%). Quattro pazienti sono stati esclusi a causa della bassa intensità del prurito e due hanno rifiutato di partecipare., Nel gruppo NNP sono stati dati questionari 35 durante la consultazione o il ricovero in ospedale (15 a Brest, 8 a Rennes, 5 a Nantes e 7 a Quimper). Quarantaquattro questionari sono stati inviati a pazienti che soddisfano i criteri di inclusione che sono stati ospedalizzati per prurito dermatologico durante lo stesso periodo nel dipartimento di dermatologia dell’ospedale universitario di Brest. Ventuno pazienti hanno risposto (tasso di risposta 47,7%) e due pazienti sono stati esclusi a causa della bassa intensità del prurito. Sono stati inclusi un totale di 107 pazienti: 53 nel gruppo NP e 54 nel gruppo NNP., Le caratteristiche demografiche e le eziologie del prurito sono presentate nella tabella supplementare 1. Le caratteristiche del prurito in NP e NNP sono presentate nella Tabella 1.

L’analisi univariata

Riguardante descrittori sensoriali, twing (p = 0,030) e scosse elettriche (p = 0,024) è stata significativamente associata a NP (Figura supplementare 1)., Per quanto riguarda i fattori che modificano il prurito, è stato proposto un elenco di fattori che potenzialmente influenzano il prurito (peggiorano, non influenzano o alleviano il prurito). Il confronto tra i due gruppi è riportato nella Tabella 2. L’attività ha peggiorato significativamente NP mentre lo stress ha peggiorato significativamente NNP. Per quanto riguarda i fattori di attenuazione, un confronto tra i due gruppi è riportato Tabella 3: temperatura ambiente fredda significativamente alleviato NP.

Cinque fattori predittivi indipendenti dalla clinica

Cinque criteri erano significativamente più presenti in NP che in NNP: presenza di twing, assenza di bruciore, peggioramento con attività, nessun peggioramento con stress, sollievo con temperatura ambiente fredda.

Specificità e sensibilità

Un punteggio di due criteri su cinque era ottimale per discriminare NP da NNP con una sensibilità del 76% e una specificità del 77%. Nessuno aveva cinque criteri. Il modello multivariato ha raggiunto un’area sotto la curva di 0,80., La curva ROC può essere vista nella Figura supplementare 2.

Discussione

Il nostro studio è il primo a confrontare le caratteristiche cliniche di NP e NNP. Lo scopo di questo studio era quello di creare un questionario diagnostico simile al DN4 (8), che è stato ottenuto confrontando i sintomi in pazienti affetti da dolore di origine neuropatica o non neuropatica. Questo questionario di 10 elementi si basa sull’intervista del paziente e sull’esame clinico. Un punteggio di 1 è dato a ciascun elemento positivo. Un punteggio totale uguale o superiore a 4 è necessario per la diagnosi di dolore neuropatico., Una versione semplificata (chiamata DN4-i) può essere utilizzata in base al solo colloquio del paziente. Il valore di cut-off per la diagnosi di dolore neuropatico è 3 in questa versione semplificata. DN4 – i è uno strumento utile per identificare il dolore neuropatico nella ricerca clinica e nella pratica quotidiana. Utilizzando una metodologia simile, proponiamo un nuovo strumento per la diagnosi di NP, che abbiamo chiamato prurito neuropatico 5 (NP5), basato su differenze significative (p < 0.05) tra NP e NNP., Le 5 domande (1 punto in caso di risposta positiva) sarà:

– è il prurito associato con twinges,

– è il prurito associato con ardente,

– è il prurito peggio di attività,

– è il prurito peggio lo stress

– è il prurito sollevato dal freddo della temperatura ambiente.,

In letteratura, NP è stato dimostrato di essere accompagnato da dolore, allodinia, parestesia, ipo – o iper-estetica, scosse elettriche e twinges (3, 4, 10), che è congruente con i nostri risultati. Le contrazioni sono state particolarmente segnalate nel prurito e nel dolore correlati all’herpes-zoster (10). Il prurito è mediato da fibre C non mielinizzate a bassa conduzione (mechano e insensibili al calore), che sono funzionalmente distinte dalle fibre C coinvolte nella mediazione del dolore (5, 11)., Le fibre afferenti primarie Aδ sono anche coinvolte nella mediazione del prurito, in particolare nel fenomeno alloknesis e ipercinesia dovuto all’accesso ai neuroni del corno dorsale pruritocettivo. Esistono interazioni complesse tra la conduzione del dolore e del prurito a livello spinale (11). NP è presumibilmente accompagnato da dolore neuropatico (4, 12), che si riferisce a tutti i dolori iniziati o causati da una lesione primaria o disfunzione del sistema nervoso, secondo la definizione dell’Associazione Internazionale per lo studio del dolore (IASP).,

Sorprendentemente, non abbiamo trovato che il dolore fosse significativamente più frequente nel gruppo NP. Ciò è probabilmente dovuto al fatto che il dolore è spesso riportato anche nella PNN, come eczema, dermatite atopica, psoriasi, scabbia e orticaria (13). Un altro recente studio ha sottolineato che il dolore cutaneo è un sintomo comune e gravoso nella dermatite atopica (14). Quindi, il dolore non può essere usato per discriminare il prurito associato a lesioni nervose da NNP. Allo stesso modo, anche i puntini e gli aghi e il sollievo con acqua fredda erano simili nei due gruppi., In letteratura, questi sintomi e fattori modificanti sono stati descritti con NP (3, 7, 15). D’altra parte, uno studio francese ha anche sottolineato che le punture (cioè, formicolio) e l’alleviamento con acqua fredda erano sintomi frequenti nel prurito dermatologico (7). Di conseguenza, non sono specifici per NP.

Inoltre, il torpore potrebbe essere un criterio specifico e tende ad essere efficace in NP nel nostro studio, ma non è stata trovata alcuna differenza significativa, che potrebbe essere dovuta alla bassa potenza statistica., Dobbiamo anche notare che altri fattori scatenanti erano simili tra i due gruppi: sudorazione, attrito, indossare alcuni vestiti, acqua calda e temperatura ambiente calda sono comuni nel prurito di varia origine (7, 13, 15, 16). Inoltre, l’intensità e la frequenza del prurito erano simili nei due gruppi. Il piacere di graffiare era simile anche in NP e NNP.

Abbiamo anche scoperto che tre fattori modulanti erano significativamente diversi nei due gruppi: NP era alleviato con la temperatura ambiente fredda, aumentato con l’attività ma non peggiorato con lo stress. Hoitsma et al., ha anche riferito che l’attività era un fattore di peggioramento in SFN (17). Questo scopo non era specifico per prurito ma tutti i sintomi di SFN. Bernhard et al. evidenziato che il prurito brachioradiale potrebbe essere alleviato con l’applicazione a freddo come nel patognomonico “segno di imballaggio del ghiaccio”, sebbene non sia stata riportata la temperatura ambiente fredda (6).

Lo stress è un fattore di peggioramento comune nel prurito dermatologico in letteratura (18). Sorprendentemente, questo fattore modulante era significativamente diverso tra i due gruppi poiché lo stress peggiorava significativamente la NNP., Può essere correlato a un numero elevato di pazienti con prurito psicogeno nel nostro campione (20% di NNP). Nella letteratura, Dalgard et al. ha evidenziato che c’era una forte associazione tra prurito e fattori psicosociali (18). In questo studio norvegese, gli individui che segnalavano prurito erano più angosciati, sperimentavano eventi di vita più negativi e avevano un supporto sociale più povero. Un altro studio norvegese ha mostrato gli stessi risultati con gli adolescenti (19).

Devono essere considerate alcune limitazioni dello studio., Non abbiamo scelto di valutare alloknesis, hyperknesis, o il test del cubo di ghiaccio perché la valutazione clinica sarebbe stata necessaria, anche se lo studio è stato deliberatamente basato su un colloquio senza esame clinico. Ulteriori studi potrebbero aggiungere un esame clinico all’intervista del paziente per aumentare le informazioni raccolte sui cinque sintomi specifici dell’intervista al fine di portare a un punteggio di diagnosi per NP nella pratica di routine.,

Di solito, la diagnosi di prurito neuropatico si basa sulla presenza di segni clinici, sensazioni anormali e sintomi neurologici e / o localizzazione lungo i dermatomi e può spesso essere semplice. In un precedente articolo (4), abbiamo suggerito che “dopo un attento esame dermatologico e neurologico, dovrebbero essere condotti esami paraclinici per confermare la diagnosi e l’eziologia della condizione. I test suggeriti includono biopsie cutanee per misurare la densità IENF, nonché elettromiografia, studi di conduzione nervosa surale, QST e risonanza magnetica.,”Abbiamo usato questa metodologia per ottenere la diagnosi. A nostra conoscenza, non ci sono criteri diagnostici consensuali per NP. Abbiamo scelto di includere un gruppo eterogeneo di pazienti non neuropatici per consentire confronti con pazienti neuropatici, come precedentemente fatto per lo studio sul dolore neuropatico (8).

Nonostante le differenze statistiche tra i due gruppi (NP e NNP), la rilevanza clinica di alcune delle differenze mostrate deve essere interpretata con cautela., Soprattutto per quanto riguarda l’assenza di bruciore, che nonostante la differenza significativa statistica tra NP e NNP, la percentuale di pazienti affetti sembra quasi simile in entrambi i gruppi. Per concludere, le cinque domande del nostro strumento Neuropathic Pruritus 5 (NP5) possono essere richieste per aiutare a diagnosticare NP. Due o più criteri positivi sono a favore di NP con una sensibilità del 76% e una specificità del 77%. Ulteriori studi di validazione sono necessari per la validazione esterna del questionario, come Bouhassira et al. fatto per lo sviluppo del questionario sul dolore neuropatico (20)., La scelta delle 5 domande per la diagnosi di NP sarebbe confermata (o meno). Inoltre, altri studi che confrontano pazienti con prurito neuropatico e pazienti con prurito correlato ad altre condizioni (ematologiche renali, epatiche o altre) sarebbero molto interessanti.

Dichiarazione etica

La revisione e l’approvazione etica non sono state richieste per questo studio in conformità con la legislazione nazionale e i requisiti istituzionali.

Contributi dell’autore

JH, EB e LM hanno scritto il manoscritto. EB e LM hanno progettato il lavoro., Tutti gli autori hanno eseguito l’acquisizione, l’analisi o l’interpretazione dei dati per i dati, revisionato il manoscritto e fornito l’approvazione per la pubblicazione del contenuto.

Dichiarazione sul conflitto di interessi

Gli autori dichiarano che la ricerca è stata condotta in assenza di relazioni commerciali o finanziarie che potrebbero essere interpretate come un potenziale conflitto di interessi.

Materiale supplementare