5.1 Proprietà farmacodinamiche
Meccanismo d’azione.
Telmisartan sposta l’angiotensina II con affinità molto elevata dal suo sito di legame al sottotipo del recettore AT1, che è responsabile delle azioni note dell’angiotensina II. Telmisartan non mostra alcuna attività agonista parziale al recettore AT1. Telmisartan si lega selettivamente con il recettore AT1 e non rivela affinità rilevante per altri recettori, né inibisce la renina plasmatica umana o blocca i canali ionici., L ‘effetto clinicamente rilevante del blocco del recettore AT1 è quello di abbassare la pressione arteriosa mediante l’ inibizione della vasocostrizione mediata dall ‘ angiotensina II che porta alla riduzione della resistenza vascolare sistemica. Durante la somministrazione con telmisartan, la rimozione del feedback negativo dell ‘angiotensina II sulla secrezione di renina determina un aumento dell’ attività della renina plasmatica, che a sua volta porta ad un aumento dell ‘ angiotensina II nel plasma. Nonostante questi aumenti, l’attività antipertensiva e i livelli di aldosterone soppressi indicano un efficace blocco del recettore dell’angiotensina II., Telmisartan non inibisce l ‘enzima di conversione dell’ angiotensina (chininasi II), enzima che degrada anche la bradichinina. Pertanto, non ci si aspetta che potenziino gli effetti avversi mediati dalla bradichinina o causino edema.
Nell ‘uomo, una dose di 80 mg di telmisartan inibisce quasi completamente l’ aumento della pressione arteriosa evocato dall ‘ angiotensina II. L’effetto inibitorio viene mantenuto per 24 ore e comunque misurabile fino a 48 ore.
Dopo la somministrazione della prima dose di Micardis, l’inizio dell’attività antipertensiva avviene gradualmente entro 3 ore., La massima riduzione della pressione arteriosa è generalmente raggiunta 4-8 settimane dopo l ‘ inizio del trattamento.
Con il monitoraggio ambulatoriale della pressione arteriosa e le misurazioni convenzionali della pressione arteriosa, il rapporto valle-picco di 24 ore per dosi da 40 a 80 mg di telmisartan era> del 70% sia per la pressione sistolica che per quella diastolica.
Nei pazienti con ipertensione, telmisartan riduce sia la pressione sistolica che quella diastolica senza influenzare la frequenza cardiaca., L ‘efficacia antipertensiva di telmisartan è indipendente dal sesso o dall’ età ed è stata confrontata con farmaci antipertensivi tra cui amlodipina, atenololo, enalapril, ramipril, idroclorotiazide, lisinopril e valsartan. Telmisartan (40-120 mg una volta al giorno) è efficace almeno quanto amlodipina (5-10 mg) e atenololo (50-100 mg una volta al giorno). Telmisartan (20-80 mg una volta al giorno) è equivalente a enalapril (5-20 mg una volta al giorno) e telmisartan (40-160 mg una volta al giorno) è paragonabile a lisinopril (10-40 mg una volta al giorno) (vedere Paragrafo 5.1 Proprietà farmacodinamiche, studi clinici).,
Dopo la prima dose di telmisartan, l’incidenza di ipotensione ortostatica sintomatica con sintomi abbastanza gravi da essere riportata come evento avverso in 3445 pazienti è stata dello 0,4% (14/3445).
Dopo una brusca interruzione del trattamento, la pressione sanguigna ritorna gradualmente ai valori di pretrattamento per un periodo di diversi giorni senza evidenza di ipertensione rebound.
Studi clinici. Trattamento dell’ipertensione.
Gli effetti antipertensivi di Micardis sono stati esaminati in tre studi clinici registrativi a breve termine (8-12 settimane) controllati con placebo, con un intervallo di 40-160 mg al giorno., Gli studi hanno coinvolto un totale di 908 pazienti con ipertensione (pressione diastolica di 95-114 mmHg), 483 dei quali sono stati randomizzati a ricevere telmisartan. Uno degli studi è stato uno studio a dose fissa di 12 settimane che ha confrontato telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg e placebo. Gli altri due sono stati studi di titolazione della dose; uno ha confrontato telmisartan (da 40 a 80 mg e da 80 a 120 mg), atenololo (da 50 a 100 mg) e placebo per un periodo di 8 settimane, l’altro ha confrontato telmisartan (da 40 a 80 a 120 mg), amlodipina (da 5 a 10 mg) e placebo per un periodo di 12 settimane., Dosi una volta al giorno di 40-160 mg hanno fornito riduzioni statisticamente e clinicamente significative della pressione arteriosa sistolica e diastolica.
Le ultime letture di valle delle diminuzioni medie della pressione sistolica/ diastolica sottratta al placebo nello studio a dose fissa sono state di 12,4 ± 2,2/7,5 ± 1,3 mmHg (dose da 40 mg) e di 12,6 ± 2,2/7,9 ± 1,3 mmHg (dose da 80 mg). Regimi di titolazione della dose diminuzione media della pressione sistolica/ diastolica sottratta al placebo di 9,2 ± 3,0/5,7 ± 1,5 mmHg (regime titolato da 40 a 80 mg), 13,1 ± 3,1 / 6,4 ± 1,5 mmHg (regime titolato da 80 a 120 mg) e 13,2 ± 2,3/7,1 ± 1.,4 mmHg (regime di titolazione opzionale da 40 a 80-120 mg).
In studi a lungo termine di titolazione della dose in aperto di telmisartan (con aggiunta facoltativa di idroclorotiazide e aggiunta di calcio-antagonista o beta-bloccante), 1425 pazienti sono stati analizzati dopo 46-58 settimane di trattamento per l’ipertensione. Le riduzioni medie rispetto al basale dell’ultima pressione arteriosa sistolica/ diastolica di valle sono state comprese tra 17,9 e 25,8/14,1 e 16,1 mmHg.,
combinando tutti gli studi clinici che coinvolgono enzima di conversione dell’angiotensina inibitori, l’incidenza di tosse è stata significativamente inferiore nei pazienti trattati con telmisartan rispetto a quelli trattati con inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE), inibitori. Inoltre, l ‘ incidenza di tosse verificatasi con telmisartan in sei studi clinici controllati con placebo è stata identica a quella osservata per i pazienti trattati con placebo (1,6%).
In uno studio condotto su 378 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia stabile (classe NYHA da II a III), telmisartan (da 10 a 80 mg) ha sostituito il precedente trattamento con enalapril., Non è stata osservata alcuna differenza tra telmisartan ed enalapril per quanto riguarda la frazione di eiezione, la capacità funzionale, i segni di insufficienza cardiaca o il peso corporeo.
Un altro studio su 533 pazienti non ha rilevato differenze significative dopo il trattamento tra i due gruppi trattati con telmisartan e atenololo in un sottogruppo di pazienti ipertesi (78 su 533 pazienti) rispetto ai diametri dell’atrio sinistro e del ventricolo o dell’aorta, o dello spessore della parete ventricolare sinistra o della massa muscolare, rispetto ai risultati basali., In un piccolo sottostudio che coinvolge 33 pazienti (21 su telmisartan, 11 su atenololo) con ipertrofia ventricolare sinistra al basale (definito come LVM indice ≥ 125 g/m2 al basale), telmisartan e atenolol ridotto indice di massa ventricolare sinistra in misura simile (14-19 g/m2) dopo 4 mesi di trattamento.
In uno studio condotto su 30 pazienti trattati con telmisartan con o senza idroclorotiazide, non sono stati riscontrati effetti significativi sul flusso plasmatico renale, sulla velocità di filtrazione glomerulare o sulla clearance della creatinina dopo 8 settimane di trattamento, quando sia la pressione sistolica che quella diastolica sono state abbassate in modo significativo., In un altro studio in 71 pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-80 mL/min), la pressione arteriosa è stata abbassata in modo significativo senza cambiamenti nella clearance della creatinina o altri parametri di funzionalità renale. In entrambi gli studi la secrezione urinaria di albumina e proteine è stata ridotta, mentre non sono state rilevate variazioni nell’eliminazione di sodio o potassio. Gli elettroliti plasmatici sono rimasti inalterati. Il trattamento con telmisartan non ha mostrato alcun effetto uricosurico.
Dopo la somministrazione di telmisartan non è stato riscontrato alcun effetto sui livelli plasmatici di glucosio, C-peptide o insulina., Non vi è evidenza che telmisartan influisca negativamente su pazienti con diabete stabilizzato.
Prevenzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare.
Lo studio ONTARGET ha valutato la prevenzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare in pazienti ad alto rischio noto per la sua insorgenza a causa di una precedente malattia documentata o della presenza di fattori di rischio, come il diabete con danni agli organi terminali documentati., Gli studi TRANSCEND e PRoFESS hanno incluso popolazioni diverse, pazienti intolleranti all’ACE-I e pazienti con ictus recente (< 120 giorni), rispettivamente; e hanno valutato la prevenzione della morbilità e della mortalità cardiovascolare e la prevenzione dell’ictus secondario, rispettivamente come endpoint primario.
ONTARGET (studio cardine).,
ONTARGET (ONgoing Telmisartan da Solo e in Combinazione con Ramipril Global Endpoint Trial) ha confrontato gli effetti di telmisartan, ramipril e la combinazione di telmisartan e ramipril cardiovascular outcomes in 25,620 pazienti di età 55 anni o più anziani con una storia di malattia coronarica, ictus, attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete mellito accompagnate dalla prova di fine danno d’organo (ad es. retinopatia, ipertrofia ventricolare sinistra, macro – o microalbuminuria), che rappresenta una vasta sezione trasversale di pazienti ad alto rischio di eventi cardiovascolari.,
Il coprimary obiettivi del ONTARGET studio sono stati per determinare se (a) la combinazione di telmisartan 80 mg e ramipril 10 mg è superiore a ramipril 10 mg da solo e se (b) telmisartan 80 mg non è inferiore a ramipril 10 mg da solo nella riduzione dell’endpoint primario composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. I test di ipotesi sono stati eseguiti utilizzando hazard ratio e analisi time to event (Kaplan-Meier).,
I principali criteri di esclusione del paziente includevano insufficienza cardiaca sintomatica o altre malattie cardiache specifiche, episodi sincopali di eziologia sconosciuta o interventi cardiaci pianificati entro 3 mesi dall’inizio dello studio, ipertensione non controllata o ictus emorragico.
I pazienti sono stati randomizzati ad uno dei tre seguenti gruppi di trattamento: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576), o la combinazione di telmisartan 80 mg più ramipril 10 mg (n = 8502), e seguiti per un tempo medio di osservazione di 4,5 anni., La popolazione studiata era per il 73% maschile, per il 74% caucasica, per il 14% asiatica e per il 43% di età pari o superiore a 65 anni. L’ipertensione era presente in quasi l ‘ 83% dei pazienti randomizzati. il 69% dei pazienti aveva una storia di ipertensione alla randomizzazione e un ulteriore 14% aveva valori pressori effettivi ≥ 140/90 mmHg. Al basale, la percentuale totale di pazienti con anamnesi di diabete era del 38% e un ulteriore 3% presentava elevati livelli di glucosio plasmatico a digiuno., La terapia di base includeva acido acetilsalicilico (76%), statine (62%), beta-bloccanti (57%), calcio-antagonisti (34%), nitrati (29%) e diuretici (28%).
L ‘aderenza al trattamento è stata migliore per telmisartan che per ramipril o per l’ associazione di telmisartan e ramipril, sebbene la popolazione in studio fosse stata prescreened per la tolleranza al trattamento con un ACE inibitore. Durante lo studio, significativamente meno pazienti con telmisartan (22,0%) hanno interrotto il trattamento, rispetto ai pazienti con ramipril (24,4%) e ai pazienti con telmisartan/ ramipril (25,3%)., L ‘analisi degli eventi avversi che hanno portato alla sospensione permanente del trattamento e degli eventi avversi gravi ha mostrato che tosse e angioedema sono stati riportati meno frequentemente nei pazienti trattati con telmisartan rispetto ai pazienti trattati con ramipril, mentre l’ ipotensione è stata riportata più frequentemente con telmisartan.
Confronto tra telmisartan e ramipril.
La scelta del margine di non inferiorità di 1,13 si basava esclusivamente sui risultati dello studio HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)., Telmisartan ha mostrato un effetto simile a ramipril nel ridurre l’endpoint composito primario di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia. L ‘incidenza dell’ endpoint primario è stata simile nei gruppi trattati con telmisartan (16,7%) e ramipril (16,5%). Nell ‘analisi intention to treat (ITT), l’ hazard ratio per telmisartan rispetto a ramipril è stato di 1,01 (IC 97,5% 0,93-1,10, p (non inferiorità) = 0,0019). Il risultato di non inferiorità è stato confermato nell’analisi per protocollo (PP), dove l’hazard ratio è stato di 1,02 (IC 97,5% 0,93-1.,12, p (non inferiorità) = 0,0078). Poiché il limite superiore dell ‘IC al 97,5% era inferiore al margine di non inferiorità predefinito di 1,13 e il valore p per la non inferiorità era inferiore a 0,0125 in entrambe le analisi ITT e PP, lo studio è riuscito a dimostrare la non inferiorità di telmisartan rispetto a ramipril nella prevenzione dell’ endpoint primario composito. Si è riscontrato che la conclusione di non inferiorità persiste a seguito di correzioni per le differenze nella pressione arteriosa sistolica al basale e nel tempo., Non è stata osservata alcuna differenza nell’endpoint primario nei sottogruppi in base all’età, al sesso, alla razza, alle terapie concomitanti al basale o alle malattie di base.
Telmisartan si è dimostrato altrettanto efficace di ramipril in diversi endpoint secondari prespecificati, tra cui un composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale, l’endpoint primario nello studio di riferimento HOPE, che aveva studiato l’effetto di ramipril rispetto al placebo. L ‘ hazard ratio ITT di telmisartan rispetto a ramipril per questo endpoint in ONTARGET è stato di 0,99 (IC 97,5% 0,90-1.,08, p (non inferiorità) = 0,0004), e confermato dal PP hazard ratio di 1,00 (97,5% IC 0,91-1,11, p (non inferiorità) = 0,0041).
Confronto tra l’associazione telmisartan più ramipril e ramipril in monoterapia in monoterapia.
L ‘associazione di telmisartan con ramipril non ha apportato ulteriori benefici rispetto a ramipril o telmisartan da soli, pertanto non è stato possibile dimostrare la superiorità dell’ associazione. L’incidenza dell’endpoint primario è stata del 16,3% nel gruppo di associazione telmisartan più ramipril, rispetto ai gruppi di telmisartan (16,7%) e ramipril (16,5%)., Inoltre, vi è stata un’incidenza significativamente più elevata di iperkaliemia, insufficienza renale, ipotensione e sincope nel gruppo di associazione. Pertanto l ‘ uso di una combinazione di telmisartan e ramipril non è raccomandato in questa popolazione.
TRASCENDERE.
TRANSCEND (Telmisartan Randomisised AssessmeNt Study in aCE Intollerant subjects with cardiovascular Disease) ha randomizzato un totale di 5926 pazienti intolleranti ad ACE-I con criteri di inclusione altrimenti simili a ONTARGET a telmisartan 80 mg (n = 2954) o placebo (n = 2972), entrambi somministrati in aggiunta alle cure standard., I criteri di esclusione di TRANSCEND erano simili a quelli di ONTARGET, con l’ulteriore esclusione di pazienti con proteinuria.
L ‘obiettivo primario dello studio TRANSCEND era determinare se telmisartan 80 mg fosse superiore al placebo somministrato in aggiunta alle cure standard nel ridurre l’ endpoint composito di morte cardiovascolare, infarto miocardico, ictus e ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia in pazienti intolleranti agli ACE-inibitori. Il test di ipotesi è stato eseguito utilizzando hazard ratio e analisi time to event (Kaplan-Meier).,
La durata media del follow-up è stata di 4 anni e 8 mesi. La popolazione studiata era 57% maschio, 62% caucasica, 21% asiatica e 60% aveva 65 anni o più. La terapia di base includeva acido acetilsalicilico (75%), agenti ipolipemizzanti (58%), beta-bloccanti (58%), calcio-antagonisti (41%), nitrati (34%) e diuretici (33%). La pressione arteriosa media al basale era di 140/82 mmHg. Durante lo studio, il 17,7% dei pazienti trattati con telmisartan ha interrotto il trattamento, rispetto al 19,4% dei pazienti trattati con placebo.,
Nessuna differenza statisticamente significativa nell’incidenza dell’endpoint primario composito (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale o ospedalizzazione per insufficienza cardiaca congestizia) è stato trovato (15,7% nel telmisartan e 17,0% nel gruppo placebo; i tassi di eventi per 100 pazienti-anni erano 3.58 e 3.87, rispettivamente, con un hazard ratio di 0,92 (IC 95% 0.81-1.05, p = 0,22)). Pertanto lo studio non è stato in grado di dimostrare la superiorità di telmisartan rispetto al placebo somministrato in aggiunta alle cure standard., L’analisi degli endpoint secondari e di altri endpoint è pertanto considerata di natura esplorativa. Per l’endpoint composito secondario prespecificato di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale (l’endpoint primario in HOPE), è stata riscontrata un’incidenza più bassa nel gruppo trattato con telmisartan (13,0%) rispetto al gruppo trattato con placebo (14,8%); le percentuali di eventi per 100 anni paziente sono state rispettivamente di 2,90 e 3,33.,
I tassi di eventi annuali osservati in TRANSCEND sono stati inferiori al previsto, molto probabilmente a causa di una migliore assistenza medica, incluso un uso più frequente di farmaci cardioprotettivi (ad esempio statine e beta bloccanti). Ciò ha causato la sottodimensionamento dello studio per rilevare le differenze tra i gruppi. Inoltre, in più pazienti del gruppo placebo, i farmaci cardioprotettivi (ad es., nel corso dello studio sono stati aggiunti farmaci che abbassano la pressione sanguigna come beta bloccanti e diuretici) rispetto al gruppo trattato con telmisartan, il che avrebbe potuto confondere ulteriormente la rilevazione di una differenza di trattamento.
Professare.,
Il Professare (Prevenzione Regime, Per l’Efficace evitando Seconda Colpi) lo studio è stato condotto uno studio randomizzato, a gruppi paralleli, internazionale, in doppio cieco, double dummy, attivo e placebo controllato, fattoriale 2 x 2 studio per confrontare aspirina più dipiridamolo a rilascio prolungato con clopidogrel, e, contemporaneamente, di telmisartan con placebo nella prevenzione di ictus in pazienti che hanno avuto in passato un ictus ischemico, principalmente di noncardioembolic origine., Lo studio ha specificamente arruolato solo pazienti subito dopo l’ictus (< 120 giorni) e non sono stati rilevati criteri di inclusione correlati alla pressione arteriosa.
Dei 20.332 pazienti randomizzati, 10.146 hanno ricevuto telmisartan 80 mg e 10.186 hanno ricevuto placebo, entrambi somministrati durante il trattamento standard. La pressione arteriosa media al basale era di 144,1 / 83,8 mmHg.
La misura primaria dell’esito di efficacia era il tempo al primo ictus ricorrente di qualsiasi tipo., Per il confronto tra telmisartan e placebo, il test di ipotesi dell’outcome measure primario di efficacia è stato eseguito come test di superiorità utilizzando hazard ratio e analisi time to event (Kaplan-Meier).
La durata media del follow-up in PRoFESS è stata breve (2,5 anni) e più pazienti nel gruppo placebo hanno ricevuto concomitanti farmaci per abbassare la pressione sanguigna, che potrebbero aver confuso i risultati. Inoltre, l ‘ aderenza al regime di telmisartan è stata molto più bassa rispetto a ONTARGET, in parte a causa della natura fattoriale dello studio e della popolazione di pazienti studiati (post-ictus precoce).,
L ‘incidenza dell’ endpoint primario di ictus ricorrente è stata dell ‘ 8,7% per telmisartan e del 9,2% per placebo (hazard ratio 0,95; IC 95% 0,86-1,04, p = 0,23). Pertanto lo studio non è stato in grado di dimostrare la superiorità di telmisartan rispetto al placebo somministrato in aggiunta alle cure standard. L’analisi degli endpoint secondari, terziari e di altro tipo è pertanto considerata di natura esplorativa. L ‘incidenza dell’ endpoint composito secondario predefinito di ictus ricorrente, infarto miocardico, morte per cause vascolari e insufficienza cardiaca congestizia nuova o in peggioramento è stata del 13,5% per telmisartan e 14.,4% per il placebo.