Si è detto che i capelli di Maria Antonietta sono diventati completamente bianchi la notte prima della sua decapitazione. Questa storia potrebbe essere apocrifa, ma il rapido ingrigimento dei capelli è ora ampiamente indicato come sindrome di Maria Antonietta. Si presume spesso che sia causato dallo stress — un fenomeno forse meglio esemplificato da fotografie di capi di stato prima e dopo che hanno ricoperto l’incarico., Tuttavia, i contributi relativi dell’invecchiamento, dei fattori genetici e dello stress all’ingrigimento non sono noti, in parte a causa di una mancanza di comprensione meccanicistica del processo. Scrivendo su Nature, Zhang et al.1 identificare il meccanismo che regola l’ingrigimento prematuro nei topi che hanno subito stress.
Il cuoio capelluto umano medio ha 100.000 follicoli piliferi e una vasta gamma di colori dei capelli può essere trovata in tutta la popolazione umana. Il colore dei capelli è determinato da cellule chiamate melanociti, che producono diverse combinazioni di pigmenti di melanina che assorbono la luce2., I melanociti sono derivati dalle cellule staminali dei melanociti (MeSCs), che sono situate in una parte del follicolo pilifero chiamata il rigonfiamento3. Il normale ciclo dei capelli è diviso in tre fasi: rigenerazione del follicolo pilifero (anagen), degenerazione (catagen) e riposo (telogen). La produzione di melanociti inizia all’inizio della fase anagen (Fig. 1 bis). Man mano che le persone invecchiano, il pool di MeSCs si sta gradualmente esaurendo — e così i capelli pigmentati diventano colorati “sale e pepe”, e poi diventano grigi e infine bianchi dopo una completa perdita di pigmento in tutti i follicoli pilifici4.,
Figura 1 / Cellule staminali melanocitarie e stress. Le cellule staminali dei melanociti (MeSCs) si trovano nel rigonfiamento del follicolo pilifero, che è innervato dai neuroni del sistema nervoso simpatico che rilasciano la molecola del neurotrasmettitore noradrenalina. I cicli del follicolo attraverso tre fasi: rigenerazione (anagen), degenerazione (catagen) e riposo (telogen). a, In condizioni normali, MeSCs migrano lontano dal rigonfiamento (frecce rosse) e si differenziano in melanociti durante anagen., I melanociti sintetizzano pigmenti che aggiungono colore ai capelli rigeneranti. Durante catagen e telogen, iniziano a morire e migrano fuori dalla nicchia (non mostrato). Tuttavia, le MeSCs abbondanti rimangono per sostituire i melanocytes nella fase anagen seguente. b, Zhang et al.1 mostra che gli stimoli stressanti attivano il sistema nervoso simpatico, aumentando il rilascio di noradrenalina nei follicoli piliferi. Noradrenalina provoca la conversione completa di MeSCs in melanociti, che migrano fuori dalla nicchia in catagen e telogen., Il follicolo pilifero è impoverito di MeSCs che avrebbe differenziato per sostituire questi melanociti. Senza le cellule del pigmento per colorare i capelli nella fase anagen successiva, comincia a guardare grigio o bianco.
A parte l’invecchiamento, ci sono diversi fattori che provocano l’ingrigimento prematuro, tra cui carenze dietetiche5, disturbi come l’alopecia areata o la vitiligine6,7 e lo stress8, 9. Zhang et al. impostare per testare il ruolo dello stress nel processo di ingrigimento nei topi., Hanno esposto gli animali a tre diversi fattori di stress — dolore, moderazione e un modello di stress psicologico-durante le diverse fasi della crescita dei capelli. Ogni fattore di stress ha causato l’esaurimento delle MESC dalla regione del rigonfiamento, portando infine allo sviluppo di chiazze di capelli bianchi.
Le teorie prevalenti ipotizzano che l’ingrigimento indotto dallo stress coinvolga ormoni (come il corticosterone) o reazioni autoimmuni10. Zhang e colleghi hanno esaminato questi potenziali meccanismi, prima impedendo la segnalazione del corticosterone e poi sottolineando gli animali che avevano compromesso il sistema immunitario., In entrambi i casi, l’ingrigimento si è verificato dopo lo stress, indicando che né il corticosterone né le reazioni autoimmuni causano la deplezione di Mes. Tuttavia, gli autori hanno scoperto che i MESC esprimono i recettori β2-adrenergici, che rispondono alla noradrenalina-una molecola di neurotrasmettitore coinvolta nella risposta “lotta o fuga” allo stress. La perdita di questo recettore in particolare nei MeSCs ha completamente bloccato l’ingrigimento indotto dallo stress.
Le ghiandole surrenali sono la principale fonte di noradrenalina circolante., Ma, sorprendentemente, i ricercatori hanno scoperto che la rimozione di queste ghiandole non impediva l’ingrigimento in risposta allo stress nei topi.
Un’altra fonte di noradrenalina è il sistema nervoso simpatico (SNS), che è altamente attivo in risposta allo stress e che guida la risposta di lotta o fuga. Zhang e colleghi hanno dimostrato che le regioni di rigonfiamento sono altamente innervate dai neuroni simpatici e che l’ablazione del SNS utilizzando una molecola di neurotossina, o bloccando il rilascio di noradrenalina dai neuroni simpatici, ha impedito l’ingrigimento indotto dallo stress., Successivamente, gli autori hanno generato topi in cui i neuroni simpatici potrebbero essere attivati in modo acuto e hanno scoperto che l’iperattivazione del SNS in questi topi ha causato l’ingrigimento in assenza di stress. Insieme, questi risultati indicano che la noradrenalina rilasciata dai neuroni simpatici attivi innesca la deplezione di MES (Fig. 1 ter). È interessante notare che, Zhang et al. ha scoperto che la propensione di un’area a diventare grigia è correlata al suo livello di innervazione simpatica.
Esattamente in che modo l’attività simpatica causa l’esaurimento delle MESC dai follicoli piliferi?, Normalmente, queste cellule staminali sono mantenute in uno stato dormiente fino a quando non è richiesta la ricrescita dei capelli. Tuttavia, quando i ricercatori hanno monitorato MeSCs etichettati con una proteina fluorescente, hanno scoperto che la proliferazione e la differenziazione del MESC aumentano notevolmente sotto stress estremo o esposizione ad un alto livello di noradrenalina. Ciò provoca la migrazione di massa dei melanociti a partire dal rigonfiamento e non lascia le cellule staminali restanti. Per confermare ulteriormente questo risultato, i ricercatori hanno soppresso la proliferazione di MES farmacologicamente e geneticamente., Quando la proliferazione è stata attenuata, gli effetti dello stress sulla proliferazione, la differenziazione e la migrazione sono stati bloccati.
Il lavoro di Zhang e colleghi solleva diverse domande. Ad esempio, il meccanismo alla base dell’esaurimento del mes in risposta allo stress è lo stesso che causa l’ingrigimento durante l’invecchiamento? Esperimenti futuri che modulano l’attività SNS per un periodo più lungo determineranno se l’ingrigimento correlato all’età può essere rallentato o accelerato. Forse, in assenza di segnali simpatici, i MESC hanno la capacità di rifornimento illimitato, indicando un modo per ritardare l’ingrigimento legato all’età.,
Altri pool di cellule staminali sono similmente suscettibili all’esaurimento delle cellule staminali in risposta allo stress, se loro o le cellule che compongono la loro nicchia esprimono recettori β2-adrenergici? A sostegno di questa idea, le cellule staminali e progenitrici ematopoietiche (HSPC), che danno origine a sangue e lignaggi immunitari, risiedono in una nicchia del midollo osseo che contiene cellule stromali, e la stimolazione di quelle cellule da parte degli SNS fa sì che gli HSPC lascino la loro nicchia11,12. Forse, come MeSCs, lo stress esaurisce HSPCs-che potrebbe parzialmente spiegare perché la funzione immunitaria è compromessa in risposta allo stress cronico13, 14., Se questo tipo di relazione si estende oltre MeSCs e HSPC è una questione aperta.
È affascinante considerare quale possibile vantaggio evolutivo potrebbe essere conferito dall’ingrigimento indotto dallo stress. Poiché i capelli grigi sono spesso legati all’età, potrebbero essere associati all’esperienza, alla leadership e alla fiducia15. Ad esempio, i gorilla di montagna silverback maschi adulti (Gorilla beringei beringei), che ottengono i capelli grigi sulla schiena dopo aver raggiunto la piena maturità, possono continuare a guidare una truppa di gorilla 16., Forse un animale che ha sopportato abbastanza stress per “guadagnare” i capelli grigi ha un posto più alto nell’ordine sociale di quanto normalmente sarebbe conferito dall’età di quell’individuo.
Collegare i punti tra stress, lotta o fuga, esaurimento delle cellule staminali e ingrigimento precoce apre diverse strade per la ricerca futura. Oltre allo sviluppo di terapie anti-ingrigimento, il lavoro di Zhang e colleghi promette di inaugurare una migliore comprensione di come lo stress influenza altri pool di cellule staminali e le loro nicchie.