Il nostro studio apre la strada nell’esaminare il ruolo del mal di testa come potenziale fattore di rischio per lo sviluppo di tumori cerebrali maligni, utilizzando uno studio In questo studio caso-controllo nidificato, abbiamo scoperto che tra i pazienti con e quelli senza tumori cerebrali, 554 (4.89%) e 235 (2.,08%) gli individui, rispettivamente, sono stati identificati come aventi una precedente diagnosi di emicrania. Rispetto ai controlli non interessati, i pazienti con tumori cerebrali hanno avuto un rischio aumentato di 2,45 volte di avere una diagnosi precedente di emicrania, dopo che i fattori di età, sesso, reddito mensile, regione geografica e livello di urbanizzazione sono stati considerati nelle analisi di regressione logistica condizionale. Per affrontare la possibilità che l’emicrania potrebbe semplicemente presentare come un “primo segno” di tumori cerebrali, abbiamo ulteriormente escluso i pazienti con qualsiasi storia di emicrania entro 1~ 3 anni prima della diagnosi di neoplasia., I risultati si sono leggermente attenuati, ma sono rimasti significativi che le RU sono cambiate da 1,99 a 1,91 quando i pazienti che hanno ricevuto una precedente diagnosi di emicrania per la prima volta entro 1~ 3 anni, rispettivamente, sono stati esclusi. Infine, abbiamo osservato rischi ancora più elevati di tumori cerebrali associati a una precedente storia di emicrania tra gli uomini (O = 3,04, 95% CI = 2,29~ 4,04) rispetto alle donne (O = 2,22, 95% CI = 1,84~ 2,67).
Studi precedenti hanno suggerito che gli asiatici hanno una prevalenza di emicrania inferiore rispetto agli occidentali, che dipende ulteriormente dalle definizioni dei casi e dalle metodologie nelle valutazioni ., Diversi sondaggi condotti in Asia (ad esempio, Taiwan, Giappone, Cina e Malesia) utilizzando i criteri International Headache Society (IHS) hanno riportato la prevalenza dell’emicrania nell’intervallo 1%~ 9%, abbastanza coerente con la prevalenza identificata nel nostro studio (2.08% per quelli senza tumori cerebrali) utilizzando l’utilizzo dell’assistenza sanitaria dell’emicrania per l’identificazione dei casi. La nostra stima era inferiore alla prevalenza riportata in Asia da Woldeamanuel (circa il 10,1%) ma era leggermente superiore a un rapporto di revisione sistematica di Stark et al. (circa 1,0–1,7%)., Possono essere coinvolti problemi metodologici per le differenze, in particolare il campione reclutato (ad esempio, popolazione, comunità o ospedale), la progettazione dello studio e i criteri diagnostici/valutazioni adottati (ad esempio, colloquio telefonico, colloquio faccia a faccia o valutazione clinica basata sui criteri IHS ). Altri fattori possono anche la pena considerare. Sono state osservate differenze etniche nella percezione e nella risposta al dolore . Anche le caratteristiche del sistema sanitario (ad esempio, l’accesso ai farmaci e alle consultazioni con il medico) possono essere pertinenti., Soprattutto nella cultura di Chines, il mal di testa può essere considerato un problema emotivo o una debolezza per scoraggiare la segnalazione dei sintomi e l’utilizzo dell’assistenza sanitaria . Va inoltre notato che le neoplasie cerebrali nei pazienti con mal di testa non sono comuni. In un ampio studio prospettico nel Regno Unito, il rischio di 1 anno di un tumore maligno al cervello era dello 0,15%, aumentando allo 0,28% sopra l’età di 50 anni, tra i pazienti classificati come nuovi mal di testa indifferenziati. Per le cefalee primarie, è stato riportato un rischio dello 0,045%.,
Nonostante ciò, l’associazione emicrania-tumore ha raccolto un’attenzione continua poiché circa il 33%~ 71% dei pazienti con neoplasie cerebrali presentava il sintomo del mal di testa . Diversi studi hanno suggerito che il mal di testa sia un indicatore precoce dei tumori del sistema nervoso centrale . Tuttavia, l’emicrania può esistere in un’ampia varietà di circostanze, complicando così la possibilità di collegare l’emicrania alle neoplasie cerebrali. Sebbene ci siano speculazioni e preoccupazioni di lunga durata, prove molto limitate, in realtà solo uno studio su larga scala basato sulla popolazione condotto da Kurth et al.,, esaminato il possibile ruolo delle emicranie come fattore di rischio per lo sviluppo di neoplasie tumorali . Contraddicendo i risultati nulli proposti da Kurth et al., il nostro studio ha trovato l’insorgenza di neoplasie cerebrali associate a una precedente diagnosi di emicrania. Sebbene la forza dei rischi sia leggermente diminuita (da 2,45 a 1,91), il significato è rimasto (p < 0,001) se i pazienti che hanno ricevuto una diagnosi di emicrania per la prima volta entro 3 anni prima dell’identificazione del tumore cerebrale sono stati esclusi., È stato sospettato che un mal di testa simile all’emicrania possa annunciare un tumore al cervello e, pertanto, alcuni casi di “emicrania” potrebbero nascondere un tumore iniziale. Tuttavia, i nostri risultati non possono escludere la possibilità che i rischi di neoplasie cerebrali possano essere associati a una precedente esposizione all’emicrania, non semplicemente presentato mal di testa come un “primo segno” di tumori cerebrali. Le variazioni nella metodologia possono aiutare a spiegare le differenze in questi risultati. Come è stato menzionato in Kurth et al.’s studio, emicranie auto-riportate con possibile errata classificazione e pochi casi di tumore al cervello (n = 52) durante un periodo di follow-up di 15.,8 anni possono aver ridotto il loro potere di rilevare una vera differenza. In effetti, l’hazard ratio (HR) riportato era leggermente superiore a 1 (HR = 1,18, IC al 95% = 0,58~ 2,41), con un ampio intervallo di confidenza, probabilmente dovuto alla minore dimensione dell’evento, che comprendeva 1 .
Si dovrebbero notare diversi punti di forza metodologici del nostro studio, incluso l’uso di uno studio basato sulla popolazione su larga scala per valutare i rischi di tumori cerebrali associati a una precedente diagnosi di emicrania per esentare abbastanza il nostro studio da pregiudizi di selezione e non risposta., Nell’utilizzo di un set di dati claims, le emicranie sono state diagnosticate in base ai criteri IHS da neurologi certificati. Inoltre, questo studio è stato annidato all’interno di un set di dati di attestazioni registrati prospetticamente per alleviare le preoccupazioni di bias di richiamo solitamente associato a un progetto di studio di controllo del caso. Questo studio caso-controllo nidificato è stato anche ritenuto adatto per rilevare eventi rari, poiché i tumori cerebrali primari hanno bassi tassi di incidenza di circa 8,5~ 14 per 100.000 anni-persona in tutte le regioni . La grande dimensione del campione nel nostro studio (cioè,, 11.325 pazienti con un tumore cerebrale, insieme a 11.325 controlli inalterati) possono aver prodotto un ampio potere statistico per analisi statistiche.
In termini di differenze di sesso, Kurth et al. specificamente esaminato le donne apparentemente sane solo in uno studio prospettico e riportato un risultato nullo di emicrania associata a successivi rischi di tumore al cervello., Oltre a questo singolo studio basato sulla popolazione che studia l’emicrania come potenziale fattore di rischio per le neoplasie cerebrali, un altro studio ha tentato di valutare i rischi di cancro al seno tra le donne, esaminando il coinvolgimento di fattori ormonali sia nell’emicrania che nel cancro al seno . Uno studio caso-controllo in un ambiente di cure primarie nel Regno Unito ha riportato un aumento del rischio di cancro al seno per i pazienti con emicrania (HR = 1,16, IC 95% = 1,09~ 1,24) ., Sebbene le emicranie siano più frequentemente segnalate tra le donne rispetto agli uomini, nessuno studio finora ha esaminato i rischi di tumori cerebrali maligni tra gli uomini con emicrania. Il nostro studio ha aperto la strada all’indagine e ha trovato una forza ancora più forte di associazione tra tumori cerebrali e una precedente storia di emicrania tra gli uomini rispetto alle donne. Gli studi futuri devono replicare e valutare le possibili giustificazioni per le differenze di sesso osservate.,
Il meccanismo sottostante che spiega l’associazione tra emicrania e tumori cerebrali è probabilmente multifattoriale e coinvolge sia i processi fisiopatologici che le circostanze ambientali. Non è stato chiaramente affrontato, ma esiste una plausibilità biologica preliminare, che coinvolge attività infiammatorie. È stata esaminata la possibilità di uno stato continuo di infiammazione del sistema nervoso sistemico o centrale tra i pazienti con mal di testa., È stato proposto che il fattore di necrosi tumorale (TNF) – α sia una citochina proinfiammatoria impegnata nelle risposte immunitarie e infiammatorie del cervello, nonché nell’inizio del dolore . In effetti, quasi tutti i pazienti con nuovi mal di testa persistenti giornalieri hanno dimostrato un aumento dei livelli di TNF-α del liquido cerebrospinale (CSF), suggerendo un ruolo per il TNF-α nella patogenesi di questa malattia. Durante gli attacchi di emicrania è stato dimostrato anche un aumento dei livelli sierici di TNF-α e interleuchina (IL) -6 ., D’altra parte, rapporti recenti hanno mostrato che i recettori del TNF, che svolgono ruoli essenziali nell’infiammazione e nelle risposte immunitarie, possono essere coinvolti nella tumorigenesi, metastasi e invasione sopprimendo l’attivazione del fattore nucleare (NF)-jB . Poiché i recettori del TNF hanno mediato gli effetti mitogeni in molti tipi di cellule, è stato proposto che gli effetti proliferativi riportati del TNF-α sugli astrociti e sulle cellule di glioma C6 fossero mediati da questi recettori . Inoltre, gli studi hanno anche dimostrato che il TNF-α può produrre un aumento della crescita, dell’invasione e della progressione delle cellule tumorali, inclusi gliomi (cioè,, un tipo comune di tumori cerebrali primari). Gli studi futuri devono chiarire ulteriormente questi risultati preliminari che collegano l’emicrania ai tumori cerebrali possibilmente attraverso attività infiammatorie.
Ci sono importanti implicazioni di questo studio. Poiché le neoplasie cerebrali sono più curabili nelle loro fasi precedenti, i nostri risultati suggeriscono di aumentare la consapevolezza delle possibilità di tumori cerebrali tra i pazienti con emicrania sia per la diagnosi precoce che per la salute del paziente., Un’adeguata aderenza allo screening e regolari follow-up medici dopo una diagnosi di emicrania potrebbero aiutare nel riconoscimento precoce dei sintomi chiave dei tumori cerebrali maligni (ad esempio, intorpidimento, convulsioni, cambiamenti nella sensazione, nausea o vomito). Potrebbero quindi essere richiesti adeguati rinvii clinici e test diagnostici, insieme a una gestione e un trattamento più aggressivi delle emicranie. Tuttavia, potrebbe ancora essere troppo preliminare per rivelare il potenziale rischio di tumori cerebrali per i pazienti con emicrania in quanto potrebbero interpretare in modo inappropriato e catastrofico i loro sintomi per peggiorare la prognosi., Suggeriamo che medici e neurologi, con una maggiore consapevolezza dei potenziali rischi di cancro al cervello, continuino a monitorare la presentazione neurologica dei pazienti dopo una diagnosi di emicrania. L’imaging dei pazienti con emicrania per i tumori in genere non è conveniente, ma è necessario se i profili delle caratteristiche dei sintomi suggeriscono lesioni di massa sottostanti. Queste procedure di gestione consigliate dai nostri dati possono aiutare a migliorare la possibilità di rilevare tumori cerebrali maligni nelle loro fasi precedenti, più curabili .
I nostri risultati devono essere interpretati con cautela a causa delle seguenti limitazioni., Innanzitutto, il database delle richieste rappresentava i pazienti che avevano cercato un trattamento. L’emicrania è stata considerata una malattia underdiagnosed e undertreated. In uno studio di disegno partecipanti rappresentativi della popolazione degli Stati Uniti, solo il 20% dei pazienti che hanno soddisfatto i criteri per l’emicrania cronica sono stati opportunamente diagnosticati ., Tuttavia, nel programma NHI (National Health Insurance) di Taiwan, le caratteristiche dei copayment out-of-pocket molto bassi, i benefici completi, l’accesso illimitato a qualsiasi istituzione medica di scelta del paziente e un’ampia varietà di fornitori, inclusi i medici di base, hanno dimostrato di facilitare l’utilizzo dell’assistenza sanitaria da parte delle persone. Nelle analisi del programma NHI nel 2002, solo il 7,7% delle persone non ha avuto alcuna visita . A causa dei forti attacchi di mal di testa che hanno influenzato la qualità della vita e i tratti del programma NHI a Taiwan, la preoccupazione sottodiagnosticata dell’emicrania può essere moderatamente alleviata., Inoltre, poiché l’utilizzo dell’assistenza sanitaria è stato registrato cronologicamente in questo studio caso-controlli nidificati, non vi era alcuna ragione apparente per considerare che i pazienti con e senza tumori cerebrali maligni in seguito si presentassero distintamente nelle precedenti visite sanitarie per l’emicrania. Questa errata classificazione non differenziale dell’esposizione potrebbe influenzare il nostro risultato verso il null. In secondo luogo, la validità diagnostica delle emicranie può essere una preoccupazione. A Taiwan, le emicranie sono generalmente diagnosticate in base ai criteri IHS in ambito clinico .,Abbiamo inoltre assicurato nel nostro studio che almeno una delle diagnosi di emicrania ≥2 (cioè i criteri da reclutare per le analisi) è stata consegnata da un neurologo certificato.
In terzo luogo, la possibilità di un pregiudizio di rilevamento o accertamento non può essere esclusa. I pazienti con una precedente diagnosi di emicrania possono ricevere più esami medici (ad esempio, immagini di risonanza magnetica, scansioni TC, ecc.), portando ad un più alto tasso di rilevamento di neoplasie cerebrali successive, rispetto agli individui non emicranici., Tuttavia, la maggiore estensione della forza dell’associazione osservata nel nostro studio potrebbe non essere ben eliminata dopo che è stato considerato il bias di accertamento. Infine, la metodologia dello studio non è adatta a rilevare una relazione causa-effetto tra emicrania e tumori cerebrali. Il nostro set di dati sui reclami mancava ulteriormente di informazioni su alcune caratteristiche del paziente e fattori legati allo stile di vita (ad esempio, stress, fumo, assorbimento di caffeina, consumo di alcol, dieta, sonno, indice di massa corporea e storia familiare) che potrebbero compromettere i nostri risultati., Nel caso delle neoplasie cerebrali, tuttavia, raramente è stato raggiunto un consenso sui loro fattori di rischio o eziologia definiti .