Nei primi anni 1980, MacDowell ha modellato per la rivista Vogue ed è apparso in campagne pubblicitarie per Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani perfume, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein e Bill Blass. Una serie di cartelloni pubblicitari in Times Square e spot televisivi nazionali per Calvin Klein ha vinto l’attenzione e ha portato al suo debutto cinematografico 1984 in Greystoke: La leggenda di Tarzan, Signore delle scimmie., In questo ruolo, le linee di MacDowell sono stati doppiati da Glenn Close perché il suo accento meridionale è stato considerato troppo pronunciato per il suo ruolo di una donna inglese. Nel 1985, MacDowell ha ricoperto un ruolo di supporto come medico in St. Elmo’s Fire.
MacDowell al Festival di Cannes nel 2003
MacDowell ha studiato recitazione con gli insegnanti dell’Actors Studio oltre a lavorare privatamente con il famoso coach Harold Guskin. Quattro anni dopo, il regista Steven Soderbergh la scritturò nel film indipendente Sex, Lies, and Videotape (1989)., La sua performance le valse un Independent Spirit Award, un Los Angeles Film Critics Association Award, e una nomination per il Golden Globe Award per la migliore attrice, tra le altre nomination ai premi, che ha portato ad una serie di ruoli da protagonista in film come Green Card, L’oggetto della bellezza, e Scorciatoie. Nel 1990, MacDowell ha raggiunto la celebrità grazie al successo al botteghino della commedia del regista Harold Ramis del 1993, Groundhog Day, e Four Weddings and a Funeral (1994), al fianco di Hugh Grant.,
Dal 1986, MacDowell è apparso in pubblicità stampate e televisive per l’azienda di cosmetici e cura dei capelli L’Oréal. Negli anni successivi ha recitato principalmente in televisione e in film indipendenti. Nel 2012, ha co-recitato nella serie ABC Family di breve durata Jane by Design. Dal 2013 al 2015, ha recitato nella serie di famiglia Hallmark Channel Cedar Cove. Nel 2018 MacDowell ha recitato e prodotto il film Hallmark Hall of Fame diretto da Roger Spottiswoode basato sul romanzo di Mary Alice Monroe, The Beach House., Sempre nel 2018, è stata lanciata nel film commedia horror Ready or Not, che è stato girato in 26 giorni. Il film è uscito nel 2019, ed è stato un successo di critica e commerciale. Nel 2019, ha recitato nella sitcom della BBC Cuckoo. In un episodio di Mr. Mayor della NBC, andato in onda a gennaio 2021, MacDowell interpreta una versione caratterizzata di se stessa.