Abstract
Adult-Onset Still’s Disease (AOSD) è un disturbo infiammatorio sistemico che colpisce principalmente giovani individui. La diagnosi è principalmente clinica e richiede l’esclusione di una vasta gamma di disturbi mimici. Data la mancanza di dati solidi per quanto riguarda i meccanismi patogenetici sottostanti, il trattamento di AOSD è stato per anni in gran parte empirico., I recenti progressi hanno rivelato un ruolo fondamentale di diverse citochine proinfiammatorie come il fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α), interleuchina-1 (IL-1), interleuchina-6 (IL-6), l’interleuchina-8 (IL-8) e interleuchina-18 (IL-18) nella patogenesi della malattia, dando luogo allo sviluppo di nuove terapie mirate finalizzate alla ottimale controllo della malattia.
1. Introduzione
Adult-onset Still’s Disease (AOSD) è una malattia infiammatoria rara di eziologia sconosciuta, che colpisce comunemente i giovani adulti., Di solito è caratterizzata da febbre alta chiodatura, artrite, e un evanescente, nonpruritic, maculare e color salmone eruzione cutanea, che appare sul tronco e le estremità. Possono verificarsi anche organomegalia, linfoadenopatia, serosite e meningite asettica. Importanti risultati di laboratorio includono leucocitosi, con predominanza di neutrofili, test negativi per il fattore reumatoide (RF) e anticorpi antinucleari (ANA), nonché elevati livelli di ferritina sierica e bassi livelli di ferritina glicosilata sierica .,
Le complicanze gravi della malattia comprendono pericardite, endocardite, anemia emolitica e sindrome da attivazione dei macrofagi (MAS). Quest’ultimo è caratterizzato da trombocitopenia, livelli di ferritina marcatamente elevati, ipofibrinogenemia ed elevata aspartato amino-transferasi (AST). La diagnosi di AOSD può essere stabilita sicuro, dopo che i mimickers importanti compreso le infezioni, i tumori maligni e le malattie autoimmuni sono esclusi., Il trattamento dei pazienti con AOSD include farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), corticosteroidi e farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD), mentre la nostra migliore comprensione della fisiopatologia della malattia ha permesso l’identificazione di agenti biologici come importanti terapie mirate .
Studi recenti hanno aggiunto preziose informazioni riguardo ai meccanismi patogenetici sottostanti di AOSD. Inoltre, l’esatta patogenesi rimane in gran parte sfuggente, con contributori genetici, ambientali e immunologici implicati., Nel presente documento, abbiamo mirato a riassumere i recenti progressi nella fisiopatologia e le potenziali strategie terapeutiche nell’ambito di AOSD.
2. Metodi
Abbiamo condotto una ricerca nel database MEDLINE utilizzando l’interfaccia Pubmed. Abbiamo anche usato libri di testo reumatologia con capitoli rilevanti per AOSD e database astratto da incontri ACR e EULAR a 2010 e 2011. Abbiamo cercato ” Malattia di Still ad esordio adulto e agenti biologici”, “Patofisiologia della malattia di Still o AOSD”, “Terapia della malattia di Still”, “Trattamento della malattia di Still o AOSD”, ” Malattia di Still o AOSD e inflammasome.,”
3. Eziopatogenesi
3.1. Genetica
Diversi piccoli casi di studio hanno precedentemente riportato associazioni con distinti alleli HLA in pazienti con AOSD, con risultati spesso contrastanti. In un primo piccolo studio su 25 pazienti affetti da AOSD, HLA-Bw35 è stato associato a suscettibilità alla malattia conferendo una prognosi favorevole . Wouters et al. ha riportato un aumento della frequenza dell’allele HLA-DR4 in 29 pazienti con AOSD rispetto ai controlli normali, con la presenza di HLA-DRw6 legata al coinvolgimento delle articolazioni della radice ., In uno studio successivo, è stata documentata una forte associazione di malattie con HLA-B17, B18, B35 e DR2 . Nelle popolazioni giapponesi, è stata precedentemente riportata un’associazione tra una forma articolare cronica di AOSD e HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5) e DQB1*0602 (DQ1), mentre HLA – e DQB1*0602 (DQ1) sono stati associati anche alla forma sistemica della malattia . I dati di un rapporto coreano, supportavano un’associazione tra HLA-DRB1 * 12 e DRB1*15 e AOSD, mentre HLA-DRB1 * 04 sembrava essere protettivo., D’altra parte, gli alleli HLA-DRB1*14 erano più comunemente presenti in pazienti con il tipo sistemico monociclico di AOSD .
3.2. Infezioni
I risultati clinici e di laboratorio condivisi osservati nell’AOSD e nelle infezioni sono altamente indicativi di un ruolo putativo degli agenti infettivi nella patogenesi della malattia. Diversi rapporti aneddotici finora indicano una relazione temporale tra trigger batterici e virali prima dell’insorgenza della malattia., Diversi virus come la rosolia, l’Echovirus 7, la parotite, il citomegalovirus (CMV) e altri, così come i patogeni batterici tra cui Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus e Borrelia burgdorferi, sono stati finora implicati nella patogenesi della malattia . Tuttavia, ad oggi manca un indizio preciso per il loro ruolo preciso.
4. Fisiopatologia
4.1. Popolazioni cellulari
4.1.1. Immunità innata
Un segno distintivo di AOSD è l’attivazione dei neutrofili e dei macrofagi possibilmente sotto gli effetti della segnalazione proinfiammatoria dell’interleuchina-18 (IL-18)., Neutrophil (PMN) CD64 un marcatore di attivazione dei neutrofili è stato recentemente trovato per essere sovraregolato in pazienti con AOSD attivo . Una proteina legante il calcio chiamata calprotectina, secreta dai neutrofili e dai macrofagi attivati, nonché dal fattore inibitorio della migrazione dei macrofagi (MIF), è un utile marcatore dell’attività e della gravità della malattia . La molecola di adesione intercellulare-1 (ICAM-1) sovraregolata da IL – 18-è stata anche proposta come potenziale marcatore clinico, poiché la sua espressione riflette tipicamente il livello di attività della malattia ., Inoltre, l’attivazione e la differenziazione dei macrofagi sembra essere orchestrata dal fattore stimolante le colonie di macrofagi (M-CSF), una citochina che è sostanzialmente elevata nei pazienti con AOSD acutamente malati .
4.1.2. Immunità adattativa
Il ruolo delle cellule CD4+ T helper (Th) nella patogenesi dell’AOSD è stato recentemente apprezzato, con il sottoinsieme Th1 che predomina su quello delle cellule Th2 CD4+ ed è associato all’attività della malattia., Di conseguenza, l’espressione dell’mRNA interferone-gamma (IFN-γ) è risultata significativamente superiore a quella dell’interleuchina-4 (IL-4) nelle biopsie cutanee e dei tessuti sinoviali .
Sta emergendo anche il ruolo del lignaggio Th17 nella patogenesi dell’AOSD, come evidenziato dall’aumento del numero di cellule Th17 periferiche in 24 pazienti con AOSD non trattato e attivo rispetto ai controlli sani . Le cellule Th17 sono un sottoinsieme di cellule T helper, dal nome della loro capacità di produrre interleuchina-17 (IL-17)., Questo sottoinsieme di cellule deriva dalla differenziazione delle cellule T CD4 + naive, sotto l’influenza del fattore di crescita trasformante β (TGFß), interleuchina-1β (IL-1β) e interleuchina-6 (IL-6) . È interessante notare che livelli elevati di cellule T del recettore delle cellule t γδ-positive (TCRγδ+), per lo più del sottoinsieme Vy9/Vδ2 sono stati precedentemente associati a malattia attiva e correlati con marcatori infiammatori . Poiché, è stato recentemente apprezzato che le cellule Ty / δ rappresentano anche un’importante fonte di produzione di IL-17, il ruolo di queste cellule nella patogenesi di AOSD richiede ulteriore attenzione .,
Altre popolazioni di cellule T attivamente coinvolte nella patogenesi dell’AOSD includono le cellule CD4+ CD25 (high) T regulatory (Treg) che risultano essere basse in questi pazienti rispetto ai controlli sani e inversamente associate all’attività della malattia. Inoltre, livelli più elevati di cellule Treg CD4+ CD25 (alte) sono stati associati a una prognosi più favorevole, poiché i pazienti con malattia monociclica, una forma lieve di AOSD, hanno tipicamente concentrazioni più elevate di cellule Treg CD4+ CD25 (alte) circolanti rispetto a quelli con forma articolare policiclica o cronica .
4.2., Citochine / Chemochine
Diverse citochine e chemochine sono state finora implementate nella patogenesi dell’AOSD. Va tuttavia sottolineato che, secondo recenti scoperte, il profilo delle citochine non è stato dimostrato utile nel differenziare i pazienti con AOSD da quelli con sepsi, limitando il loro potenziale uso nella pratica clinica .
4.3., Cytokines (Table 1)
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4.3.1. Fattore di necrosi tumorale-α (TNF-α)
Livelli aumentati di TNF-α sono stati rilevati nei sieri e nei tessuti di pazienti affetti da AOSD rispetto a controlli sani indipendentemente dall’attività della malattia. D’altra parte, i livelli sierici di fattore di necrosi tumorale solubile-recettore-2 (sTNF-R2) correlati con i livelli sierici di CRP, implicando il suo potenziale uso come marker di attività della malattia .
4.3.2., Interleuchina 1 (IL-1)
IL-1 sembra essere implicato nella patogenesi dell’AOSD poiché la sua concentrazione sierica è elevata in questi pazienti rispetto ai controlli sani. Ulteriori prove per il contributo di IL-1 in fisiopatologia AOSD è venuto dal lavoro pionieristico di Pascual et al. riportando che le cellule mononucleate del sangue periferico incubate (PBMCs) con siero da pazienti con forma sistemica di artrite idiopatica giovanile (SJIA), hanno portato ad un aumento dell’espressione dei geni dell’immunità innata e al rilascio di grandi quantità di IL-1β ., Tuttavia, i polimorfismi nei geni del recettore IL-1β e IL-1 (IL-1R) non sono stati associati alla suscettibilità AOSD, almeno in una popolazione coreana . Recenti scoperte suggeriscono l’attivazione del complesso proteico nucleotide-binding oligomerization-domain-(NOD-) like receptor family, pyrin domain containing 3 (NLRP3) inflammasome, come un’importante fonte di IL-1β; questa attivazione può avvenire attraverso il riconoscimento di modelli molecolari patogeni associati (PAMPs) e modelli molecolari associati al pericolo (DAMPs)., Sebbene sembri contribuire almeno in un sottoinsieme di SJIA—la controparte pediatrica di AOSD—con una risposta favorevole al blocco IL-1, sono necessari ulteriori studi per esplorare pienamente il suo ruolo esatto nella patogenesi di AOSD . Nel loro insieme, queste osservazioni possono suggerire che la suscettibilità a SJIA e AOSD potrebbe essere conferita da un’interazione con agenti patogeni esogeni-trigger di inflammasome con reattività inflammasome geneticamente determinata con conseguente disregolazione della produzione di IL-1β . Sono necessari ulteriori studi per delineare questi processi.
4.3.3., Recettore solubile dell ‘interleuchina-2 (sIL-2R)
In due studi distinti su pazienti affetti da AOSD sono stati riportati anche livelli elevati di sIL-2R, un marker dell’ attivazione delle cellule T, che fungono da potenziali marker dell ‘ attività della malattia .
4.3.4. Interleuchina-6 (IL-6)
I livelli di IL-6 sono risultati elevati nei pazienti con AOSD rispetto alle loro controparti sane in associazione con l’attività della malattia, i picchi di febbre e i livelli di CRP. Di interesse, le biopsie lesionali della pelle da individui che presentano con il caratteristico rash color salmone hanno rivelato livelli di IL-6 intensificati ., Inoltre, IL-6 può contribuire ai livelli aumentati di ferritina poichè stimola la sua produzione con CRP ed altre proteine di fase acuta dal fegato . Infine, l’esposizione prolungata ad alti livelli di IL-6 può essere associata a una grave compromissione della crescita, specialmente nei pazienti con SJIA .
4.3.5. Interleuchina-8 (IL-8)
IL-8, una citochina proinfiammatoria, che mobilita, attiva e degranula i neutrofili nel sito di infiammazione è stato anche trovato per essere aumentato in pazienti con AOSD rispetto ai controlli sani, indipendentemente dallo stato di attività ., Dato che i livelli elevati di IL-8 del siero caratterizzano tipicamente la forma articolare cronica di AOSD, possono essere usati come indicatore per predire la persistenza dei reclami artritici .
4.3.6. Interleuchina-17 (IL-17)
Come precedentemente menzionato e in linea con le precedenti osservazioni in altre malattie autoimmuni , la citochina proinfiammatoria IL-17-α sierica derivata dalle cellule Th17 era più alta nei pazienti con AOSD e correlata con le cellule circolanti Th17., Il fatto che le cellule Th17 e i livelli di IL-17 siano entrambi diminuiti dopo la somministrazione della terapia implica un potenziale ruolo terapeutico delle terapie mirate a Th17 nella gestione di tali malattie .
4.3.7. L’interleuchina-18 (IL-18)
IL-18-α membro della famiglia IL-1, che induce la produzione di citochine Th1-, ha dimostrato di essere più elevata nel tessuto sinoviale sierico e nei linfonodi nei pazienti con AOSD rispetto agli individui sani, fungendo da marker della gravità della malattia, della possibile risposta ai corticosteroidi e dell’epatite correlata alla AOSD ., Quest’ultimo è evidenziato dall’associazione dimostrata di livelli sierici di IL-18 con malattia epatica attiva. Il-18 prodotto localmente piuttosto che sistematicamente dai macrofagi attivati dal fegato (CD68+) sembra contribuire a questa complicazione . Sono state anche dimostrate associazioni di IL-18 con ferritina sierica, proteina C-reattiva (CRP) e conta dei neutrofili . Diversi polimorfismi del gene IL-18 sono stati associati con AOSD in popolazioni giapponesi e cinesi .,
Un’altra funzione attribuita a IL-18 è quella dell’apoptosi linfocitaria possibilmente attraverso l’induzione del ligando Fas (FasL) e delle vie p53, entrambe implicate nella morte cellulare programmata . Questa ipotesi è supportata anche da livelli elevati di Fas e FasL nei pazienti AOSD non trattati rispetto ai controlli sani .
Infine, in un rapporto più recente, i livelli di IL-18 sono risultati significativamente elevati nei pazienti con AOSD complicata da MAS rispetto ai livelli di M-CSF; un’osservazione opposta è stata fatta nei pazienti con MAS associato al lupus .
4.3.8., Interferone-Gamma (IFN-γ)
Sebbene i livelli di IFN-γ siano aumentati anche in pazienti con AOSD rispetto a individui sani, nessuno studio finora ha dimostrato l’associazione di questa citochina con l’attività della malattia .
4.4. Chemochine
Il ruolo contributivo delle chemochine nella fisiopatologia dell’AOSD è stato supportato da un recente studio che riportava livelli elevati di CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2 e CCL3 nel siero di pazienti con AOSD rispetto ai controlli sani., Di interesse, solo CX3CL potrebbe essere usato come marcatore dell’attività della malattia in quanto è stato correlato bene con i livelli sierici di CRP, ferritina, IL-18 e SIL-2R. Inoltre, la concentrazione marcatamente elevata di CX3CL1 e ferritina è stata in grado di predire l’insorgenza di MAS, indicando il suo valore nel predire le complicanze correlate a AOSD .
5. Citochine come Bersagli Terapeutici (Tabella 2)
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Il trattamento dei pazienti con AOSD è stato empirico per lungo tempo, data la mancanza di dati solidi da studi clinici randomizzati in doppio cieco ben progettati con la maggior parte delle prove derivanti da piccole serie di casi e studi retrospettivi ., I recenti progressi nella migliore comprensione della fisiopatologia della malattia hanno permesso la designazione di terapie mirate che portano a un efficace controllo della malattia . Immunosoppressori convenzionali e nuovi farmaci biologici sono i principali agenti inclusi nel nostro armamentario terapeutico contro l’AOSD.
Mentre i farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono stati precedentemente considerati come farmaci di prima linea per il trattamento di AOSD, sono stati sostituiti da corticosteroidi, in quanto sono efficaci in monoterapia solo nel 7-15% dei pazienti ., La terapia steroidea è efficace in circa due terzi dei pazienti e più pronunciata tra quelli senza malattia articolare cronica . I farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) come il metotrexato (MTX), la ciclosporina, l’idrossiclorochina, l’oro, la penicillamina e l’azatioprina, si sono dimostrati efficaci nei casi AOSD resistenti agli steroidi o dipendenti, con il metotrexato che è il DMARD più comunemente usato nella pratica clinica con tassi di risposta fino al 60% ., Per quanto riguarda la sulfasalazina, l’efficacia ridotta insieme ad alcuni problemi di sicurezza precedentemente sollevati date le associazioni segnalate con lo sviluppo di MAS scoraggia il suo uso nei casi di AOSD . Nei pazienti refrattari al trattamento con steroidi e/o DMARD, gli agenti biologici sembrano ottenere un migliore controllo dell’attività della malattia.,
Nonostante la mancanza di una solida evidenza di implicazione del TNF nella patogenesi dell’AOSD rispetto all’artrite reumatoide, gli agenti anti-TNF sono stati utilizzati in casi refrattari all’AOSD con modesto successo, in particolare nella forma articolare cronica della malattia in ritardo di efficacia rispetto agli inibitori IL-1 e IL-6. In una piccola serie di dodici casi di AOSD refrattari a DMARDs, la somministrazione di etanercept, un recettore solubile del TNF, ha portato a un miglioramento dell’artrite in 7 pazienti con eventi avversi non significativi ., Infliximab, un anticorpo monoclonale contro il TNFa, come trattamento di otto casi di AOSD multiresistenti ha portato a una risposta completa nell ‘ 87,5% (7/8) dei pazienti. Cinque di questi pazienti sono rimasti in remissione anche dopo la sospensione di infliximab e uno di loro è passato a etanercept a causa di reazioni all’infusione. Solo uno dei responder ha richiesto una terapia cronica per controllare la sua artrite e solo un paziente non ha risposto a questi agenti biologici ., In due ulteriori serie di casi, infliximab è stato somministrato insieme a corticosteroidi e DMARD in un piccolo numero di pazienti con remissione delle caratteristiche sistemiche, normalizzazione dei marcatori infiammatori e senza gravi reazioni avverse .
Ulteriori informazioni sulla sicurezza e l’efficacia degli agenti anti-TNFa derivano da uno studio pubblicato da Fautrel et al. in cui infliximab o etanercept sono stati somministrati a venti pazienti con AOSD, cinque con forma sistemica e quindici con forma poliarticolare, la cui risposta a MTX e corticosteroidi è stata considerata inadeguata., La maggior parte dei pazienti ha risposto parzialmente alla terapia (64%, o 16 pazienti su 25) e solo cinque pazienti su venti hanno raggiunto la remissione completa . Sono stati riportati effetti avversi cutanei indotti da anti-TNF-α nel contesto della SJIA, tra cui vasculite cutanea e lichen planus, nonché pustolosi psoriasica palmoplantare accompagnata da psoriasi a placche localizzata sul cuoio capelluto .
In considerazione del ruolo centrale di IL-1 nella patogenesi di AOSD come precedentemente riportato, la somministrazione di antagonista del recettore dell’interleuchina-1 (anakinra) in questi pazienti sembra un approccio logico ., In un’analisi retrospettiva di 25 pazienti affetti da AOSD, è stato dimostrato che i pazienti (84%) trattati con anakinra in monoterapia o in terapia aggiuntiva hanno risposto completamente entro pochi giorni e solo uno di essi ha avuto una recidiva della malattia durante il follow-up successivo. I pazienti rimanenti sperimentano una risposta clinica parziale (12%) e di laboratorio (16%) e solo tre pazienti hanno interrotto il farmaco a causa di effetti avversi. In generale, la necessità di corticosteroidi durante il trattamento con anakinra è notevolmente diminuita in ogni paziente ., L’effetto risparmiatore di corticosteroidi di anakinra insieme alla sua efficacia è stato notato anche in una serie di casi riportati da Kalliolias et al. nel 2007 . Inoltre, Fitzgerald et al. dimostrato che anakinra è un agente efficace per il trattamento di pazienti con AOSD refrattari ai corticosteroidi, MTX e etanercept, poiché questo farmaco risolve rapidamente la risposta infiammatoria e porta alla normalizzazione dei marcatori di laboratorio .
Inoltre, Lequerré et al.,, in uno studio che ha incluso sia pazienti affetti da AOSD che da SJIA, ha suggerito anakinra come alternativa efficace nel trattamento di pazienti con AOSD, con un’efficacia alquanto limitata nella popolazione di SJIA . Al contrario, in una revisione retrospettiva del grafico di 46 pazienti con SJIA, che ricevevano inizialmente anakinra in monoterapia o insieme a ulteriori farmaci antireumatici modificanti la malattia ha rivelato che nel 60% di questi pazienti l’attività clinica si è risolta completamente e i marcatori di laboratorio sono stati normalizzati. Una risposta completa è stata raggiunta anche nell ‘ 80% dei pazienti trattati con anakinra in monoterapia., Gli autori hanno concluso che anakinra dovrebbe essere considerato un modo sicuro ed efficace non solo per trattare la SJIA sistemica ma anche per prevenire l’insorgenza di artrite intrattabile . Inoltre, secondo un case report pubblicato da Raffeiner et al., anakinra potrebbe essere usato con successo nel trattamento di un paziente con AOSD e miocardite . D’altra parte, Ruiz et al., ha riferito che anakinra non ha potuto prevenire la progressione della malattia cardiaca associata a AOSD nonostante l’eccellente controllo dei sintomi non cardiaci di un paziente, senza escludere la possibilità che anakinra possa essere implicato in eventi cardiaci di questo paziente .
Anche se anakinra sembra essere un trattamento efficace dei pazienti con AOSD per quanto riguarda la rapida risoluzione dei loro marcatori clinici e di laboratorio, un recente case report pubblicato da Lahiri e Teng ha dimostrato che il danno articolare può progredire nonostante la somministrazione di questo farmaco ., Un inibitore di IL-1 di seconda generazione, il trap IL-1 rilonacept, è stato utilizzato in 3 pazienti che avevano fallito il trattamento con glucocorticoidi, immunosoppressori e farmaci biologici, incluso anakinra con risultati promettenti . Inoltre, secondo un lavoro più recente riportato da Kontzias et al. canakinumab, un anticorpo monoclonale completamente umano contro IL-1β con una lunga emivita, è stato controllato con successo in pazienti con AOSD refrattari a DMARD, anakinra (blocco di IL-1 a breve durata d’azione) e rilonacept (blocco di IL-1 a moderata azione)., Le proprietà farmacocinetiche di anakinra possono spiegare la sua relativa inefficacia rispetto a canakinumab . Inoltre, l’efficacia e la sicurezza di canakinumab nel trattamento dell’SJIA, la controparte pediatrica dell’AOSD, è stata dimostrata in uno studio di fase II, multicentrico, in aperto, con il 60% dei pazienti che ha raggiunto una risposta ACR pediatrica 50 .
Dato il ruolo emergente delle cellule T nella patogenesi dell’AOSD, la somministrazione di abatacept, un modulatore della costimolazione delle cellule T, in questi pazienti sembra essere un approccio logico., Abatacept (CTLA4IgFc), una proteina di fusione costituita dal dominio extracellulare dell’antigene citotossico T-linfocita 4 (CTLA-4) e dalla porzione Fc dell’immunoglobulina G1 (I1), inibisce l’attivazione delle cellule T legandosi ai recettori CD80 e CD86 sulle cellule che presentano l’antigene (APC) e impedendone l’interazione con il recettore CD28 sulle cellule T. Recenti scoperte supportano un potenziale ruolo di quest’ultimo nei casi di AOSD refrattari ai DMARD convenzionali, agli agenti anti-TNF-α e persino agli antagonisti del recettore IL-1 .,
Dato che IL-6 condivide un importante ruolo patogenetico nell’AOSD, come menzionato sopra, l’antagonista dell’interleuchina-6 (IL-6), tocilizumab (TOC), è stato recentemente proposto come potenziale trattamento per questi pazienti. In effetti, sembra essere un farmaco efficace anche contro i casi di AOSD refrattari agli antagonisti di anakinra e TNF-α in casi aneddotici, anche in monoterapia . Tocilizumab è stato anche in grado di controllare l’attività della malattia in un paziente con coagulazione intravascolare diffusa (DIC) e AOSD, refrattario alla ciclosporina e ai glucocorticoidi ad alte dosi., Inoltre, la dose di corticosteroidi è stata notevolmente ridotta in quanto la TOC è stata aggiunta durante la terapia di mantenimento . D’altra parte, MAS sembrava seguire la somministrazione di TOC in un paziente con AOSD intrattabile, il che implica che deve essere presa cautela nelle forme molto attive della malattia ., Nella prima serie di casi di tocilizumab in quattordici pazienti con AOSD intrattabile alla dose 5-8 mg / kg ogni due o quattro settimane, undici pazienti hanno completato il follow-up di 6 mesi e i restanti tre hanno interrotto il farmaco a causa di effetti avversi, tra cui angiodermatite necrotizzante, dolore toracico correlato all’infusione e flare sistemico., Nel corso di 6 mesi, l’attività clinica si è risolta completamente nel 57% dei pazienti (8/14) e la dose di mantenimento con corticosteroidi è stata drasticamente ridotta, suggerendo che la TOC può essere un trattamento alternativo efficace, quando si tratta di casi di AOSD multiresistenti . Il TOC è stato anche approvato per il trattamento di pazienti affetti da SJIA, in quanto associato a risposte cliniche e di laboratorio sostanziali ., Di interesse, la somministrazione di questo farmaco nei pazienti SJIA ha portato al miglioramento della ridotta proteina della matrice oligomerica della cartilagine sierica (COMP), sostenendo ulteriormente il concetto di contributo che alti livelli di IL-6 nella soppressione del turnover della cartilagine di crescita .
6. Conclusione
Presi insieme, questi risultati supportano il ruolo contributivo di diversi mediatori immunitari nella patogenesi dell’AOSD consentendo la determinazione di approcci terapeutici razionali., Mentre le prove attuali identificano IL blocco di IL-1 come una strategia terapeutica importante nei pazienti con AOSD refrattario, l’inibizione delle molecole di IL-6, IL-17 o IL-18 mantiene promesse significative. Data la natura complessa e multiforme di AOSD, studi clinici attentamente progettati volti ad associare fenotipi clinici distinti con percorsi patogenetici specifici consentirebbero la designazione di terapie su misura per aspetti distinti della malattia.