Traitement de L’arthrite de Lyme

Infection par la tique spirochète Borrelia burgdorferi conduit à une estimation 300,000 nouveaux cas par an de la maladie de Lyme aux États-Unis. Le nord – est des États-Unis est la région la plus touchée, mais l’infection est également présente dans les États du milieu de l’Atlantique, dans le Haut-Midwest et en Californie1, et elle s’étend maintenant au Canada2. La borréliose de Lyme est également endémique dans certaines régions D’Europe et D’Asie1. Chez les patients non traités, l’infection se produit généralement par étapes, avec des manifestations différentes à chaque étape3., La maladie commence généralement par une lésion cutanée en expansion, l’érythème migrant, accompagnée de symptômes pseudo-grippaux. Des semaines plus tard, les patients non traités peuvent avoir une atteinte neurologique, caractérisée par une méningite lymphocytaire, une neuropathie crânienne ou une radiculoneuropathie, ou ils peuvent développer une cardite, se manifestant fréquemment par un bloc Nodal auriculo-ventriculaire. Ces manifestations de la maladie peuvent généralement être traitées avec succès avec une antibiothérapie appropriée pendant 2-4 semaines4.

en Amérique du Nord, l’arthrite est la manifestation tardive la plus fréquente de la maladie de Lyme5., L’arthrite de Lyme (LA) commence généralement des mois après l’exposition initiale des tiques, et sans traitement antibiotique, il provoque souvent intermittente ou persistante, l’arthrite monoarticulaire ou oligoarticulaire, généralement dans 1 ou 2 articulations à la fois, en particulier les genoux, sur une période de plusieurs années. Les Tendons, les ligaments ou les bourses peuvent également être affectés. Parce que la maladie de Lyme précoce est généralement reconnue et traitée efficacement avec un traitement antibiotique, LA est généralement vu maintenant que chez les patients présentant des symptômes minimes ou pas d’infection précoce., Ces patients avec l’arthrite et à tout moment de l’année, pas seulement en été. Les enfants et les adultes sont touchés. Les Patients atteints de LA ont généralement les réponses d’anticorps IgG les plus élevées observées dans la maladie de Lyme, comme déterminé par ELISA, avec l’expansion de la réponse à de nombreuses protéines spirochétales, comme le montre Western blot.

semblable à l’expérience avec la maladie de Lyme précoce, LA peut souvent être traitée avec succès avec 30 jours d’antibiothérapie orale., Dans une étude randomisée précoce de 40 patients atteints de LA, qui se manifeste par un gonflement du genou et une douleur, ∼90% ont eu une résolution de l’arthrite en 1 à 3 mois après un traitement oral de 30 jours par doxycycline ou amoxicilline, sans autre traitement6. Cependant, il est devenu plus tard évident qu’un sous-groupe de patients atteints de LA présentait une amélioration minime ou nulle, même avec plusieurs traitements par antibiothérapie orale, mais qu’il parvenait à résoudre l’arthrite pendant ou dans les semaines suivant un traitement par antibiothérapie intraveineuse (IV) de 28 jours7.,

en revanche, malgré la mise à mort spirochétale par voie orale et intraveineuse, un autre sous-groupe de patients a développé une synovite inflammatoire proliférative marquée qui a duré des mois à plusieurs années après le traitement antibiotique7, 8,et il n’a pas répondu à d’autres traitements antibiotiques6. En conséquence, nous avons appelé à l’origine cette complication antibiotique-réfractaire LA. Cependant, il est maintenant clair que cette complication n’est pas causée par une résistance aux antibiotiques ou une défaillance de la mise à mort spirochétale9. Plutôt, à la suite de la résolution de B., l’infection de burgdorferi, réparation appropriée de tissu semble être bloquée par l’inflammation excessive interféron-γ-médiée, empêchant la guérison de blessure et le retour de l’homéostasie tissulaire 8. Il en résulte une lésion synoviale typique de celle trouvée dans d’autres formes d’arthrite inflammatoire chronique, y compris la polyarthrite rhumatoïde. La lésion est caractérisée par des lésions vasculaires, une infiltration de cellules mononucléaires, une prolifération de fibroblastes synoviaux, une fibrose marquée et des processus auto-immunes de plusieurs mois à plusieurs années, que nous appelons maintenant LA8 postinfectieux.,

cet éventail de résultats conduit à une énigme. Les patients atteints de LA avec peu ou pas de réponse apparente à un traitement antibiotique oral ont-ils encore une infection active à B. burgdorferi nécessitant un traitement antibiotique IV, ont-ils UN LA post-infectieux nécessitant un traitement avec des médicaments antirhumatismaux modificateurs de la maladie (DMARD) ou ont-ils une autre forme d’arthrite inflammatoire chronique? Les antibiotiques IV ou le DMARD, administrés de manière inappropriée, peuvent être nocifs.

sur la Base de l’expérience clinique, nous avons développé un algorithme pour le traitement de LA7,10. Nous commençons par une antibiothérapie orale pendant 1 mois., Si le patient a une réponse substantielle mais incomplète, nous traitons généralement pendant un deuxième mois avec des antibiotiques oraux. Cependant, s’il y a une réponse minimale ou nulle, nous traitons avec une antibiothérapie IV pendant 28 jours. La plupart de ces patients s’améliorent considérablement avec la thérapie IV, et dans certains, l’arthrite se résout à la fin de cette thérapie ou dans les semaines suivantes. Dans d’autres, l’arthrite se transforme en une synovite proliférative marquée, qui peut même s’aggraver dans la période postantibiotique., Nous traitons ces patients avec du DMARD tel que l’hydroxychloroquine, le méthotrexate ou des inhibiteurs du facteur de nécrose tumorale, la norme de soins pour d’autres formes d’arthrite inflammatoire chronique. Nous n’avons pas vu de réémergence d’infection chez ces patients. Puisque seulement 1 genou est habituellement affecté, la synovectomie arthroscopique est également une option.

le rôle des injections intra-articulaires de stéroïdes dans cet algorithme n’est pas clair. Comme le montre un modèle de primate non humain, les glucocorticoïdes sont permissifs pour le spirochète et augmentent la charge spirochétale11., Dans une étude de traitement de L’al humain, leur utilisation avant l’antibiothérapie était associée à l’échec de l’antibiothérapie12, alors que dans une autre étude, ce n’était pas le cas6. Chez les enfants atteints d’arthrite septique, de courts traitements de dexaméthasone avec des antibiotiques IV ont été rapportés pour réduire le nombre de jours d’hospitalisation et de traitement antibiotique13. Pourtant, chez les patients atteints de LA, notre pratique a été de limiter l’utilisation de stéroïdes intra-articulaires à la période post-infectieuse., Chez un patient présentant un épanchement articulaire persistant après une antibiothérapie IV, les stéroïdes intra-articulaires ou les médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens peuvent conduire à une résolution plus rapide de l’arthrite. À l’extrémité opposée du spectre, chez les patients atteints de LA post-infectieuse sévère, une injection de stéroïdes intra-articulaire peut servir de « pont” lors du démarrage de DMARD, en particulier chez un patient présentant une douleur articulaire marquée.,

dans une étude récente de Horton et al rapportée dans ce numéro de la Journal14, une analyse rétrospective a été effectuée sur des enfants atteints de LA qui ont été traités par des rhumatologues pédiatriques dans 3 hôpitaux pédiatriques du New Jersey et de Pennsylvanie. Dans ces centres de référence, une réponse incomplète à un traitement antibiotique oral initial de 1 mois n’était pas inhabituelle., Sur 383 patients atteints de LA, 112 (29%) ont reçu un deuxième traitement, et 43 des 112 (38%) ont développé une LA réfractaire aux antibiotiques (ARLA), définie dans cette étude comme une LA active persistante pour > 2 mois après avoir terminé > 8 semaines d’antibiotiques oraux ou > 2 semaines d’antibiotiques par voie intraveineuse, ou arthrite persistante pour > 3 mois après un traitement d’antibiotiques par voie orale d’une durée de 1 mois.,

Les facteurs de risque d’ARLA comprenaient l’âge> 10 ans, la durée prolongée de l’arthrite avant le traitement et l’aggravation de l’arthrite après le début des antibiotiques15. La plus grande fréquence D’ARLA chez les enfants plus âgés peut s’expliquer par l’augmentation de l’incidence des maladies auto-immunes à l’adolescence par rapport aux enfants prépubères 16. Une plus longue durée de l’arthrite avant le traitement chez les patients atteints D’ARLA peut permettre une plus longue durée pour le développement d’une réponse immunitaire excessive et dérégulée., Enfin, l’aggravation de l’arthrite pendant le traitement peut également fournir un indice clinique du développement d’une telle réponse immunitaire.

la principale découverte a été que L’ARLA s’est développé chez seulement 3 des 18 patients (17%) qui ont reçu une injection intra-articulaire de stéroïdes en deuxième intention, dans 13 cas accompagnés d’un deuxième traitement par antibiotiques oraux, comparativement à 28 des 63 patients (44%) qui ont reçu un deuxième traitement par antibiotiques oraux seuls (p = 0,052, test exact de Fisher, 2-tailed)14., Le concept intrigant est qu’il peut être possible de réduire le risque d’inflammation synoviale excessive en donnant des stéroïdes intra-articulaires tout en traitant, dans la plupart des cas, avec un deuxième traitement antibiotique. Cela peut réduire le risque de développer la réponse inflammatoire dérégulée « à part entière” associée à LA LA post-infectieuse. C’est une découverte provocante. Cependant, il convient de souligner qu’il ne s’agissait pas d’une étude randomisée et que le nombre de patients recevant des glucocorticoïdes intra-articulaires seuls était faible.

il reste d’autres questions sans réponse., Premièrement, l’infection a-t-elle été traitée adéquatement avec la première cure d’antibiotiques oraux ou certains des enfants ont-ils encore une infection résiduelle lorsqu’ils ont reçu la deuxième cure d’antibiotiques oraux? Les tests PCR ne permettent pas cette distinction, car L’ADN de B. burgdorferi peut persister pendant des semaines ou plus après la mort spirochétale, et inversement, une infection active peut toujours être présente malgré un résultat PCR négatif., Parce qu’il est difficile d’exclure une infection résiduelle si un gonflement articulaire est toujours présent après un traitement antibiotique initial, il peut être judicieux de donner des antibiotiques si le médecin traite avec des stéroïdes intra-articulaires comme traitement secondaire.

Deuxièmement, Quel est le rôle des antibiotiques IV pour le traitement secondaire? Ici, ils étaient réservés aux enfants qui avaient une arthrite plus sévère ou qui s’aggravait pendant le traitement oral initial, et les analyses exploratoires ont suggéré que les adolescents atteints de cette évolution de la maladie étaient plus susceptibles de répondre aux antibiotiques IV14., Notre expérience suggère également que même plusieurs traitements par antibiothérapie orale peuvent ne pas toujours entraîner l’élimination spirochétale des articulations, et une antibiothérapie IV peut être nécessaire pour un traitement réussi de l’infection. Une hypothèse pour expliquer cette découverte est que les spirochètes peuvent parfois survivre dans les tendons ou les ligaments dans et autour des articulations, une niche relativement avasculaire, à partir de laquelle ils peuvent périodiquement ensemencer le tissu synovial17,18., Chez ces patients, une antibiothérapie IV, qui entraîne des taux sanguins plus élevés et une meilleure pénétration tissulaire que les antibiotiques oraux, peut être nécessaire pour tuer spirochétal.

Troisièmement, cette expérience chez les enfants peut-elle être généralisée aux adultes? Bien que LA LA semble être plus douce chez les jeunes enfants19, La LA chez les adolescents semble être similaire à la maladie chez les adultes. Quatrièmement, les résultats dans le New Jersey et la Pennsylvanie peuvent-ils être généralisés à d’autres régions géographiques? En Europe, où l’infection est causée principalement par B. afzelii ou B., garinii, l’arthrite est moins fréquente et est généralement moins sévère que dans le Nord-Est des États-Unis. De plus, le mélange des souches de Borrelia et la fréquence et la gravité de l’arthrite varient même aux États-Unis. Par exemple, sur la base d’isolats de B. burgdorferi provenant de lésions cutanées d’érythème migrant, 30% des isolats de la région de Lyme, dans le Connecticut, étaient des souches OspC de type A hautement inflammatoires, comparativement à 16% du comté de Westchester, dans l’État de New York, et à seulement 6% du Wisconsin 20., L’Infection par des souches OspC de type A (RST1) est associée à une maladie précoce plus grave et à une fréquence accrue de LA21,22 post-infectieuse. Ainsi, la fréquence des complications graves nécessitant un traitement plus agressif peut être plus fréquente dans certaines régions géographiques.

Il est important de noter que les questions entourant le traitement secondaire de L’al ne peuvent être résolues définitivement que par des études systématiques et randomisées., Dans le cadre de telles études, il peut être possible de développer des biomarqueurs, tels que l’imagerie échographique18 ou la détermination de certains microarna23, cytokines21 ou autoantibodies24, 25,pour aider à délimiter les patients atteints d’infection résiduelle par rapport à ceux atteints de LA POSTINFECTIEUSE. De telles connaissances sont nécessaires pour améliorer les résultats chez les enfants et les adultes atteints de cette forme potentiellement grave d’arthrite inflammatoire induite par une infection.,