Tratamiento de la artritis de Lyme

infección con la espiroqueta transmitida por garrapatas Borrelia burgdorferi conduce a un estimado 300,000 nuevos casos anuales de la enfermedad de Lyme en los Estados Unidos. El noreste de los Estados Unidos es la región más afectada, pero la infección también se encuentra en los estados del Atlántico Medio, el Medio Oeste superior y California1, y ahora se extiende hasta Canadá2. La borreliosis de Lyme también es endémica en partes de Europa y Asia1. En los pacientes no tratados, la infección generalmente ocurre en etapas, con diferentes manifestaciones en cada etapa 3., La enfermedad generalmente comienza con una lesión cutánea en expansión, eritema migrans, acompañada de síntomas similares a los de la gripe. Semanas después, los pacientes no tratados pueden tener afectación neurológica, caracterizada por meningitis linfocítica, neuropatía craneal o radiculoneuropatía, o pueden desarrollar carditis, frecuentemente manifestada como bloqueo ganglionar auriculoventricular. Estas manifestaciones de la enfermedad generalmente se pueden tratar con éxito con la terapia antibiótica adecuada durante 2-4 semanas4.

en América del Norte, la artritis es la manifestación tardía más común de la enfermedad de Lyme 5., La artritis de Lyme (LA) por lo general comienza meses después de la exposición inicial de la garrapata, y sin tratamiento antibiótico, a menudo causa intermitente o persistente, artritis monoarticular u oligoarticular, por lo general en 1 o 2 articulaciones a la vez, especialmente las rodillas, durante un período de varios años. Los tendones, ligamentos o bursas también pueden verse afectados. Debido a que la enfermedad de Lyme temprana generalmente se reconoce y se trata de manera efectiva con terapia antibiótica, LA se ve normalmente ahora solo en pacientes con síntomas mínimos o ningún síntoma de infección temprana., Tales pacientes presentan artritis en cualquier época del año, no solo en el verano. Tanto los niños como los adultos se ven afectados. Los pacientes con LA generalmente tienen las respuestas de anticuerpos IgG más altas observadas en la enfermedad de Lyme, según lo determinado por ELISA, con la expansión de la respuesta a muchas proteínas espiroquetales, como se muestra por Western blotting.

Similar a la experiencia con la enfermedad de Lyme temprana, LA a menudo se puede tratar con éxito con 30 días de terapia antibiótica oral., En un estudio aleatorizado temprano de 40 pacientes con al, manifestado como hinchazón y dolor de rodilla, ∼90% tuvo resolución de la artritis en 1-3 meses después de un curso de 30 días de doxiciclina oral o amoxicilina, sin más tratamiento6. Sin embargo, más tarde se hizo evidente que un subgrupo de pacientes con al tuvo una mejoría mínima o nula incluso con múltiples ciclos de terapia antibiótica oral, pero logró la resolución de la artritis durante o dentro de las semanas de un ciclo de 28 días de terapia antibiótica intravenosa (IV) 7.,

por el contrario, a pesar de la muerte espiroquetal con antibióticos orales e IV, otro subgrupo de pacientes desarrolló una marcada sinovitis inflamatoria proliferativa que duró de meses a varios años después del tratamiento antibiótico7, 8,y no respondió a la terapia antibiótica6. En consecuencia, originalmente llamamos a esta complicación LA refractaria a antibióticos. Sin embargo, ahora está claro que esta complicación no es causada por la resistencia a los antibióticos o el fracaso de la muerte espiroquetal9. Más bien, siguiendo la resolución de B., la infección por burgdorferi, la reparación tisular adecuada parece estar estancada por una inflamación excesiva mediada por interferón-γ, lo que impide la cicatrización de las heridas y el retorno de la homeostasis tisular8. Esto resulta en una lesión sinovial típica de la que se encuentra en otras formas de artritis inflamatoria crónica, incluida la artritis reumatoide. La lesión se caracteriza por daño vascular, infiltración de células mononucleares, proliferación de fibroblastos sinoviales, fibrosis marcada y procesos autoinmunes que duran de meses a varios años, lo que ahora llamamos la postinfecciosa LA8.,

este rango de resultados conduce a un enigma. ¿Los pacientes de LA con poca o ninguna respuesta aparente a la terapia antibiótica oral todavía tienen una infección activa de B. burgdorferi que requiere terapia antibiótica intravenosa, tienen LA POSINFECCIOSA LA que requiere terapia con fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (fames), o tienen otra forma de artritis inflamatoria crónica? Los antibióticos intravenosos o los Fame, dados inapropiadamente, podrían ser dañinos.

basado en la experiencia clínica, hemos desarrollado un algoritmo para el tratamiento de la LA7,10. Comenzamos con la terapia antibiótica oral durante 1 mes., Si el paciente tiene una respuesta sustancial pero incompleta, generalmente lo tratamos durante un segundo mes con antibióticos orales. Sin embargo, si hay una respuesta mínima o nula, tratamos con terapia antibiótica intravenosa durante 28 días. La mayoría de estos pacientes mejoran considerablemente con la terapia IV, y en algunos, la artritis se resuelve al final de esta terapia o en las semanas siguientes. En otros, la artritis cambia a una marcada sinovitis proliferativa, que incluso puede empeorar en el período postantibiótico., Tratamos a estos pacientes con fames como hidroxicloroquina, metotrexato o inhibidores del factor de necrosis tumoral, el estándar de atención para otras formas de artritis inflamatoria crónica. No hemos visto reaparición de la infección en estos pacientes. Debido a que solo 1 rodilla suele estar afectada, la sinovectomía artroscópica también es una opción.

el papel de las inyecciones de esteroides intraarticulares en este algoritmo no está claro. Como se muestra en un modelo de primate no humano, los glucocorticoides son permisivos a la espiroqueta y aumentan la carga espiroquetal11., En un estudio de tratamiento de LA humana, su uso previo a la terapia con antibióticos se asoció con el fracaso de los antibióticos therapy12, mientras que en otro estudio, se not6. En niños con artritis séptica, se ha informado que los ciclos cortos de dexametasona con antibióticos intravenosos reducen el número de días de hospitalización y tratamiento antibiótico13. Sin embargo, en pacientes con AL, nuestra práctica ha sido limitar el uso de esteroides intraarticulares al período postinfeccioso., En un paciente con un derrame articular persistente después de la terapia con antibióticos intravenosos, los esteroides intraarticulares o los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos quizás conduzcan a una resolución más rápida de la artritis. En el extremo opuesto del espectro, en pacientes con al postinfecciosa severa, una inyección intraarticular de esteroides puede servir como un «puente» al iniciar fames, particularmente en un paciente con dolor articular marcado.,

en un estudio reciente de Horton, et al reportado en este número de la revista 14, se realizó un análisis retrospectivo de niños con al que fueron tratados por reumatólogos pediátricos en 3 hospitales pediátricos de Nueva Jersey y Pensilvania. En estos centros de referencia, una respuesta incompleta a un ciclo inicial de 1 mes de tratamiento antibiótico oral no fue inusual., De 383 pacientes con al, 112 (29%) recibieron un segundo ciclo de tratamiento, y 43 de 112 (38%) desarrollaron al refractario a antibióticos (ARLA), definido en este estudio como al activo persistente para > 2 meses después de completar > 8 semanas de antibióticos orales o > 2 semanas de antibióticos intravenosos, o artritis persistente para > 3 meses después de un curso de 1 mes de antibióticos orales.,

los factores de riesgo para ARLA incluyeron la edad > 10 años, la duración prolongada de la artritis antes del tratamiento y el empeoramiento de la artritis después del inicio de los antibióticos15. La mayor frecuencia de ARLA en niños mayores puede explicarse por el aumento de la incidencia de enfermedad autoinmune durante la adolescencia en comparación con los niños prepúberes 16. Una mayor duración de la artritis antes del tratamiento en pacientes con ARLA puede permitir una mayor duración para el desarrollo de una respuesta inmune excesiva y desregulada., Finalmente, el empeoramiento de la artritis durante el tratamiento también puede proporcionar una pista clínica para el desarrollo de tal respuesta inmune.

el hallazgo principal fue que el ARLA se desarrolló en solo 3 de 18 pacientes (17%) a los que se les administró una inyección intraarticular de esteroides como terapia de segunda línea, en 13 casos acompañados de un segundo ciclo de antibióticos orales, en comparación con 28 de 63 pacientes (44%) a los que se les administró un segundo ciclo de antibióticos orales solos (P = 0.052, prueba exacta de Fisher, de 2 colas)14., El concepto intrigante es que puede ser posible reducir el riesgo de inflamación sinovial excesiva mediante la administración de esteroides intraarticulares mientras se trata, en la mayoría de los casos, con un segundo ciclo de terapia antibiótica. Esto puede reducir el riesgo de desarrollar la respuesta inflamatoria desregulada «en toda regla» asociada con LA al postinfecciosa. Este es un hallazgo provocativo. Sin embargo, se debe enfatizar que este no fue un estudio aleatorizado, y el número de pacientes que recibieron glucocorticoides intraarticulares solos fue pequeño.

quedan otras preguntas sin respuesta., En primer lugar, ¿se trató adecuadamente la infección con el primer ciclo de antibióticos orales o algunos de los niños todavía tenían infección residual cuando se les administró el segundo ciclo de antibióticos orales? La prueba de PCR no permite esta distinción, porque el ADN de B. burgdorferi puede persistir durante semanas o más después de la muerte espiroquetal, y por el contrario, la infección activa puede seguir presente a pesar de un resultado negativo de PCR., Debido a que es difícil descartar una infección residual si la hinchazón de las articulaciones todavía está presente después de un curso inicial de antibióticos, puede tener sentido administrar antibióticos si el médico está tratando con esteroides intraarticulares como terapia secundaria.

en segundo lugar, ¿cuál es el papel de los antibióticos intravenosos para la terapia secundaria? En este caso, se reservaron para niños que tenían artritis más grave o empeoramiento durante la terapia oral inicial, y los análisis exploratorios sugirieron que los adolescentes con este curso de la enfermedad tenían más probabilidades de responder a los antibióticos IV14., Nuestra experiencia también sugiere que incluso múltiples cursos de terapia antibiótica oral no siempre pueden resultar en la eliminación espiroquetal de las articulaciones, y la terapia antibiótica IV puede ser necesaria para el tratamiento exitoso de la infección. Una hipótesis para explicar este hallazgo es que las espiroquetas pueden sobrevivir a veces en tendones o ligamentos Dentro y alrededor de las articulaciones, un nicho relativamente avascular, del cual pueden sembrar periódicamente tejido sinovial17,18., En estos pacientes, la terapia antibiótica IV, que resulta en niveles sanguíneos más altos y una mejor penetración tisular que los antibióticos orales, puede ser necesaria para la matanza espiroquetal.

En tercer lugar, ¿se puede generalizar esta experiencia en niños a adultos? Aunque la Al parece ser más leve en niños jóvenes19, la AL en adolescentes parece ser similar a la enfermedad en adultos. Cuarto, ¿se pueden generalizar los resultados en Nueva Jersey y Pensilvania a otras regiones geográficas? En Europa, donde la infección es causada principalmente por B. afzelii o B., garinii, la artritis es menos común y por lo general es menos grave que en el noreste de los Estados Unidos. Además, la mezcla de cepas de Borrelia y la frecuencia y gravedad de la artritis varían incluso dentro de los Estados Unidos. Por ejemplo, en base a aislados de B. burgdorferi de lesiones cutáneas de eritema migrans, el 30% de los aislados del área de Lyme, Connecticut, eran cepas de tipo a OSPC altamente inflamatorias, en comparación con el 16% del Condado de Westchester, Nueva York, y solo el 6% de Wisconsin20., La infección por cepas OspC tipo A (RST1) se asocia con una enfermedad temprana más grave y un aumento de la frecuencia de al postinfecciosa 21,22. Por lo tanto, la frecuencia de desenlaces graves que requieren un tratamiento más agresivo puede ser más común en ciertas regiones geográficas.

Es importante destacar que las preguntas en torno al tratamiento secundario para LA Al solo pueden ser respondidas definitivamente mediante estudios sistemáticos y aleatorizados., Como parte de estos estudios, puede ser posible desarrollar biomarcadores, como la ecografía imagen18 o la determinación de ciertos microRNA23, citoquinas21 o autoantibodios24, 25,para ayudar a delinear a los pacientes con infección residual versus aquellos con al postinfecciosa. Este conocimiento es necesario para mejorar los resultados en niños y adultos con esta forma potencialmente grave de artritis inflamatoria inducida por infección.,