p53–Rb Cesta Propojení
Protože tumor supresorové geny fungují v signální transdukční obsahující více onkogeny a tumor supresorové geny, to je nejlepší ilustraci funkce tumor supresorových genů kontrolou některé vybrané příklady z těchto cest. Můžeme začít s cestou p53 a jejími interakcemi s cestou Rb. Protein p53 reaguje na širokou škálu vnitřních a vnějších stresových signálů., Tyto zahrnují poškození DNA, hypoxie, zkrácení chromozomů telomery délku, vřeteno jedy, inhibice biogeneze ribosomů, glukózy deprivace, snížení nukleosidových trifosfát bazénu velikostí buněk a aktivace vybraných onkogenů (myc, ras, E2F-1, β-catenin) nebo inaktivaci tumor supresorových genů (APC pomáhá snížit β-catenin, inaktivuje Rb funkce E2F-1;17)., Jeden může vidět z těchto příkladů, že tumor supresorové geny fungují na (negativně regulovat) onkogeny a různé signální transdukční naplněna tyto geny vzájemně komunikovat (Rb a APC cesty komunikuje s p53;18). Každý z těchto stresových signálů aktivuje protein p53., V tomto případě, aktivace protein p53 se vyskytuje zvýšené half-life (od minut až hodin), zvýšená koncentrace protein p53, a schopnost protein p53 vázat se na specifické sekvence DNA v blízkosti genu, která umožňuje protein p53 na zvýšení rychlosti transkripce tohoto genu., Stresové signály jsou detekovány a oznámeny protein p53 přes širokou škálu enzymů, které zprostředkovávají protein úpravy, jako jsou fosforylace, acetylace, metylace, ubikvitinace, summolation, a neddylation na protein p53 a jeho negativní regulátor MDM-2 (17,18). MDM – 2 je onkogen (jehož gen je zesílen v řadě rakovin) a ubiquitin ligáza pro protein p53. Stresový signál může mít za následek modifikaci proteinu MDM – 2, jeho vlastní Poly-ubiquitinaci, která vede k jeho degradaci (19)., To zase vede ke zvýšenému poločasu proteinu p53. Všimněte si, že napětí signálu v buňce působí na protein p53 pomocí posttranslační mechanismus tak jiných buněčných procesů (např. přepis poškození DNA šablony) nejsou esenciální pro aktivaci p53. Jakmile je protein p53 aktivován jako transkripční faktor, zvyšuje rychlost transkripce vybraných genů, které obsahují místo vazby na DNA p53. Tím začíná program, který má za následek apoptózu, buněčnou senescenci nebo zástavu buněčného cyklu (17)., Různé stresové signály vedou k různým modifikacím proteinu p53, což zase vede k různým transkripčním programům a výsledkům pro buňku (20). Čistým výsledkem je, že stresový signál vede k eliminaci klonu buněk, který se duplikoval v prostředí náchylném k chybám a snížil věrnost replikace. Proč tolik různých typů napětí používá cestu p53, není jasné., Skutečnost, že gen p53 a jeho formě proteinu, jako centrální uzel v síti znamená, že ztráta p53 mutací dělá buňky citlivé na chyby náchylné rozdělení cyklů a vyšší rychlost mutace (21). Z tohoto důvodu je zjištěno, že gen p53 je mutován u více než 50% všech lidských rakovin a jedinci se zděděnou mutací v jednom genu p53 vždy vyvíjejí rakovinu ve své životní době.
jedním z genů regulovaných proteinem p53 je gen MDM2., To znamená, že p53 a MDM2 tvoří autoregulační smyčky zpětné vazby, kde zvýšené hladiny proteinu p53 v důsledku zvýšené hladiny MDM2 proteinu, což nižší hladiny p53 (následuje MDM2;17,18). Hladiny p53 a MDM2 v buňce tak oscilují mimo fázi po stresové reakci (22). To by mohlo mít něco společného s výběrem různých transkripčních programů (pro apoptózu nebo zástavu buněčného cyklu) po stresu. Například aktivace p53 v normální buňce v kultuře nejčastěji vede k zástavě buněčného cyklu., Aktivace p53 v transformované buňce v kultuře obvykle vede k apoptóze. Mutační aktivace některých onkogenů, jako je myc, ras, E2F-1 nebo β-catenin), vede ke zvýšené produkci nádorového supresorového proteinu ARF (23). ARF se zase váže na MDM2 a inhibuje jeho polyubiquinaci proteinu p53 (24). To zvyšuje hladiny p53 a vede k apoptóze., Podobně mutační inaktivace APC tumor supresorový protein, který je potřebný pro degradaci proteinem β-catenin nebo mutace Rb, které pak osvobozuje E2F-1 proteinem, každý následek zvýšenou syntézu ARF od E2F-1, nebo β-catenin transkripční faktory, a to má za následek aktivace p53 a apoptózy (Obrázek 3-1;23,24). Tyto smyčky v signálních transdukčních sítích propojují dvě různé dráhy přenosu signálu, které iniciují růst buněk a dělení třetí cestou p53 stresové reakce.