není sama. Levofloxacin je jednou z tříd léků nazývaných fluorochinolony, některé z nejčastěji předepsaných antibiotik na světě. Ve Spojených státech v roce 2015 lékaři vydali 32 milionů receptů na drogy, což z nich činí čtvrtou nejoblíbenější třídu antibiotik v zemi. Ale pro malé procento lidí si fluorochinolony vytvořily špatnou pověst., Na webové stránky a Facebook skupiny s názvy jako Floxie Doufám, že a Můj Quin Příběh, tisíce lidí, kteří onemocněli po fluorochinolonů léčba sejdou, aby sdílet zkušenosti. Mnozí z nich popisují, zničující a progresivní stav, zahrnující příznaky od psychických a smyslových poruch, problémy s svalů, šlach a nervů, které i nadále poté, co lidé přestali brát drogy. Říkají tomu „floxed“.,
po celá desetiletí byly regulační agentury a lékařská profese skeptické, že krátký průběh antibiotik by mohl mít tak zničující a dlouhodobý dopad. Ale po trvalé kampaň skupiny pacientů, postoje začaly měnit v roce 2008, kdy americký úřad pro Potraviny a Léčiva (FDA) oznámila, že první, co by řada silných upozornění na vedlejší účinky fluorochinolonů léky, včetně ruptury šlachy a nevratné poškození nervů., V roce 2016, agentura přijal existenci potenciálně trvalé syndrom, který vyzývá fluorochinolon-přidružené postižení (FQAD), a doporučuje, aby drogy být vyhrazena pro vážné infekce. Že krok vyvolal další regulační agentury přehodnotit antibiotika: Health Canada varoval lékaři vzácných případech, přetrvávající nebo zakázání nežádoucí účinky v lednu 2017, a Evropská Agentura pro léčivé Přípravky (EMA), se očekává, že zveřejní výsledky hodnocení bezpečnosti tohoto roku, po veřejném slyšení plánované na červen.,
fluorochinolony jsou cennými antibiotiky a bezpečné pro většinu lidí. Přesto, že jsou tak široce předepsané, že jejich vedlejší účinky může mít poškozeny stovky tisíc lidí ve Spojených Státech osamocený, říkají vědci, kteří pracují s pacienty rozpárat FQAD je způsobuje. Toxicita fluorochinolonů, říkají, poskytuje přesvědčivý příklad nově vznikající pochopení, že antibiotika nemají jen poškodit mikroby — mohou vážně poškodit lidské buňky, příliš., Až do nedávné doby, vyšetřování nežádoucí účinky antibiotik zaměřila na to, jak drogy narušit lidské mikrobiomem, říká James Collins, lékařské inženýr na Massachusetts Institute of Technology v Cambridge. „Antibiotika také narušují naše buňky, a to docela statným způsobem,“ říká.
temná strana fluorochinolony
Chinolonová antibiotika, poprvé vyvinuta v roce 1960, zabíjejí bakterie tím, že blokuje enzymy zvané třídy II topoisomerases, které se obvykle rozmotat DNA při replikaci buněk., Tyto enzymy obvykle řez dna dvojité šroubovice, projít další část pramene přes mezeru, a pak opravit řez. Chinolony se však váží na enzymy a brání jim v úpravě jejich řezů. V 80. letech vědci přidali atomy fluoru do struktur chinolonů. To umožnilo antibiotika proniknout tkání v celém těle, včetně centrálního nervového systému, a zvýšila jejich účinnost vůči širokému spektru bakteriálních infekcí.,
některé fluorochinolony schválené FDA byly rychle staženy z trhu po závažných nežádoucích účincích a několika úmrtích-například trovafloxacin, stažený v roce 1999, poškodil játra. Ale jiní se stali lékem volby jak pro závažné infekce, tak pro rutinní stížnosti, navzdory vzácným vedlejším účinkům. „Jedná se o silně užívané léky, protože jsou velmi účinné,“ říká Joe Deweese, biochemik, který studuje topoisomerázy na Lipscomb University College of Pharmacy v Nashvillu v Tennessee., V roce 1990, ciprofloxacin (cipro) NÁM byl dán vojáků sloužících v perském Zálivu jako profylaxi v případě expozice na spory antraxu. A v roce 2001 prodej cipro vzrostl po sérii teroristických útoků zahrnujících antrax; americká Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) doporučila 60denní kurz pro každého, kdo je vystaven riziku.
Ale tím, že bod, někteří lidé již označeny potenciální problémy., V roce 1998 vydal americký novinář Stephen Fried (nyní na Columbia Journalism School v New Yorku) knihu s názvem Bitter Pills o těžké a dlouhodobé neurologické reakci jeho ženy na ofloxacin. Pomohlo to vyvolat vlnu zpráv na webových stránkách, jako je fórum nežádoucích účinků chinolonových antibiotik, které do roku 2001 hostilo více než 5 000 příspěvků. Pozdní Jay Cohen, pak psychiatr a lékařský výzkumník na Kalifornské univerzitě v San Diegu, kontaktoval pacienty prostřednictvím stránek a publikoval 45 případových studií1., Cohen varoval, že po užití fluorochinolonů se u některých lidí objevily vážné problémy ve více orgánech. Tyto účinky se objevily rychle a trvaly měsíce nebo roky.
Cohenova práce byla v té době z velké části odmítnuta kvůli jeho spoléhání se na online fóra. Stížnosti a petice pacientů však pokračovaly., Od roku 1980 do konce roku 2015, FDA obdržela zprávy od více než 60 000 pacientů podrobně stovky tisíc závažné nežádoucí příhody spojené s 5 fluorochinolony stále na trhu (nejčastěji ruptura šlachy, stejně jako neurologických a psychiatrických příznaků), včetně 6,575 zprávy o úmrtí. FDA říká, že hlášení nežádoucích událostí obdrží — poslal výrobci léčiv, lékaři a přímo u spotřebitelů — nemůže být použit k dosažení závěrů o závažnosti problémů spojených s drogami., Přesto fluorochinolony přitahovaly více stížností než jiné široce používané antibiotika. A pouze 1-10% z nežádoucích účinků se odhaduje, že být hlášeny FDA, což naznačuje, že fluorochinolony by byly poškozeny statisíce lidí ve Spojených Státech osamocený, říká Charles Bennett, hematolog na University of South Carolina ‚ s College of Pharmacy in Columbia. Bennett je také ředitel Jižní Sítě na Nežádoucí Účinky, státem financované farmaceutickými-bezpečnost, hlídací pes, který pracuje s lidmi postiženými fluorochinolony od roku 2010.,
V roce 2008, FDA oznámila, „black box“ varování šlachy roztržka mezi ty, dal antibiotika, v roce 2013, dodal riziko nevratného poškození nervů. (Taková varování jsou umístěna uvnitř černé skříňky na etiketách s drogami a upozorňují na závažná nebo život ohrožující rizika.) Jako upozornění, montáž, pacienti zahájila soudní spory proti výrobcům drog, tvrdí, že nebyli dostatečně informováni o rizicích., Tyto případy byly různě vyhrál, prohrál nebo se usadil na nezveřejněné částky, a mnozí jsou stále ve vývoji; výrobci tvrdí, že jsou zpracována rizika odpovídajícím způsobem a pracovat s FDA k aktualizaci bezpečnostní štítky.
V listopadu 2015, FDA hlasoval rozpoznat FQAD jako syndrom na základě 178 případech, že agentura považovat za jednoznačné: jinak zdravých lidí, kteří se fluorochinolony pro drobné onemocnění a pak vyvinul vypnutí a potenciálně nezvratnou podmínek2., FDA také zaznamenala znepokojující vzorec: fluorochinolony měly mezi jejich zprávami o závažných nežádoucích účincích mnohem vyšší procento postižení než u jiných antibiotik.
Mitochondriální poškození
Beatrice Golomb na University of California, San Diego, pracuje již deset let s lidmi postiženými fluorochinolony, počínaje David Melvin, policista a nadšený cyklista, který měl na invalidním vozíku poté, co byl podáván levofloxacin pro podezření epididymitidy v roce 2007., Akumulace důkazů, říká Golomb, naznačuje, že fluorochinolony poškozují mitochondrie, napájecí balíčky uvnitř lidských buněk, které se vyvinuly ze symbiotických buněk podobných bakteriím před miliardami let. Tento druh poškození může ovlivnit každou buňku v těle, což vysvětluje, proč se může objevit široká škála příznaků a časem se zhoršit.
Mitochondriální toxicity je problém s mnoha druhy drog, říká Mike Murphy, který studuje biologii mitochondrií na University of Cambridge, UK., Ale protože mitochondrie si zachovávají určité podobnosti se svými bakteriálními předky, antibiotika mohou pro ně představovat zvláštní hrozbu. Vědci například ukázali, že aminoglykosidová antibiotika mohou způsobit hluchotu poškozením mitochondrií ve vlasových buňkách ear3.
izolované studie z roku 1980 naznačují, že fluorochinolony narušují mitochondriální funkci, ale studie z roku 20134 od Collinse a jeho kolegů je nejpřesvědčivější, říkají vědci., Oni hlásili, že antibiotika v několika třídách vyvolalo oxidační stres — build-up reaktivní, molekul obsahujících kyslík — v mitochondriích, inhibuje jejich funkci v celé řadě savčích buněk, stejně jako u myší. „Byli jsme překvapeni, jak silný byl účinek a jak běžný byl účinek napříč různými třídami,“ říká Collins. Ale „největší účinky byly pozorovány u chinolonů“.,
Farmaceutické vědci si všiml problému, příliš: v roce 2010, toxikolog Yvonne Vůle a její kolegové na Pfizer v Groton, Connecticut, oznámil test pro detekci mitochondriální poškození brzy v drogové rozvoj5. Zjistili, že některá antibiotika postižených mitochondrií a jiní ne. Každý fluorochinolonů jsou testovány poškozené mitochondrie v lidských jaterních buněk — poté, co vědci popsal jako „silný vliv“ na terapeutických koncentracích, i když Bude upozornění, že to není možné odhadnout výsledek na klinické výsledky.,
ale potenciál poškození mitochondrií stále není mezi výzkumníky antibiotik a lékařskou komunitou široce oceňován, říká Collins. „Myslím, že lidé obecně předpokládají, že antibiotika neovlivňují savčí buňky,“ říká. Jedním z problémů je, že stále neexistuje spolehlivý biomarker, který mohou vědci použít k testování mitochondriálního poškození u lidí, vázání výzkumu buněčné linie na klinické zkušenosti. Stejně tak není přesně známo, jak fluorochinolony poškozují lidské buňky., Například přezkum bezpečnosti antibiotik FDA z roku 2013 citoval studii z roku 1996, která uvádí, že cipro způsobil přerušení DNA v mitochondriích v různých buněčných liniích savců. Ale Neil Osheroff, biochemik na Vanderbilt University v Nashvillu v Tennessee, který studuje fluorochinolony, je o tomto výsledku pochybný. Provedl vlastní laboratorní testy a zjistil, že v terapeutických koncentracích mají fluorochinolony předepsané lékaři velmi malý účinek na lidský DNA7., Mezitím, poškození mitochondrií není jen teorie ve hře: 2015, studium, provést na lidské ledviny cells8, hlásil, že fluorochinolony může vázat atomy železa z aktivní stránky z několika enzymy, které modifikují DNA, což vede k epigenetické změny, které by mohly být v souvislosti s některými z těchto léků vedlejší účinky.
Na konferenci loni v září, Bennett uvádí předběžné údaje, které by mohly naznačit, proč pouze někteří lidé vyvinout závažné vedlejší účinky fluorochinolonů., Vzal vzorky slin z 24 lidí, kteří hlášené neuropsychiatrické nežádoucí účinky, jako je ztráta paměti, záchvaty paniky a deprese — a zjistil, že 13 z nich (57%) sdílí varianta genu obvykle viděn v pouhých 9% populace. Bennett není odhalení genu identity, protože má patentové přihlášky v procesu, ale on říká, že to se zdá být místo, souvisejících se špatnou metabolismu chinolony. Taková mutace může způsobit nebezpečně vysoké hladiny léčiva, které se hromadí v buňkách, včetně mozku., Bennett nyní vede soud se 100 dalšími účastníky, aby zjistil, zda může výsledek zopakovat. Pokud ano, mohlo by to vést k genetickému testu k identifikaci lidí, kteří by neměli dostávat drogy.
Nedostatek podpory
Většina vědců požádal Přírodu o fluorochinolony řekl, že je zapotřebí další výzkum k pochopení jejich vedlejší účinky. Collins doufá, že prozkoumá mitochondriální poškození antibiotiky u jiných zvířecích modelů. On a Murphy také zjistili, v laboratorních studiích4, 9, že dávat antioxidanty vedle fluorochinolonů se zdá zmírnit účinky na mitochondrie., Murphy má zájem o zkoušky, aby se zabránilo mitochondriální toxicitě v drogách; vlastní akcie ve společnosti, která si klade za cíl zřídit některé. Ale takové studie jsou obtížné a nákladné, zejména pro léky, které jsou uvedeny v někdy život ohrožující situace, říká. Golomb v současné době provádí online průzkum, který shromažďuje informace o zkušenostech tisíců pacientů. Doufá, že to povede k hypotézám o tom, co by mohlo zmírnit škody, které by pak mohly být testovány v klinických studiích. Ale malá podpora je k dispozici. To je typické pro výzkum bezpečnosti drog., Vyšetřování léků, které jsou na trhu již léta, není prioritou výzkumných agentur, jako jsou americké Národní ústavy zdraví, říká Bennett. Výrobci nemají motivaci fondu po uvedení na trh, studií bezpečnosti, zejména pro off-patentové léky, jako je cipro a levofloxacin, kde drtivá většina prodejů jsou od generických firem. „Takže opravdu není nikdo, kdo by tuto práci prosazoval,“ říká Bennett.
dalším faktorem je neochota vědců zveřejňovat výsledky, které by farmaceutické firmy mohly považovat za nepříznivé., „Existuje dlouhá historie nepříznivých účinků na lidi, kteří vystavují drogové a chemické škody,“ říká Golomb. Cituje seznam farmaceutické firmy Merck lékařů, kteří kritizovali protizánětlivý lék Vioxx (rofecoxib), který byl stažen z trhu kvůli zvýšenému riziku srdečního infarktu a mrtvice. Podle interních e-mailů, přečetl u soudu v roce 2009 jako součást Vioxx třída-akční případ v Austrálii, seznam e-mailem mezi Merck zaměstnanců obsažené lékařů jména se štítky „neutralizovat“, „neutralizovat“ nebo „zdiskreditovat“ vedle nich., (Merck neodpověděl na žádost Nature o komentář.) Agresivní taktika je“ velmi velký problém“, říká Bennett, který říká, že byl v minulosti ohrožen farmaceutickými společnostmi.
pro Osheroffa existují naléhavější obavy ohledně fluorochinolonů, jako je například boj proti vzniku infekcí rezistentních na antibiotika a vývoj nových antibiotik. On a další vědci se však shodují, že lékaři by neměli předepisovat fluorochinolony pro relativně malé infekce, pokud by mohli užívat jiné léky. Varování FDA na etiketách léků však byly pomalé, aby přinesly výsledky., Předpisy pro léky nespadá mezi lety 2011 a 2015, podle CDC (viz Overprescribed antibiotika‘). To naznačuje, říká Bennett, že oficiální výstrahy nestačily na to, aby lékaři změnili své návyky. Samotné etikety fluorochinolonů se podle něj za posledních 4 až 5 let změnily zhruba 20krát. „Je téměř nemožné, aby lékaři drželi krok.,“Přesto NÁS recepty z fluorochinolonů antibiotika, se snížily přibližně o 10% v roce 2016, a součty za první pololetí roku 2017 naznačují, že předpisy opět klesla minulý rok, podle nezveřejněných údajů vzhledem k Přírodě tím, že IQVIA, zdravotní údaje firma v Durhamu, Severní Karolína.
mezitím si van Staveren v Amsterdamu stěžuje, že navzdory svému lékařskému výcviku stále nemůže najít lékaře, který by jí věřil. Čeká na EMA, aby vydala svá doporučení, a doufá, že bude následovat FDA při uznání FQAD a varování před tím., (EMA odmítla komentovat, zatímco přezkum probíhá.“Chci, aby lékaři byli informováni o rizicích, bez ohledu na to, jak vzácné nebo ne,“ říká van Staveren. „Chci varování všude a chci, aby byla varování brána vážně.”