Abstrakt
Cíle. Plicní komplikace RA jsou dobře popsány. Ačkoli některé jsou benigní, intersticiální plicní onemocnění (ILD) má špatnou prognózu. Jen málo RA inception kohort nahlásilo přirozenou historii ILD související s RA (RA-ILD). Zkoumáme jeho výskyt, výsledek a prognostické ukazatele.
metody., Extraartikulární rysy a komorbidita byly zaznamenány ročně v dobře zavedené počáteční kohortě RA s 20letým sledováním. Standardní klinická, laboratorní a radiologická opatření RA byla zaznamenána na začátku a ročně. Podrobnosti o úmrtí poskytl Národní centrální registr.
závěry. RA-ILD je důležitým a časným rysem RA. Souvisí s aktivitou onemocnění a má špatnou prognózu. Další studie jsou nutné k určení, zda by screening na plicní onemocnění identifikoval tyto pacienty v dřívější fázi.,
Úvod
Plicní podmínky v RA jsou běžné a uznávané, jako extra-kloubní funkce, známá sdružení nebo jako co-existující patologie, které mohou zkomplikovat řízení RA . Intersticiální plicní nemoc (ILD) je progresivní fibrotické onemocnění plicního parenchymu, která zahrnuje široké spektrum poruch, které se velmi liší v jejich klinické prezentace, přírodní historie, patologie, patogeneze, prognóza a léčba., ILD je spojen s řadou poruch pojivové tkáně (CTD-ILD), a přestože je rozsáhle studován v SSc, je také dobře rozpoznán v RA (RA-ILD). Málo je známo o jeho etiologii, ačkoli genetické a environmentální faktory mohou hrát roli, a některé DMARD, jako je MTX, byly zapojeny .
V roce 2002, Americké Hrudní Společnosti a Evropské Respirační Společnosti obnovoval nomenklatury, nyní se používá pro akutní a chronické difuzní parenchymu plicní onemocnění. Tato klasifikace kombinuje histopatologický vzor pozorovaný na plicní biopsii s klinickými informacemi ., ILD je skupina velmi heterogenní akutní a chronické podmínky, z nichž některé mohou spontánně (např. sarkoidóza), ale ostatní jsou charakterizována progresivní fibróza, včetně idiopatické plicní fibrózy (IPF), RA-ILD a CTD-ILD. Odhady populace incidence IPF se liší od 3.62/100 000 v Jižním Španělsku do 31,5/100 000 a 26.1/100 000 u mužů a žen v USA, resp.
různé aspekty ILD v RA byly hlášeny ve studii case-control, retrospektivní studii a prospektivních studiích, ale jen málo v počátečních kohortách ., Málokdo porovnal RA-ILD s IPF . Hlášená prevalence RA-ILD se pohybuje od 19 do 44%. Nesoulad těchto odhadů IPF a RA-ILD může být částečně způsoben rozdíly v diagnostických kritériích, metodách detekce a hlášení a může podceňovat skutečný výskyt. RA-ILD je často asymptomatická, alespoň zpočátku. Klinická detekce byla hlášena jako <5% pomocí prosté radiologie , ale 20-30% s CT s vysokým rozlišením (HRCT) .
terapeutické možnosti jsou v současné době omezené a prediktivní markery nedostatečné., Histologický podtyp je nejsilnějším prognostickým markerem pro ILD, ale existuje debata o tom, zda se to týká všech sub-typů, včetně RA-ILD .
V prospektivní studie mortality u RA, jsme informovali kardiovaskulární onemocnění jsou nejčastější příčinou úmrtí a to vyšší při porovnání s hustotou obyvatel čísla. Neočekávaným zjištěním byl počet úmrtí na RA-ILD (6%), a to byl jediný klasický extraartikulární projev RA, který byl zaznamenán na úmrtních listech jako hlavní nebo přispívající příčina smrti ., Toto vzniku kohorty, časnou Revmatoidní Artritidou Studie (EPOCH), má také panelové údaje o významných komorbidit v RA po dobu až 23 let. V této kohortě uvádíme přírodní (léčenou) historii RA-ILD a zkoumáme možné účinky léků a prediktivní faktory.
Pacienti, materiál a metody
celkem 1460 po sobě jdoucích pacientů s diagnózou RA byli přijati mezi lety 1986 a 1998 z devíti center reprezentující všechny společenské vrstvy v Anglii. Vstupní kritéria zahrnovala <2 roky příznaků a žádná předchozí léčba DMARDs., Základní a roční hodnocení zahrnovalo standardní klinické, laboratorní, funkční a socioekonomické údaje, jak bylo popsáno výše . Ty zahrnovaly kritéria ACR, oteklé a něžné počty kloubů, HAQ, skóre bolesti měřené pomocí vizuální analogové stupnice, titry ESR, RF a anti-nukleární protilátky (ANA), BMI a rentgenové snímky rukou/nohou. Od začátku studie v roce 1986 se používá původní skóre aktivity tří proměnných onemocnění (DAS), což je složený z oteklých a jemných kloubů a ESR ., Kliničtí lékaři zaznamenali extraartikulární a koexistující zdravotní stavy ročně, příčiny smrti, pokud jsou známy, a všechny lůžkové epizody. Údaje o kouření jsou neúplné, protože nebyly původně shromážděny, ale byly přidány od roku 1998 s ohledem na jeho uznávaný význam. Genotypizace HLA-DRB1 byla provedena v podskupině 954 pacientů, jak bylo dříve popsáno pro stanovení stavu sdíleného epitopu (SE). Socioekonomická uskupení vycházela ze sčítání lidu .,
Ra-ILD case definition
úplný a rutinní screening na plicní onemocnění u všech pacientů nebyl do této studie zahrnut. U pacientů s plicní příznaky nebo klinické funkce byly dále posuzovány jako část standardní klinické praxe, který zahrnoval prostý radiologie, plicní funkční testy a HRCT pokud RA-ILD byl podezřelý. U 43 pacientů byla diagnóza RA-ILD založena na klinických, rentgenových a HRCT nálezech. Většina těchto pacientů měla také testy plicních funkcí (podrobnosti nejsou známy), ale žádná neměla plicní biopsii., U devíti pacientů byla diagnóza podezřelá pouze terminálně a zaznamenána při pitvě a/nebo na úmrtních listech.
úmrtní listy
všichni pacienti z období jsou sledováni národním centrálním registrem zdravotnických služeb. Úmrtní listy jsou poskytovány a kódovány Úřadem pro národní statistiku (ONS) pomocí mezinárodního klasifikačního kódu (ICD-10). Pouze pacienti, kteří nejsou registrováni u praktického lékaře ve Velké Británii nebo kteří se trvale přestěhovali z Velké Británie, by v tomto systému nebyli zaznamenáni., Úmrtní listy nebyly k dispozici pro pět pacientů, o nichž bylo známo, že zemřeli. Údaje o certifikátu byly porovnány jak s databází ERAS, tak s lékařskými záznamy o pre-morbidních stavech a nemocničních epizodách, jak bylo dříve popsáno . Místa úmrtí byly hlavně nemocnice (64% z celkového počtu, 82% RA-ILD), zbytek v hospicích, pečovatelských domech nebo domovech. Pitvy byly provedeny u 22% (18% úmrtí RA-ILD).
profily léčby
všechna centra dodržovala rámec pokynů Spojeného království pro řízení RA., Tisíc dvě stě dvacet tři (84%) pacientů dostalo alespoň jednu DMARD, která byla zahájena v mediánu 2 měsíců od prezentace. Sekvenční monoterapie byla standardní praxí, kombinovaná terapie „step up“ byla vyhrazena pro závažnější onemocnění. Z pacientů léčených DMARD mělo 55% více než jeden DMARD.
nejčastěji používanými DMARD byly SSZ (70%) a MTX (42%). Zbývající pacienti (16%) byli léčeni NSAID a/nebo nízkodávkovými steroidy. Pacienti s RA-ILD dostávali různé kombinace steroidů, AZA a cyklofosfamidu s variabilní klinickou odpovědí., Žádný z našich pacientů neobdržel biologii v době sledování této analýzy.
Statistická analýza
souhrnné statistiky ukazují základní klinické rysy. Roční incidence a 15letá kumulativní incidence byly vypočteny na 1000 pacientů a na 1000 obyvatel s 95% CIs. Kumulativní incidence a přežití po diagnóze RA-ILD byly vypočteny metodou Kaplan-Meier. Univariátní poměry nebezpečnosti (HRs) byly vypočteny pomocí Cox proporcionální regrese rizika. Proměnné s významovými hodnotami p < 0.,1 byly zahrnuty do multivariačních Cox proporcionální rizika regresní modely pro výskyt RA-ILD a přežití z diagnózy RA-ILD. Základní klinické rysy byly použity jako prediktory v modelech incidence, zatímco klinické rysy při návštěvě před diagnózou RA-ILD byly použity v modelu přežití. Kromě toho byly prediktivní hodnoty HAQ, VAS pain, ESR a DAS během časného průběhu onemocnění také posouzeny výpočtem plochy pod křivkou (AUC) za první 3 roky., AUC byla dělena počtem dostupných datových hodnot pro zajištění srovnatelnosti s jednotlivci s<3 roky sledování.
Výsledky
Demografie
Tabulka 1 shrnuje základní charakteristiky celé kohorty (n = 1460). Celkový čas na riziko bylo 12 586 osoba-let; medián follow-up byl 10 let s maximálně 23 let, během nichž RA-ILD byl diagnostikován klinicky a s HRCT u 43 pacientů (o 2,9%), a v dalších 9 (o 0,6%) smrtelně, nebo při pitvě., Dmard byly použity v 86% (>1 v 65%) v RA-ILD a v 84% (>1 v 51%) ve zbývající. Typ DMARD a střední doba do prvního DMARD byly stejné pro obě skupiny (SSZ 74%, 2 měsíce). Pět set osmdesát šest (41.5%) a 24 (50%) obdržel MTX v mediánu 49 a 35 měsíců od výchozí hodnoty, resp. U 13 pacientů bylo MTX zahájeno před diagnózou RA-ILD, ale pouze u 1 pacienta bylo MTX považováno za pravděpodobně příbuzné.
Incidence
ra-ILD byla diagnostikována u 52 pacientů., Byl již přítomen při základním hodnocení ve 12 z nich a vyvinul se v dalších 12 do 3 let od sledování, což naznačuje časný rys v této kohortě. Roční incidence 4.1/1000 (95% CI 3.0, 5.4). Obrázek 1 zobrazuje kumulativní výskyt RA-ILD, která na 15 let je na 62,9/1000 (95% CI 43.0, 91.7).
15letý kumulativní výskyt RA-ILD s 95% CI.
15letý kumulativní výskyt RA-ILD s 95% CI.,
Vlastnosti ve výchozím stavu a prediktivní faktory
Surové Hodin je uvedeno starší věk (P < 0.001), zvýšenou hladinou ESR (P = 0,001) a zvýšenou hladinou HAQ (P = 0, 045), jak významně spojeny se zvýšeným rizikem rozvoje RA-ILD (Tabulka 2). Pohlaví, socio-ekonomické postavení, kouření, HLA-DRB1 SE, základní RF a ANA titry, DAS, VAS bolesti, uzliny a X-ray eroze nebyly spojeny se zvýšením incidence (P > 0.05). Ani předchozí použití MTX., Věk, základní ESR a HAQ byly zadány do multivariačního regresního modelu poměrných rizik Cox.
Výsledek RA-ILD
(i) Přežití: z 52 pacientů, 39 s RA-ILD zemřel, týkající se 7% všech úmrtí v kohortě. Příčinou úmrtí byla připisována RA-RADIACE u 28 (primární v 21, sekundární v 7), a ve zbývající úmrtní listy zaznamenány bronchopneumonie (v 4), ischemická choroba srdeční (3), srdeční selhání (v 2), plicní embolie (v 2), cerebrovaskulární onemocnění (v 2) a jiné (5)., Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) byla příspěvkovou příčinou u pěti pacientů a jeden pacient měl rysy RA i sklerodermie. Žádný rozvinutý, nebo zemřel na rakovinu plic nebo jiných malignit s výjimkou jednoho pacienta, který byl úspěšně léčených pro Hodgkinův lymfom. Co-existující plicní podmínky v životě zahrnuty CHOPN (šest pacientů) a bronchiektázie (jeden pacient). RA-ILD nebyl zaznamenán na úmrtních listech u 11, kteří měli diagnózu na základě jasně zdokumentovaných klinických a HRCT nálezů v lékařských záznamech., U devíti pacientů byla diagnóza RA-ILD provedena pouze terminálně nebo při pitvě a u pěti z nich bylo přežití z diagnózy RA <12 měsíců.
Obrázek 2 ukazuje funkci přežití úmrtnosti na všechny příčiny u 43 pacientů, u nichž nebyla diagnóza RA-ILD provedena terminálně nebo při pitvě. Medián doby přežití byl 3 roky, s 5-leté přežití o 38,8% (95% CI 23.3, 54.1).
Kaplan–Meier funkce přežití po diagnóze RA-ILD, s 95% CI.
Kaplan–Meier funkce přežití po diagnóze RA-ILD, s 95% CI.
(ii) Surové Hodin vyplynulo, že pouze VAS bolesti na návštěvu před diagnózou RA-ILD byla výrazně vztahující se k přežití (P = 0.048). Nicméně, starší věk při diagnóze (P = 0.065), socio-ekonomický status (P = 0.054) a zvýšené ESR na návštěvu před RA-ILD diagnózy (P = 0.084) byly hraniční významné a byly zahrnuty do vícerozměrné analýzy. Sex, RF a ANA titres, DAS, kouření, HLA-DRB1 se a MTX použití nesouvisely s horším přežitím., Cox proporcionální rizika regresní model (Tabulka 2) uvedl, že pouze starší věk byl prediktivní smrti. Účinek se týká zvýšení ∼o 53% pro každé desetiletí starší, že osoba je při diagnóze RA-ILD. Riziko úmrtí bylo u pacientů s nízkým socioekonomickým statusem téměř dvojnásobné, i když to nebylo statisticky významné.
Diskuse
tato studie identifikovány 52 pacientů s RA-ILD, týkající se roční incidence 4.1/1000 a 15-letá kumulativní incidence 62,9/1000. Roční výskyt RA-ILD byl Wolfe et al hlášen jako 2, 6/1000., , i když tyto údaje nejsou přímo srovnatelné, protože byly založeny na hospitalizaci pro ILD. RA-ILD byl raný rys RA v naší studii, 25% již diagnostikováno při prezentaci. Medián přežití po diagnóze RA-ILD byl pouze 3 roky, což je číslo, které se zdá, že se ve studiích publikovaných za posledních 30 let málo změnilo . Nepříznivé prognostické faktory byly starší věk a měření závažnosti onemocnění.
RA-ILD byla třetí nejčastější stavu v retrospektivní studii extraartikulární RA (46-letá kumulativní incidence na 6,8%) ., Většina ostatních studií uváděla pouze prevalenci, údaje, které se značně liší podle definice onemocnění a diagnostických metod. Gabbay et al. vypočítaná prevalence ze studie 36 brzký nástup pacientů s RA podle hrudníku X-ray (6%), DTPA scan (15%), plicní funkční testy (22%), HRCT (33%), bronchoalveolární laváž (52%) a technecium scan (15%). Revize nomenklaturních a diagnostických kritérií pro nedávno publikované ILD může ztěžovat srovnání mezi studiemi .
prognóza po diagnóze RA-ILD byla srovnatelná s předchozím výzkumem., Přírodní historie RA-ILD byla hlášena u 2-leté prospektivní studii u 29 pacientů, z nichž 10 zhoršila (šest mrtvých, čtyři z respirační selhání), 15 zůstal stabilní a 4 byly ztraceny následovat-up . Akira et al. hlášeno průměrné přežití 3 roky (rozmezí 4 měsíců až 7 let) u 29 pacientů sledovaných po dobu 3-108 měsíců s CT diagnostikovaným plicním onemocněním. Podobně jako naše zjištění, přežití souviselo s věkem pacienta v době diagnózy a závažnosti onemocnění., Kromě toho, Hakala uvádí podobné údaje v 57 pacientů hospitalizovaných pro difúzní intersticiální fibróza, kde medián přežití byl 3,5 roku po stanovení diagnózy, s 39% 5-leté přežití.
Dawson et al. nahlásil přirozenou historii onemocnění ve své prospektivní studii 150 pacientů RA, kteří navštěvovali ambulantní oddělení revmatologie. Na rozdíl od zjištění této studie byla prevalence RA-ILD HRCT 19% a hlavně retikulární u 80% a koexistující emfyzém byl nalezen u 41%., Třicet čtyři procent mělo výrazné zhoršení za období 2 let a 14% zemřelo na respirační selhání. Tato studie zkoumala pacienty s HRCT, citlivější metodou než konvenční rentgen hrudníku. Pacienti s ERAS nebyli rutinně vyšetřováni na RA-ILD a měli pouze rentgenové snímky hrudníku, pokud byly indikovány klinicky nebo před léčbou MTX. V důsledku toho mohou být naše odhady incidence mírně zkreslené a mohly vyloučit pacienty s mírnějším RA-ILD.,
z předchozích zpráv se zdá, že RA-ILD je častější v nastavení staršího věku, závažnosti onemocnění, vysokého RF, podkožních uzlů a mužského pohlaví . V naší studii byly jedinými časnými rysy s prediktivní hodnotou věk, ESR a HAQ. Starší věk nástupu (průměr 64 let) byl podobný jiným studiím . Většina studií zpráva vyšší titry RF v extra-kloubní RA, včetně plicní funkce, ale tam je málo informací o RF a závažnosti extraartikulární manifestace., Již dříve jsme uvedli, že u pacientů s RA nesoucích konkrétní genotypy HLA-DRB1 SE je zvýšené riziko úmrtnosti na kardiovaskulární onemocnění a malignitu, nikoli však na RA-ILD . Tato studie dodává další důkazy o tom, že genotyp HLA-DRB1 SE nesouvisí s RA-ILD.
Saag et al. pokusil se určit důležité klinické prediktory radiografické a fyziologické abnormality svědčící o RA-ILD analýzou nevybraném kohorty 336 pacientů s RA-ILD., Pack-let kouření cigaret zůstal významným prediktorem nízké difúzní kapacity, nízký objem průtoku kapacity a intersticiální abnormality na rentgenovém snímku hrudníku. Existují určité důkazy, že prezentace ILD může být ovlivněna kouřením a zvyšuje míru klesající plicní funkce. Kouření souvisí s různými patologickými a histologickými abnormalitami v plicích, ale pouze několik studií hlásilo kouření a ILD. Rajasekaran et al., bylo zjištěno, že míra kouření byla vyšší u pacientů s ILD-RA ve srovnání s IPF, ale testy plicní funkce a přenosu plynu neprokázaly žádné významné rozdíly mezi skupinami.
v naší studii minulé nebo současné kouření nesouviselo s vývojem RA-ILD, ani nesouviselo s přežitím u těch, kteří vyvinuli RA-ILD. Vzhledem k tomu, že informace o kouření nebyly shromážděny pro více než jednu třetinu kohorty epoch, analýza, zejména přežití RA-ILD, mohla trpět nízkou statistickou silou.,
zda MTX predisponuje k RA-ILD a/nebo souvisí s jeho progresí, je kontroverzní a data z kontrolovaných studií jsou omezená. Většina studií od té doby neprokázala jednoznačnou souvislost mezi MTX a RA-ILD. Je však dobře známo, že MTX může vyvolat akutní pneumonitidu . Novější studie nezjistila žádnou souvislost mezi terapií MTX a progresí chronické plicní fibrózy a nebyly pozorovány žádné korelace mezi plicními stavy v dávce RA a MTX ., Přestože naše studie nebyla navržena tak, aby odpovědět na tyto otázky, nenašli jsme žádné podpůrné důkazy pro nepříznivý vztah mezi MTX a RA-ILD. Použití MTX bylo v dobách nižší než současná praxe, ale bylo typické pro 1980 a 1990 ve Velké Británii. Žádný z našich pacientů neobdržel biologii v době sledování této analýzy, a proto jsme nebyli schopni posoudit žádnou asociaci.
Hlavní přednosti tohoto vzniku kohorty jsou délka follow-up ve velkém počtu pacientů, údaje o nástupu a druhy závažných komorbidit, a příčiny úmrtí u všech pacientů, kteří zemřeli., Tyto faktory mohou představovat některé rozdíly pozorované u jiných studií. Omezení studie zahrnují nedostatek podrobných informací o závažnosti existujících podmínek, včetně RA-ILD, pro které bylo jediným měřením výsledku přežití. Skutečné hodnoty základní prevalence a kumulativní incidence mohou být podceňovány, protože rutinní screening plicních stavů nebyl součástí studie ani normální klinické praxe. Mírná RA-ILD s dobrou prognózou mohla uniknout detekci., Vzhledem k tomu, že incidence byla nízká, byla analýza přežití po diagnóze RA-ILD nedostatečná. Pouze další studie zjistí, zda zlepšení přežití nastane v důsledku dřívější detekce s HRCT, nyní rozšířenější a dříve intenzivnější terapie k potlačení RA-ILD.
v souhrnu naše studie ukázala, že RA-ILD je důležitá komorbidita na počátku RA a má špatnou prognózu. Vzhledem k tomu, že to souvisí s měřením aktivity onemocnění, vyvolává dva problémy. Za prvé, zda by screening na plicní onemocnění v RA byl praktický a produktivní., Je pravděpodobné, že revmatologů mohl identifikovat a diagnostikovat těchto pacientů v rané fázi předtím, než zjevné plicní příznaky, které by výzvu odkaz na hrudi lékař. Za druhé, možnost intenzivnějších intervenčních přístupů . To je v současné době důležité vzhledem k bezpečnostním obavám z biologických terapií a plicních onemocnění, které byly nedávno hlášeny . Samotné onemocnění kloubů RA by mělo být v rámci současné dobré praxe aktivně potlačeno., Pouze další studie mohou zkoumat, zda účinnější léčebné prostředky, které máme v současnosti k potlačení aktivity onemocnění v RA (např. biologickými) bude mít vliv na výskyt a výsledek RA-ILD.
Děkujeme
autoři jsou většinou vděční Výzkum a Design Service, University of Hertfordshire, revmatologie výzkumu sestry na jednotlivých EPOCH centrum a Paní Marie Hon za pomoc při přípravě tohoto rukopisu.,
financování: ERAS získal granty od Arthritis Research Campaign (ARC) a Britské United Providence Association (BUPA) Foundation.
Prohlášení o zveřejnění: autoři neoznámili žádný střet zájmů.
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
, vol.
(pg.
–
)
,
,
.,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
, et al.
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
.
, vol.,
(pg.
–
)
,
, et al.
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
, et al.,
, vol.
(pg.
–
)
,
, et al.,
, vol.
(pg.
–
)
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
, et al.
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
,
.
,
,
, obj.
(pg.,
–
)
,
, et al.
, vol.
(pg.,
–
)
,
, et al.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.,
, vol.
(pg.
–
)
,
, et al.
,
,
, vol.,
(pg.
–
)
,
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
, et al.,
,
,
, vol.
(pg.
–
)
,
.
,
,
, vol.
(pg.,
–
)
,
.
, vol.