5. 1 Farmakodynamické vlastnosti
mechanismus účinku.
Telmisartan vytěsňuje angiotenzin II s velmi vysokou afinitou z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1, který je zodpovědný za známé účinky angiotensinu II. Telmisartan nevykazuje žádnou částečnou agonistickou aktivitu na receptor AT1. Telmisartan se selektivně váže na receptor AT1 a neodhaluje relevantní afinitu k jiným receptorům ani neinhibuje lidský plazmatický renin nebo blokuje iontové kanály., Klinicky relevantním účinkem blokády receptoru AT1 je snížení krevního tlaku inhibicí vazokonstrikce zprostředkované angiotensinem II vedoucí ke snížení systémové vaskulární rezistence. Během podávání telmisartanem vede odstranění negativní zpětné vazby angiotensinu II na sekreci reninu ke zvýšené plazmatické reninové aktivitě,což vede ke zvýšení plazmatického angiotensinu II. Navzdory těmto zvýšením antihypertenzní aktivita a potlačené hladiny aldosteronu naznačují účinnou blokádu receptoru angiotensinu II., Telmisartan neinhibuje enzym konvertující angiotensin (kininázu II), enzym, který také degraduje bradykinin. Proto se neočekává, že by potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem nebo způsobil edém.
u lidí dávka telmisartanu 80 mg téměř úplně inhibuje zvýšení krevního tlaku vyvolané angiotensinem II. Inhibiční účinek je udržován po dobu 24 hodin a stále měřitelný až 48 hodin.
po podání první dávky přípravku Micardis dochází k nástupu antihypertenzní aktivity postupně během 3 hodin., Maximální snížení krevního tlaku je obvykle dosaženo 4-8 týdnů po zahájení léčby.
S ambulantní monitorování krevního tlaku a konvenční měření krevního tlaku, 24 hodin koryta na vrcholu poměr pro 40-80 mg dávek telmisartanu byla > 70% pro systolický a diastolický krevní tlak.
u pacientů s hypertenzí telmisartan snižuje systolický i diastolický krevní tlak bez ovlivnění tepové frekvence., Antihypertenzní účinnost telmisartanu je nezávislá na pohlaví nebo věku a byla srovnávána s antihypertenzivy včetně amlodipinu, atenololu, enalaprilu, ramiprilu, hydrochlorothiazidu, lisinoprilu a valsartanu. Telmisartan (40-120 mg jednou denně) je přinejmenším stejně účinný jako amlodipin (5-10 mg) a atenolol (50-100 mg jednou denně). Telmisartan (20-80 mg jednou denně) je ekvivalentní enalapril (5-20 mg jednou denně), a telmisartanu (40-160 mg jednou denně) je srovnatelná s lisinopril (10-40 mg jednou denně) (viz Bod 5.1 Farmakodynamické Vlastnosti, Klinické studie).,
Po první dávce telmisartanu, výskyt symptomatickou ortostatickou hypotenzi s příznaky natolik závažné, že mají být hlášeny jako nežádoucí události v 3445 pacientů bylo 0,4% (14/3445).
po náhlém ukončení léčby se krevní tlak postupně vrací k hodnotám předběžné léčby po dobu několika dnů bez důkazů o rebound hypertenzi.
klinické studie. Léčba hypertenze.
antihypertenzní účinky Micardis byly zkoumány ve třech pivotních krátkodobé (8-12 týdnů) placebem kontrolovaných klinických studiích, studium rozmezí 40-160 mg denně., Studie zahrnovaly celkem 908 pacientů s hypertenzí (diastolický krevní tlak 95-114 mmHg), z nichž 483 bylo randomizováno k podávání telmisartanu. Jedna ze studií byla 12týdenní studie s pevnou dávkou srovnávající telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg a placebo. Další dva byli titrace dávky studium; jedna porovnávajících telmisartan (40 až 80 mg a 80 do 120 mg), atenolol (50 na 100 mg) a placeba po dobu 8 týdnů, další porovnávajících telmisartan (40-80-120 mg), amlodipin (5 až 10 mg) a placebem po dobu 12 týdnů., Jednou denně dávky 40-160 mg za předpokladu, statisticky a klinicky významné snížení systolického i diastolického krevního tlaku.
Poslední koryto čtení průměrný pokles v placebem odečítán systolický/ diastolický krevní tlak v pevné dávce studie byly 12.4 ± 2.2/7.5 ± 1.3 mmHg (40 mg) a 12.6 ± 2.2/7.9 ± 1.3 mmHg (80 mg). Titrace dávky režimů dosáhl průměrný pokles v placebem odečítán systolický/ diastolický krevní tlak o 9,2 ± 3.0/5.7 ± 1.5 mmHg (40 až 80 mg titrována režim), 13.1 ± 3.1/6.4 ± 1.5 mmHg (80 až 120 mg titrována režim), a 13,2 ± 2.3/7.1 ± 1.,4 mmHg (volitelný titrační režim 40 až 80 až 120 mg).
v dlouhodobých otevřených studiích titrace dávky telmisartanu (s volitelným doplňkem hydrochlorothiazidu a přidáním blokátoru vápníkových kanálů nebo beta-blokátoru) bylo po 46-58 týdnech léčby hypertenze analyzováno 1425 pacientů. Průměrné snížení z baseline v poslední koryto systolického/ diastolického krevního tlaku v rozmezí od 17,9 25,8/14.1 do 16.1 mm hg.,
spojením všech klinických studiích zahrnujících inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, inhibitory, byl výskyt kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE inhibitory). Navíc incidence kašle vyskytující se u telmisartanu v šesti placebem kontrolovaných studiích byla totožná s incidencí zaznamenanou u pacientů léčených placebem (1, 6%).
ve studii u 378 pacientů se stabilním městnavým srdečním selháním (NYHA třída II až III) nahradil telmisartan (10 až 80 mg) dřívější léčbu enalaprilem., Nebyl pozorován žádný rozdíl mezi telmisartanem a enalaprilem vzhledem k ejekční frakci, funkční kapacitě, známkám srdečního selhání nebo tělesné hmotnosti.
Další studie 533 pacientů nalezeny žádné významné rozdíly po léčbě mezi oběma telmisartan a atenololem léčba skupiny v podskupině pacientů s hypertenzí (78 533 pacientů) s ohledem na levé síně a komory nebo aortální průměry, nebo v levé komory tloušťku stěny, nebo svalové hmoty, když ve srovnání s výchozími výsledky., V malé podstudie zařazeno 33 pacientů (21 na telmisartan, 11 na atenolol) s hypertrofií levé komory na počátku (definovanou jako LVM index ≥ 125 g/m2 na počátku léčby), telmisartan a atenolol snižuje levé komory mass index v podobné míře (14-19 g/m2) po 4 měsících léčby.
Ve studii u 30 pacientů užívajících telmisartan v kombinaci s nebo bez hydrochlorothiazid, žádné významné účinky byly nalezeny na renálního plazmatického průtoku, glomerulární filtrace nebo clearance kreatininu po 8 týdnech léčby, kdy se oba systolický a diastolický krevní tlak se snížil výrazně., V jiné studii u 71 pacientů se středně závažným selháním ledvin (clearance kreatininu 30-80 mL/min) byl krevní tlak významně snížen bez změn clearance kreatininu nebo jiných parametrů funkce ledvin. V obou studiích byla snížena sekrece albuminu a bílkovin, zatímco nebyly zjištěny žádné změny v eliminaci sodíku nebo draslíku. Plazmatické elektrolyty zůstaly nedotčeny. Léčba telmisartanem nevykazovala žádný urikosurický účinek.
po podání telmisartanu nebyl zjištěn žádný účinek na hladinu glukózy v plazmě, C-peptidu nebo inzulínu., Neexistují žádné důkazy o tom, že by telmisartan nepříznivě ovlivňoval pacienty se stabilizovaným diabetem.
prevence kardiovaskulární morbidity a mortality.
ONTARGET studie hodnotila prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality u pacientů se známým vysokým rizikem jeho výskytu buď v důsledku předchozí zdokumentované onemocnění nebo přítomnosti rizikových faktorů, jako je diabetes s doloženým end poškození orgánů., TRANSCEND a Vyznávají studie zahrnovala různé populace, ACE-I netolerantní pacientů a u pacientů s nedávnou cévní mozkové příhody (< 120 dnů), v uvedeném pořadí; a hodnotí prevenci kardiovaskulární morbidity a mortality a sekundární prevenci cévní mozkové příhody, respektive jako primární koncový bod.
ONTARGET (klíčová studie).,
ONTARGET (Probíhající Telmisartanu Samotného a v Kombinaci s Ramipril Global Endpoint Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na kardiovaskulární výsledky v 25,620 pacientů ve věku 55 let nebo starších s anamnézou ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění periferních cév, nebo diabetes mellitus doprovázený důkaz end poškození orgánů (např. retinopatie, hypertrofie levé komory, makro – nebo mikroalbuminurie), což představuje široký průřez pacientů s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.,
coprimary cílů studii ONTARGET bylo zjistit, zda (a) kombinace telmisartanu 80 mg a ramiprilu 10 mg je lepší, aby se ramipril 10 mg sám a pokud (b) telmisartan 80 mg není horší než ramipril 10 mg na pokoji při snižování primárního kompozitního parametru-kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Testy hypotéz byly provedeny pomocí poměrů nebezpečnosti a analýzy času na události (Kaplan-Meier).,
hlavní pacient kritéria pro vyloučení zahrnovala symptomatické srdeční selhání nebo jiné specifické srdeční onemocnění, synkopálních epizody neznámé etiologie nebo plánované srdeční operaci do 3 měsíců od zahájení studie, nekontrolovaná hypertenze nebo hemoragické mrtvice.
Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících léčebných skupin: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502), a následně po pozorování době 4,5 let., Studovaná populace byla 73% mužů, 74% bělochů, 14% asijských a 43% bylo ve věku 65 let nebo starších. Hypertenze byla přítomna u téměř 83% randomizovaných pacientů. 69% pacientů mělo v anamnéze hypertenzi při randomizaci a dalších 14% mělo skutečné hodnoty krevního tlaku ≥ 140/90 mmHg. Na počátku bylo celkové procento pacientů s diabetem v anamnéze 38% a další 3% bylo podáváno se zvýšenými hladinami glukózy v plazmě nalačno., Základní terapie zahrnovala kyselinu acetylsalicylovou (76%), statiny (62%), beta-blokátory (57%), blokátory kalciových kanálů (34%), dusičnany (29%) a diuretika (28%).
Dodržování léčby bylo lepší pro telmisartanem než u ramiprilu nebo kombinace telmisartanu a ramiprilu, i když studie populace byla prescreened pro tolerance léčby inhibitorem ACE. Během studie významně méně telmisartanu pacientů (22.0%) přerušilo léčbu, ve srovnání s ramiprilem pacientů (24.4%) a telmisartan/ ramiprilu pacientům (25.3%)., Analýza nežádoucích událostí, které vedly k trvalému ukončení léčby a závažných nepříznivých událostí ukázal, že kašel a angioedém byly méně často hlášeny u pacientů léčených telmisartanem než u pacientů léčených ramiprilem, vzhledem k tomu, hypotenze byl častěji hlášeny s frekvencí.
srovnání telmisartanu s ramiprilem.
volba rozpětí neinferiority 1.13 byla založena výhradně na výsledcích studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)., Telmisartan vykázal podobný účinek ramipril při snižování primárního kompozitního parametru-kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální mrtvice nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Incidence primárního koncového bodu byla podobná ve skupinách telmisartanu (16, 7%) a ramiprilu (16, 5%). V záměru (ITT) analýzy, poměr rizik pro telmisartanu versus ramiprilu byl 1,01 (97.5% CI 0.93-1.10, p (noninferioritu) = 0.0019). Na noninferioritu výsledek byl potvrzen v souboru per protocol (PP) analýza, kde poměr rizik byl 1.02 (97.5% CI 0.93-1.,12, p (neinferiorita) = 0, 0078). Od horní hranice 97.5% CI byl pod předem definovanou noninferioritu rozpětí 1,13 a hodnota p pro noninferioritu byl pod 0.0125 v obou ITT a PP analýzy, soudu se podařilo prokázat noninferioritu telmisartanu versus ramiprilu v prevenci kompozitní primární endpoint. Na noninferioritu závěr bylo zjištěno, že přetrvávají následující opravy pro rozdíly systolického krevního tlaku na počátku a v průběhu času., Tam byl žádný rozdíl v primárním cílovým parametrem v podskupin na základě věku, pohlaví, rasy, základní souběžné léčbě nebo základním onemocnění.
Telmisartan byl také zjištěno, že být podobně efektivní ramiprilu v několika předem specifikovanou sekundárních cílových parametrů, včetně složeného z kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody, primární koncový bod v referenční studie HOPE, která měla zkoumala účinek ramiprilu oproti placebu. ITT poměr telmisartanu versus ramiprilu pro tuto sledovanou vlastnost v ONTARGET bylo 0,99 (97.5% CI 0.90-1.,08, p (noninferioritu) = 0.0004), a potvrdil PP poměr 1,00 (97.5% CI 0.91-1.11, p (noninferioritu) = 0.0041).
srovnání kombinace telmisartanu a ramiprilu oproti monoterapii ramiprilem samotné.
kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další přínos pro samotný ramipril nebo telmisartan, proto nebylo možné prokázat nadřazenost kombinace. Incidence primárního koncového bodu byla 16, 3% ve skupině s kombinací telmisartanu a ramiprilu ve srovnání se skupinami telmisartanu (16, 7%) a ramiprilu (16, 5%)., Kromě toho byl v kombinované skupině významně vyšší výskyt hyperkalémie, selhání ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se u této populace nedoporučuje používat kombinaci telmisartanu a ramiprilu.
TRANSCEND.
TRANSCEND (Telmisartan Randomizované Studie Posouzení v aCE netolerantní jedinci s kardiovaskulárním Onemocněním) randomizováno celkem 5926 ACE-jsem netolerantní pacientů s jinak podobnými zařazení kritérii jako ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebo (n = 2972), jak vzhledem k tomu, na vrcholu standardní péče., Vylučovací kritéria TRANSCENDU byla podobná kritériím ONTARGET s dodatečným vyloučením pacientů s proteinurií.
hlavním cílem TRANSCEND studie bylo zjistit, zda telmisartan 80 mg je účinnější než placebo vzhledem na vrcholu standardní péče při snižování kompozitního parametru-kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu, cévní mozkové příhody a hospitalizace pro městnavé srdeční selhání u pacientů, kteří netolerují inhibitory ACE. Test hypotézy byl proveden pomocí poměrů nebezpečnosti a analýzy času na události (Kaplan-Meier).,
průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Studovaná populace byla 57% mužů, 62% bělochů, 21% asijských a 60% bylo ve věku 65 let nebo starších. Základní terapie zahrnovala kyselinu acetylsalicylovou (75%), hypolipidemik (58%), beta-blokátory (58%), blokátory kalciových kanálů (41%), dusičnany (34%) a diuretika (33%). Průměrný krevní tlak na začátku byl 140/82 mmHg. Během studie přerušilo léčbu 17, 7% pacientů s telmisartanem ve srovnání s 19, 4% pacientů s placebem.,
Žádný statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru (kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální mrtvice nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen (o 15,7% u telmisartanu a 17,0% v placebové skupiny; příhod na 100 pacientoroků byly 3.58 3.87 a, respektive, s poměr rizik 0,92 (95% CI 0.81-1.05, p = 0.22)). Studie tedy nebyla schopna prokázat nadřazenost telmisartanu nad placebem podávaným na standardní péči., Analýza sekundárních a jiných koncových bodů je proto považována za průzkumnou. Pro předem stanoveného sekundárního složeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní mozkové příhody (primární cílový parametr v NADĚJI), nižší výskyt byl nalezen v telmisartan skupiny (13.0%) ve srovnání s placebem (14.8%), příhod na 100 pacientoroků byly 2.90 a 3.33, resp.,
pozorované roční příhod pozorováno ve TRANSCEND byly nižší, než se očekávalo, pravděpodobně v důsledku lepší zdravotní péče, včetně častějšího použití kardioprotektivní léky (např. statiny a beta-blokátory). To způsobilo, že studie byla nedostatečně odhalena, aby se zjistily rozdíly mezi skupinami. Navíc u více pacientů ve skupině s placebem kardioprotektivní léky (např., v průběhu studie byly přidány léky snižující krevní tlak, jako jsou beta blokátory a diuretika), než ve skupině telmisartanu, což mohlo dále zmást detekci léčebného rozdílu.
vyznávat.,
PRoFESS (PRevention Regimen For Účinně vyhnout Druhá Mrtvice), studie byla randomizovaná, s paralelními skupinami, mezinárodní, double blind, double dummy, aktivních a placebem kontrolovaných, 2 x 2 faktoriál studie porovnat aspirin plus dipyridamol s prodlouženým uvolňováním s klopidogrelem, a současně telmisartan s placebem v prevenci mrtvice u pacientů, kteří již dříve došlo k ischemické mrtvice, a to především z noncardioembolic původu., Studie konkrétně zahrnovala pouze pacienty brzy po mrtvici (< 120 dní) a neexistovala žádná kritéria zahrnutí související s krevním tlakem.
20,332 pacientů randomizovaných, 10,146 obdržel telmisartanu 80 mg a 10,186 dostávali placebo, a to jak vzhledem na pozadí standardní léčba. Průměrný krevní tlak na začátku byl 144, 1 / 83, 8 mmHg.
primárním opatřením výsledku účinnosti byl čas na první opakující se mrtvici jakéhokoli typu., Pro srovnání telmisartanu s placebem byl test hypotézy primárního výsledku účinnosti proveden jako test nadřazenosti pomocí poměrů nebezpečnosti a analýz času na události (Kaplan-Meier).
průměrná doba sledování v Vyznávají byl krátký (2,5 let) a více pacientů v placebo skupině byl současně na snížení krevního tlaku léky, které mohou mít zahanben výsledky. Kromě toho bylo dodržování režimu telmisartanu mnohem nižší než v ONTARGET, částečně kvůli faktoriální povaze studované studie a pacientské populace (časná poststroke).,
výskyt primárního cílového parametru recidivy cévní mozkové příhody byly o 8,7% u telmisartanu a 9,2% pro placebo (poměr rizik 0.95; 95% CI 0,86-1.04, p = 0.23). Studie tedy nebyla schopna prokázat nadřazenost telmisartanu nad placebem podávaným na standardní péči. Analýza sekundárních, terciárních a jiných koncových bodů je proto považována za průzkumnou. Výskyt předdefinované sekundární složený parametr účinnosti recidivy cévní mozkové příhody, infarktu myokardu, úmrtí v důsledku cévní příčiny, a nové nebo zhoršení městnavého srdečního selhání byly 13,5% u telmisartanu a 14.,4% pro placebo.