Farmakoterapeutická skupina: léky snižující hladinu glukózy v krvi. Biguanides. ATC kód: A10BA02.
farmakologie: farmakodynamika: mechanismus účinku: Metformin je biguanid s antihyperglykemickými účinky, který snižuje bazální i postprandiální plazmatickou glukózu. Nestimuluje sekreci inzulínu, a proto nevyvolává hypoglykémii.,
Metformin může působit prostřednictvím 3 mechanismy: snížení produkci glukózy v játrech inhibicí glukoneogeneze a glykogenolýzy; ve svalech zvýšením citlivosti na inzulin, zlepšením periferního vychytávání glukózy a využití; a zpoždění intestinální absorpce glukózy.
Metformin stimuluje intracelulární syntézu glykogenu působením na glykogen syntázu. Metformin zvyšuje přepravní kapacitu všech typů membránových glukózových transportérů (Glutů), které jsou dosud známy.,
Farmakodynamické účinky: V klinických studiích bylo užívání metforminu spojeno buď se stabilní tělesnou hmotností, nebo mírné hubnutí.
u lidí, nezávisle na působení na glykémii, má metformin příznivé účinky na metabolismus lipidů. To bylo prokázáno v terapeutických dávkách v kontrolovaných, střednědobých nebo dlouhodobých klinických studiích: metformin snižuje hladiny celkového cholesterolu, LDL cholesterolu a triglyceridů.
Klinická účinnost: prospektivní randomizovaná studie (UKPDS) byla stanovena dlouhodobý přínos intenzivní kontroly hladiny glukózy v krvi u dospělých pacientů s diabetem 2.typu.,
Analýza výsledků u pacientů s nadváhou léčených metforminem po selhání samotné diety prokázala: významné snížení absolutního rizika jakékoli komplikace související s diabetem ve skupině užívající metformin (29.8 příhody/1000 pacient-roků) ve srovnání se samotnou dietou (43.3 příhody/1000 pacient-roků), p=0.0023, a oproti kombinované sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii (40.1 příhody/1000 pacient-roků), p=0.0034;
významné snížení absolutního rizika mortality související s diabetem: metformin se 7,5 příhod/1000 paciento-roků, dieta sama o 12,7 příhod/1000 paciento-roků, p=0.,017;
významné snížení absolutního rizika celkové mortality: metformin je 13,5 příhod/ 1000 pacientů a rok versus samotná dieta 20,6 s příhod/1000 pacientoroků (p=0.011) a oproti kombinované sulfonylmočoviny nebo inzulinem v monoterapii 18.9 příhody/1000 pacient-roků (p=0.021);
významné snížení absolutního rizika infarktu myokardu: metformin 11 příhod/1000 pacientoroků, samotná dieta 18 příhod/1000 pacientoroků (p=0,01).
přínos z hlediska klinického výsledku nebyl prokázán u metforminu užívaného jako druhá linie léčby v kombinaci se sulfonylmočovinou., U diabetu typu 1 byla u vybraných pacientů použita kombinace metforminu a inzulínu, ale klinický přínos této kombinace nebyl formálně stanoven.
Pediatrická populace: Kontrolované klinické studie u omezené pediatrické populace ve věku 10-16 let léčených v 1 roce prokázala podobnou odezvu glykemické kontroly k pozorovanému u dospělých.
farmakokinetika: absorpce: po perorální dávce tablety hydrochloridu metforminu se dosáhne maximální plazmatické koncentrace (Cmax) přibližně za 2, 5 hodiny (tmax)., Absolutní biologická dostupnost 500 mg nebo 850 mg tablety metformin hydrochloridu je u zdravých jedinců přibližně 50-60%. Po perorální dávce byla neabsorbovaná frakce získaná ve stolici 20-30%. Po perorálním podání je absorpce metforminu nasycená a neúplná. Předpokládá se, že farmakokinetika absorpce metforminu je nelineární. V doporučených dávkách metforminu a dávkování plány, ustáleného stavu plazmatických koncentrací je dosaženo během 24 až 48 hodin a jsou obvykle nižší než 1 mikrogram/ml., V kontrolovaných klinických studiích maximální plazmatické hladiny metforminu (Cmax) nepřesáhly 5 mikrogramů/ml, a to ani při maximálních dávkách. Jídlo snižuje rozsah a mírně zpomaluje vstřebávání metforminu. Po perorálním podání 850 mg tablety, 40% snížení maximální plazmatické koncentrace, 25% pokles AUC (plocha pod křivkou) a 35 minutové prodloužení času do maximální plazmatické koncentrace byly pozorovány. Klinický význam těchto nálezů není znám.
distribuce: vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelná. Metformin se rozdělí na erytrocyty., Krevní vrchol je nižší než plazmatický vrchol a objevuje se přibližně ve stejnou dobu. Červené krvinky s největší pravděpodobností představují sekundární distribuční oddělení. Průměrný distribuční objem (Vd) se pohyboval mezi 63-276 l.
metabolismus: Metformin se vylučuje beze změny močí. U lidí nebyly zjištěny žádné metabolity.
Eliminace: Renální clearance metforminu hydrochloridu je >400 mL/min, což naznačuje, že metformin je eliminován glomerulární filtrací a tubulární sekrecí., Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační poločas přibližně 6, 5 hodiny. Pokud je funkce ledvin narušena, renální clearance je snížena úměrně kreatininu, a proto je eliminační poločas prodloužen, což vede ke zvýšení hladin metforminu v plazmě.
Vlastnosti u specifických skupin pacientů: porucha funkce Ledvin: dostupné údaje u subjektů se středně závažnou renální insuficiencí jsou omezené a žádný spolehlivý odhad systémové expozice metforminu u této podskupiny ve srovnání s jedinci s normální renální funkcí by mohla být., Úprava dávky by proto měla být provedena z hlediska klinické účinnosti/snášenlivosti.
Pediatrická Populace: studii s podáním jednotlivé dávky: Po podání jednotlivé dávky přípravku metformin-hydrochloridu 500 mg pediatrických pacientů prokázán podobný farmakokinetický profil u zdravých dospělých.
studie s více dávkami: údaje jsou omezeny na jednu studii., Po opakovaných dávkách 500 mg dvakrát denně po dobu 7 dní u pediatrických pacientů se maximální plazmatická koncentrace (Cmax) a systémová expozice (AUC0-t) byly sníženy o přibližně 33% a 40%, respektive v porovnání s diabetem dospělých, kteří dostávali opakované dávky 500 mg dvakrát denně kontrolovat, to je omezený klinický význam.
Toxikologie: Předklinické údaje o bezpečnosti: Předklinické údaje neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka na základě konvenčních studií bezpečnosti, farmakologie, toxicity opakované dávky, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční toxicity.