Abstrakt
v dospělosti Stále nemoc (CUBE) je systémové zánětlivé onemocnění postihující především mladých jedinců. Diagnóza je primárně klinická a vyžaduje vyloučení široké škály napodobujících poruch. Vzhledem k nedostatku pevných údajů o základních patogenetických mechanismech je léčba AOSD po celá léta do značné míry empirická., Nedávné pokroky odhalila klíčovou roli několik prozánětlivých cytokinů jako tumor nekrotizující faktor-α (TNF-α), interleukinu-1 (IL-1), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), interleukin-18 (IL-18) v patogenezi onemocnění, což vede k vývoji nových cílených terapií zaměřených na optimální kontrolu nemocí.
1. Úvod
Stillova choroba u dospělých (AOSD)je vzácné zánětlivé onemocnění neznámé etiologie, které běžně postihuje mladé dospělé., Obvykle se vyznačuje vysokými špičatými horečkami, artritidou a evanescentní, nepruritickou, makulární a lososovou vyrážkou, která se objevuje na kmeni a končetinách. Může se také objevit organomegalie, lymfadenopatie, serositida a aseptická meningitida. Důležité laboratorní nálezy patří leukocytóza s převahou neutrofilů, negativní testy na revmatoidní faktor (RF), antinukleární protilátky (ANA), stejně jako vysoké sérové hladiny feritinu a nízká hladina glykosylovaného feritinu .,
závažné komplikace onemocnění zahrnují perikarditidu, endokarditidu, hemolytickou anémii a syndrom aktivace makrofágů (MAS). Ten je charakterizován trombocytopenií, výrazně zvýšenými hladinami feritinu, hypofibrinogenemií a zvýšenou aspartátovou amino-transferázou (AST). AOSD diagnóza může být bezpečně stanovena poté, co jsou vyloučeny důležité mimickers včetně infekcí, malignit a autoimunitních onemocnění., Léčba pacientů s AOSD zahrnuje nesteroidní protizánětlivé léky (Nsaid), kortikosteroidů a chorobu modifikující antirevmatické léky (Dmard), zatímco naše lepší pochopení patofyziologie onemocnění umožnily identifikaci biologických činitelů jako důležité cílené léčby .
nedávné studie přidaly cenné informace o základních patogenetických mechanismech AOSD. Kromě toho, přesná patogeneze zůstává do značné míry nepolapitelná, s genetickými, environmentálními a imunologickými přispěvateli., V tomto článku jsme se zaměřili na shrnutí nedávných pokroků v patofyziologii a potenciálních terapeutických strategiích v nastavení AOSD.
2. Metody
provedli jsme vyhledávání databáze MEDLINE pomocí rozhraní Pubmed. Použili jsme také revmatologické učebnice s kapitolami relevantními pro AOSD a abstraktní databázi z ACR a EULAR meetings na 2010 a 2011. Hledali jsme“ chorobu dospělých a biologické látky“, „patofyziologii AOSD nebo Stillovy choroby“, „terapii AOSD nebo Stillovy choroby“, „Stillovu chorobu nebo léčbu AOSD“, “ Stillovu chorobu nebo AOSD a zánět.,“
3. Etiopatogeneze
3.1. Genetika
několik malých případových studií již dříve uvedlo asociace s odlišnými alely HLA u pacientů s AOSD, s často protichůdnými výsledky. V rané malé studii u 25 pacientů s AOSD byla hla-Bw35 spojena s náchylností k onemocnění, která měla příznivou prognózu . Wouters et al. hlášena zvýšená frekvence alely HLA-DR4 u 29 pacientů s AOSD ve srovnání s normálními kontrolami, přičemž přítomnost HLA-DRw6 je spojena s postižením kořenového kloubu ., V následné studii bylo zdokumentováno silné spojení onemocnění s HLA-B17, B18, B35 a DR2 . V Japonské populace, sdružení mezi chronické kloubní forma CUBE a HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5) a DQB1*0602 (DQ1) bylo dříve oznámeno, zatímco HLA – DQB1*0602 (DQ1), byly také spojeny se systémovou formou onemocnění . Data z korejské zpráva, podporovány asociace mezi HLA-DRB1*12 a DRB1*15 a CUBE, zatímco HLA-DRB1*04 se zdálo být ochranný., Na druhé straně byly alely HLA-DRB1*14 častěji přítomny u pacientů s monocyklickým systémovým typem AOSD .
3.2. Infekce
sdílené klinické a laboratorní nálezy v TCL a infekce jsou velmi sugestivní domnělého roli infekčních agens v patogenezi onemocnění. Několik dosud neoficiálních zpráv naznačuje časový vztah mezi bakteriálními a virovými spouštěči před nástupem onemocnění., Několik virů, jako jsou zarděnky, Echovirus 7, příušnice, cytomegalovirus (CMV), a jiní, stejně jako bakteriální patogeny včetně Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus, a Borrelia burgdorferi, byl dosud zapojen v patogenezi onemocnění . K dnešnímu dni však chybí jednoznačné vodítko pro jejich přesnou roli.
4. Patofyziologie
4.1. Buněčné populace
4.1.1. Vrozená imunita
charakteristickým znakem AOSD je aktivace neutrofilů a makrofágů možná pod účinky prozánětlivého interleukinu-18 (IL-18) signalizace., Neutrofil (PMN) cd64 u pacientů s aktivním AOSD bylo nedávno zjištěno, že marker aktivace neutrofilů je upregulován . Protein vázající vápník s názvem calprotectin, vylučovaný aktivovanými neutrofily a makrofágy, stejně jako inhibiční faktor migrace makrofágů (MIF), je užitečnými markery aktivity a závažnosti onemocnění . Mezibuněčné adhezní molekuly-1 (ICAM-1) upregulován u IL-18 byla také navržena jako potenciální klinický marker, jako jeho výraz se obvykle odráží úroveň aktivity onemocnění ., Navíc, aktivace a diferenciace makrofágů se zdá být pod taktovkou makrofág-kolonie stimulující faktor (M-CSF), cytokinu, který je významně zvýšené u akutně nemocných CUBE pacientů .
4.1.2. Adaptivní Imunita,
role CD4+ T helper (Th) buňky v patogenezi CUBE byl nedávno ocenil, s Th1 subset vládnoucí nad Th2 CD4+ buněk, a je spojena s aktivitou onemocnění., Proto bylo zjištěno, že exprese mRNA interferonu-gama (IFN-γ) je významně vyšší než exprese interleukinu-4 (IL-4) v biopsiích kůže a synoviální tkáně .
úloha linie Th17 v patogenezi AOSD se také objevuje, o čemž svědčí zvýšený počet periferních buněk Th17 u 24 pacientů s neléčeným a aktivním AOSD ve srovnání se zdravými kontrolami . Th17 buňky jsou podmnožinou T pomocných buněk, pojmenovaných podle jejich schopnosti produkovat interleukin-17 (IL-17)., Tuto podskupinu buněk je odvozen od diferenciace naivních CD4+ T buněk, pod vlivem transformující růstový faktor β (TGFß), interleukin-1β (IL-1β), interleukin-6 (IL-6) . Zajímavé je, že zvýšená hladina T-cell receptor γδ-pozitivní (TCRγδ+) T buněk, většinou z Vy9/Vδ2 podmnožina byly dříve spojené s aktivní nemoci a koreluje se zánětlivými markery . Vzhledem k tomu, že nedávno bylo oceněno, že ty/δ buňky jsou také důležitým zdrojem produkce IL-17, role těchto buněk v patogenezi AOSD vyžaduje další pozornost .,
Další T buněčných populací aktivně podílí CUBE patogeneze patří CD4+ CD25 (vysoká) T regulační (Treg) buňky zjištěna nízká u těchto pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami a nepřímo spojeny s aktivitou onemocnění. Navíc vyšší hladinu CD4+ CD25 (vysoká) Treg buňky byly spojeny s příznivější prognózou, jako u pacientů s monocyclic onemocnění, mírné formy CUBE, mají obvykle vyšší koncentrace cirkulujících CD4+ CD25 (vysoká) Treg buněk, než ti, s polycyklických nebo chronické kloubní formě .
4.2., Cytokiny / chemokiny
v patogenezi AOSD bylo dosud implementováno několik cytokinů a chemokinů. Mělo by být však zdůrazněno, že podle posledních zjištění, profil cytokinů nebyla prokázána užitečné v odlišení pacientů s AOSD od těch, se sepsí, což omezuje jejich potenciální využití v klinické praxi .
4. 3., Cytokines (Table 1)
|
||||||||||||||
4.3.1. Faktor nekrózy nádorů-α (TNF-α)
zvýšené hladiny TNF-α byly detekovány u Sera a tkání u pacientů s AOSD ve srovnání se zdravými kontrolami nezávisle na aktivitě onemocnění. Na druhé straně sérové hladiny rozpustného faktoru nekrózy nádorů-receptor-2 (sTNF-R2) korelovaly s hladinami CRP v séru, což znamená jeho potenciální použití jako markeru aktivity onemocnění .
4.3.2., Zdá se, že Interleukin 1 (IL-1)
IL-1 se podílí na patogenezi AOSD, protože jeho sérová koncentrace je u těchto pacientů zvýšena ve srovnání se zdravými kontrolami. Další důkazy o přínosu IL-1 v AOSD patofyziologii pocházely z průkopnické práce Pascual et al. hlásí, že inkubovány mononukleárních buněk periferní krve (Pbmc) se sérem od pacientů se systémovou formou juvenilní idiopatické artritidy (SJIA), vedlo ke zvýšení exprese genů přirozené imunity a uvolnění velkého množství IL-1β ., Polymorfismy v genech IL-1β a IL-1 receptoru (IL-1R) však nebyly spojeny s citlivostí AOSD, alespoň v korejské populaci . Nedávná zjištění naznačují, aktivace proteinový komplex nukleotid-binding oligomerization domain-(NOD-) jako receptor family, pyrin domain obsahující 3 (NLRP3) inflammasome, jako důležitý zdroj IL-1β; tato aktivace může dojít uznání patogen-associated molecular patterns (PAMPs) a nebezpečí spojené molekulární vzory (Tlumí)., I když se zdá přispívat alespoň do jedné podskupiny SJIA—dětské protějšek CUBE—s příznivou odpověď na IL-1 blokáda, jsou nutné další studie, aby plně prozkoumat jeho přesná role v patogenezi CUBE . Tato pozorování mohou společně naznačovat, že náchylnost k SJIA a AOSD může být svěřena souhrou s exogenními patogeny-spouštěči inflamasomu s geneticky určenou inflamasomovou reakcí, která vede k dysregulaci produkce IL-1β . K vymezení těchto procesů jsou zapotřebí další studie.
4.3.3., Rozpustný Interleukin-2 Receptor (sIL-2R)
Zvýšené sIL-2R úrovně, markeru aktivace T-buněk, byly také hlášeny ve dvou odlišných studiích CUBE pacientů, slouží jako potenciální marker aktivity onemocnění .
4.3.4. Bylo zjištěno, že hladiny interleukinu-6 (IL-6)
IL-6 jsou zvýšené u pacientů s AOSD ve srovnání se svými zdravými protějšky v souvislosti s aktivitou onemocnění, hroty horečky a hladinami CRP. Zajímavé je, že kožní lesionální biopsie od jedinců s charakteristickou vyrážkou zbarvenou lososem odhalily zvýšené hladiny IL-6 ., Kromě toho může IL-6 přispět ke zvýšení hladin feritinu, protože stimuluje jeho produkci spolu s CRP a dalšími proteiny akutní fáze játry . Konečně dlouhodobé vystavení vysokým hladinám IL-6 může být spojeno se závažným poškozením růstu, zejména u pacientů se SJIA .
4.3.5. Interleukin-8 (IL-8)
IL-8, prozánětlivých cytokinů, která mobilizuje, aktivizuje a degranulates neutrofilů v místě zánětu bylo také zjištěno, že být zvýšena v CUBE pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami, a to nezávisle na stav aktivity ., Vzhledem k tomu, že zvýšené sérové hladiny IL-8 obvykle charakterizují chronické kloubní forma CUBE, které mohou být použity jako marker předvídat přetrvávání artritické stížnosti .
4.3.6. Interleukin-17 (IL-17)
Jak již bylo zmíněno a v souladu s předchozími pozorováními v jiných autoimunitních onemocnění , sérového IL-17-α prozánětlivých cytokinů odvozených od Th17 buněk byl vyšší u pacientů s AOSD a koreluje s Th17-cirkulující buňky., Skutečnost, že Th17 buňky a IL-17 úrovní byli oba ustoupily po terapii správy znamená potenciální terapeutické role Th17 cílené léčby v managementu těchto onemocnění .
4.3.7. Interleukin-18 (IL-18)
IL-18-α člen IL-1 rodiny, které indukuje Th1 cytokinové produkce, bylo prokázáno, že být vyšší v séru, synoviální tkáně a lymfatických uzlin u pacientů s AOSD než u zdravých jedinců, sloužící jako marker závažnosti onemocnění, možné reakce na kortikosteroidy a CUBE související s hepatitidou ., O tom svědčí prokázané spojení sérových hladin IL-18 s aktivním onemocněním jater. Zdá se, že lokálně spíše než systematicky produkovaný IL-18 jaterními aktivovanými makrofágy (CD68+) přispívá k této komplikaci . Byly také prokázány asociace IL-18 se sérovým feritinem, C-reaktivním proteinem (CRP) a počtem neutrofilů . Několik polymorfismů genu IL-18 bylo spojeno s AOSD v japonské a čínské populaci .,
Další funkce připsat IL-18 je, že lymfocytů apoptózy případně prostřednictvím indukce Fas Ligand (FasL) a p53 dráhy, obě se podílí na programované buněčné smrti . Tato hypotéza je také podporována zvýšenými hladinami Fas a FasL u neléčených pacientů AOSD ve srovnání se zdravými kontrolami .
a Konečně, v poslední zpráva, IL-18 úrovní byly výrazně zvýšené u pacientů s AOSD komplikuje MAS ve srovnání s M-CSF, hladiny; opak pozorování bylo provedeno u pacientů s lupus-spojené MAS .
4.3.8., Interferon-Gama (IFN-γ)
i když IFN-γ úrovní bylo také zjištěno, že být zvýšena v CUBE pacientů ve srovnání se zdravými jedinci, žádná studie zatím prokázala asociace tohoto cytokinu s aktivitou onemocnění .
4.4. Chemokines
příspěvkové roli chemokines v patofyziologii CUBE byl podporován nejnovější studie hlásí zvýšené hladiny CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2, a CCL3 v séru CUBE pacientů ve srovnání se zdravými kontrolami., Zajímavé je, že jako marker aktivity onemocnění mohl být použit pouze CX3CL, protože dobře koreloval s hladinami CRP v séru, feritinu, IL-18 a sIL-2R. Kromě toho byla výrazně zvýšená koncentrace CX3CL1 a feritinu schopna předpovědět nástup MAS, což naznačuje jeho hodnotu při předpovídání komplikací souvisejících s AOSD .
5. Cytokiny jako Terapeutické Cíle (Tabulka 2)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Léčba pacientů s AOSD byl empirický na dlouhou dobu, s ohledem na nedostatek spolehlivých údajů z dobře-navržen tak, dvojitě zaslepené, randomizované klinické studie se většina důkazů, vyplývající z malé série případů a retrospektivní studie ., Nedávné pokroky v lepším porozumění patofyziologii onemocnění umožnily označení cílených terapií vedoucích k účinné kontrole nemocí . Konvenční imunosupresiva a nová biologika jsou hlavními činiteli obsaženými v našem terapeutickém armamentáriu proti AOSD.
Zatímco nesteroidní protizánětlivé léky (Nsaid) byly dříve považovány za první linii léky k léčbě AOSD, byly nahrazeny kortikosteroidy, jako jsou účinné jak v monoterapii pouze u 7-15% pacientů ., Steroidní terapie je účinná u přibližně dvou třetin pacientů a výraznější u pacientů bez chronického kloubního onemocnění . Chorobu modifikující antirevmatické léky (Dmard), jako je methotrexát (MTX), cyklosporin, hydroxychlorochin, zlata, penicilamin a azathioprin, bylo prokázáno, účinný v steroid-rezistentní nebo závislé CUBE případech, s methotrexátem je nejčastěji používaným DMARD v klinické praxi s odpovědí až o 60% ., S ohledem na sulfasalazin, snížená účinnost spolu s některými dříve vznesené otázky bezpečnosti vzhledem k tomu uvádí sdružení s MAS rozvoj odrazuje od jeho použití v CUBE případech . U pacientů refrakterních na léčbu steroidy a/nebo DMARD se zdá, že biologická činidla dosahují lepší kontroly aktivity onemocnění.,
i Přes nedostatek důkazů TNF důsledky v patogenezi CUBE oproti revmatoidní artritida, anti-TNF činidla byly použity v CUBE refrakterní případy s skromný úspěch, a to zejména v chronické kloubní formy onemocnění zaostává v účinnost za IL-1 a IL-6 inhibitory. V malém případě série dvanácti případů AOSD refrakterních na DMARDs vedlo podávání etanerceptu, rozpustného receptoru TNF, ke zlepšení artritidy u 7 pacientů s nevýznamnými nežádoucími účinky ., Infliximab, monoklonální protilátka proti TNFa, jako léčba osm multirezistentní CUBE případech vedlo k úplné reakci 87,5% (7/8) pacientů. Pět z těchto pacientů zůstalo v remisi i po vysazení infliximabu a jeden z nich přešel na etanercept v důsledku infuzních reakcí. Pouze jeden z respondentů vyžadoval chronickou terapii ke kontrole artritidy a pouze jeden pacient nereagoval na tyto biologické látky ., V dalších dvou případech série, infliximabu byla spravována spolu s kortikosteroidy a Dmard u malého počtu pacientů s prominutím systémové funkce, normalizaci zánětlivých markerů, a to bez závažných nežádoucích účinků .
Další informace o bezpečnosti a účinnost anti-TNFa agentů vyplývá ze studie zveřejněné Fautrel et al. u kterých byl infliximab nebo etanercept podáván dvaceti pacientům AOSD, pěti se systémovou a patnácti s polyartikulární formou, jejichž odpověď na MTX a kortikosteroidy byla považována za nedostatečnou., Většina pacientů částečně reagovala na léčbu (64% nebo 16 z 25 pacientů) a pouze pět z dvaceti pacientů dosáhlo úplné remise . Anti-TNF-α-indukované kožní nežádoucí účinky v nastavení SJIA byly hlášeny, včetně kožní vaskulitida a lichen planus, stejně jako psoriatická palmoplantární pustulosis doprovodu deska-typ psoriázy lokalizován na pokožku hlavy .
vzhledem k centrální úloze IL-1 v patogenezi AOSD, jak bylo dříve hlášeno, se podávání antagonisty receptoru interleukinu-1 (anakinra) u těchto pacientů jeví jako logický přístup ., V retrospektivní analýze 25 CUBE pacientů, bylo prokázáno, že u pacientů (84%) léčených anakinrou buď jako monoterapie, nebo jako doplněk léčby odpověděl zcela během několika dnů, a pouze jeden z nich měl své onemocnění recidivujícího v průběhu následného sledování. Zbývající pacienti mají částečnou klinickou (12%) a laboratorní (16%) odpověď a pouze tři pacienti přerušili léčbu kvůli nepříznivým účinkům. Obecně platí, že potřeba kortikosteroidů během léčby anakinrou se u každého pacienta výrazně snížila ., Kortikosteroidní šetřící účinek anakinry spolu s jeho účinností byl také zaznamenán v řadě případů hlášených Kalliolias et al. v roce 2007 . Dále Fitzgerald et al. prokázáno, že anakinra je účinný prostředek k léčbě AOSD pacienti refrakterní na kortikosteroidy, MTX a etanercept, jak tento lék rychle řeší zánětlivé reakce a vede k normalizaci laboratorních markerů .
navíc Lequerré et al.,, ve studii zahrnující pacienty AOSD i SJIA navrhl anakinru jako účinnou alternativu při léčbě pacientů s AOSD s poněkud omezenou účinností v populaci SJIA . V kontrastu, v retrospektivní studie tabulka 46 SJIA pacientů, přijímání zpočátku anakinry buď jako monoterapie nebo spolu s dalšími chorobu modifikujícími léky, ukázal, že u 60% těchto pacientů klinické aktivity zcela vyřešena a laboratorní markery byly normalizovány. Úplné odpovědi bylo dosaženo také u 80% pacientů užívajících anakinru jako monoterapii., Autoři dospěli k závěru, že anakinra by měla být považována za bezpečný a účinný způsob, jak nejen léčit systémovou SJIA, ale také zabránit vzniku neřešitelné artritidy . Kromě toho, podle kazuistiky zveřejněné Raffeiner et al. anakinra by mohla být úspěšně použita při léčbě pacienta s AOSD a myokarditidou . Na druhou stranu Ruiz et al., hlásil, že anakinra nemohl zabránit progresi CUBE-kardiálních onemocnění i přes vynikající kontrolu nekardiochirurgických příznaky pacienta, aniž by se vyloučila možnost, že anakinry, mohou být zapojeny v srdeční akce pacienta .
i když anakinry se zdá být účinná léčba CUBE pacientů, pokud jde o rychlé řešení jejich klinických a laboratorních markerů, nedávný případ zprávy zveřejněné Lahiri a Teng ukázaly, že poškození kloubů může postupovat i přes podávání tohoto léku ., Druhá generace IL-1 inhibitor IL-1 past rilonacept, byl použit u 3 pacientů, kteří selhala léčba glukokortikoidy, immunosuppressors a biologických materiálů, včetně anakinry se slibnými výsledky . Dále, podle novější práce hlášené Kontzias et al., kanakinumabu, plně humánní monoklonální protilátka proti IL-1β s dlouhým poločasem, úspěšně řízené vzplanutí nemoci v CUBE pacienti refrakterní na chorobu modifikující antirevmatika, anakinra (krátkodobě působící IL-1 blokáda), a rilonacept (středně působící IL-1 blokáda)., Farmakokinetické vlastnosti anakinry mohou představovat její relativní neúčinnost ve srovnání s canakinumabem . Kromě toho, účinnost a bezpečnost kanakinumabu v léčbě SJIA, dětské protějšek CUBE, byla prokázána u fáze II, multicentrická, open-label studii s 60% pacientů dosahujících odpovědi ACR Pediatrické 50 odpověď .
vzhledem k vznikající roli T-buněk v patogenezi AOSD se zdá, že podávání abataceptu, modulátoru costimulace T-buněk, u těchto pacientů je logickým přístupem., Abatacept (CTLA4IgFc), fúzní protein, který se skládá z extracelulární domény cytotoxický T-lymfocytární antigen 4 (CTLA-4) a Fc část imunoglobulinu G1 (IgG1), inhibuje aktivace T-buněk navázáním na CD80 a CD86 receptorů na antigen-prezentující buňky (Apc) a brání jejich interakci s CD28 na T buňkách. Nedávná zjištění podporují potenciální roli těchto látek v případech AOSD refrakterních na konvenční DMARD, anti-TNF-α činidla a dokonce i na antagonisty receptoru IL-1 .,
vzhledem k tomu, že IL-6 sdílí důležitou patogenetickou roli v AOSD, jak bylo uvedeno výše, antagonista interleukinu-6 (IL-6), tocilizumab (TOC), byl nedávno navržen jako potenciální léčba těchto pacientů. Zdá se, že je to účinný lék i proti případům AOSD, které jsou v neoficiálních případech refrakterní na antagonisty anakinry a TNF-α, a to i jako monoterapie . Tocilizumab byl také schopen kontrolovat aktivitu onemocnění u pacienta s difuzní intravaskulární koagulace (DIC) a TCL, refrakterní na cyklosporin a vysoké dávky glukokortikoidů., Kromě toho byla dávka kortikosteroidů výrazně snížena, protože TOC byl přidán při udržovací terapii . Na druhé straně se zdálo, že MAS sleduje podávání TOC u pacienta s nezvladatelným AOSD, což znamená, že je třeba dbát opatrnosti ve velmi aktivních formách onemocnění ., V prvním případě série tocilizumabu ve čtrnácti pacientů s nezvladatelnou CUBE v dávce 5-8 mg/kg každé dva nebo čtyři týdny, jedenáct pacientů dokončili 6 měsíců sledování a zbývající tři přerušena léku z důvodu výskytu nežádoucích účinků, včetně nekrotizující angiodermatitis, související s infuzí bolest na hrudi, a systémové světlice., V průběhu 6 měsíců, klinické aktivity vyřešen zcela v 57% pacientů (8/14) a kortikosteroidy udržovací dávka byla výrazně snížena, což naznačuje, že OBSAH může být účinnou alternativou léčby, při jednání s multirezistentních případů CUBE . TOC byl také schválen pro léčbu pacientů SJIA, protože je spojen s podstatnými klinickými a laboratorními odpověďmi ., Zájmu, podávání tohoto léku u pacientů se SJIA vedlo k zlepšení snížené sérové chrupavky oligomerní matrix proteinu (COMP), dále podporuje koncept příspěvku, že vysoké hladiny IL-6 v potlačení růstu chrupavky obratu .
6. Závěr
tato zjištění společně podporují příspěvkovou roli několika imunitních mediátorů v AOSD patogenezi umožňující stanovení racionálních léčebných přístupů., Zatímco současné důkazy identifikují blokádu IL – 1 jako hlavní terapeutickou strategii u pacientů s refrakterním AOSD, inhibice molekul IL-6, IL-17 nebo IL-18 má významné sliby. Vzhledem ke komplexní a mnohostranné povaze CUBE, pečlivě navrženy klinické studie zaměřené spojit odlišných klinických fenotypů s specifické patogenetické dráhy by umožnit, aby označení na míru terapie pro odlišné aspekty onemocnění.