Chorea a související poruchy | Postgraduate Medical Journal

DĚDIČNÉ PŘÍČINY CHOREA

Huntingtonova nemoc

Huntingtonova choroba, nejčastější příčinou chorea, je autozomálně dominantní porucha způsobená expanzí nestabilní trinucleotide opakování v blízkosti telomer chromozomu 4.1,2 Každý potomek postiženého člena rodiny, má 50% šanci, že zdědil plně kapilární mutace., Podle první popis nemoci Georgem Huntingtonem v roce 1872, tam jsou tři označeny zvláštnosti tohoto onemocnění: (1) jeho dědičné povahy; (2) tendence k šílenství a sebevražda; (3) projev jako vážné onemocnění pouze v dospělosti.3 Nicméně, Huntington nezmínil kognitivní pokles, který je nyní uznáván jako kardinální rys nemoci.4

epidemiologie

Huntingtonova choroba má celosvětovou prevalenci 4-8 na 100 000 bez převahy pohlaví.,5 Huntingtonova nemoc má nejvyšší výskyt v oblasti Jezera Maracaibo ve Venezuele, s přibližně 2% populace ovlivněna, a Moray Firth oblasti Skotska.5 Huntingtonova choroba je zvláště vzácná ve Finsku, Norsku a Japonsku, ale údaje o východní Asii a Africe jsou nedostatečné. Předpokládá se, že mutace Huntingtonovy choroby vznikla nezávisle na více místech a nepředstavuje zakladatelský efekt. Nové mutace jsou mimořádně vzácné, což představuje velmi malou populaci případů.,

genetika

přestože familiární povaha Huntingtonovy choroby byla rozpoznána před více než stoletím, genová mutace a změněný protein (huntingtin) byly popsány teprve nedávno.6 Huntingtonova choroba je členem rostoucí rodiny neurodegenerativních poruch spojených s opakovanou expanzí trinukleotidu. Rozšíření tripletu cytosin-adenosin-guanidin (CAG) v exonu 1 kóduje zvětšený polyglutaminový trakt v proteinu huntingtin. U neovlivněných jedinců se délka opakování pohybuje mezi 9 a 34 se střední normální délkou chromozomu 19., Rozšíření opakování CAG za kritický práh 36 opakování vede k onemocnění a tvoří základ genetického testu založeného na polymerázové řetězové reakci. Toto rozšířené opakování je poněkud nestabilní a má tendenci se zvyšovat v následných potomcích, nazývaných „očekávání“. Rozšíření velikost je nepřímo úměrná věku při nástupu, ale rozsah, ve věku na nástup pro daný opakování velikost je tak velké (s 95% intervalem spolehlivosti ±18 let pro daný opakovat délky), které se opakují velikost není užitečný prediktor pro jednotlivce.,6,7 je pravděpodobné, že jiné genetické nebo environmentální faktory mají významnou roli při určování věku nástupu. S výjimkou případů mladistvého nástupu došlo k špatné korelaci mezi fenotypem a délkou opakování CAG. Kvůli meiotické nestabilitě s tendencí ke zvýšení velikosti expanze během spermatogeneze mají případy nástupu mladistvých s velmi velkými expanzemi obvykle postiženého otce.8 Prediktivní genetické testování asymptomatických rizikových příbuzných postižených pacientů je k dispozici a řídí se mezinárodními pokyny.,9 důsledky prediktivního testování Huntingtonovy choroby jsou však mnohé a vyžadují pečlivé zvážení.

klinické příznaky

Huntingtonova choroba je progresivní deaktivující neurodegenerativní porucha charakterizovaná triádou pohybových poruch, demencí a poruchami chování. Nemoc se může objevit kdykoli v životě, s nejvyšším výskytem mezi 35 a 40 lety., I když mimovolné choreatické pohyby jsou charakteristickým znakem Huntingtonova choroba, to je duševní změny, které často představují nejvíce oslabující aspekt nemoci a umístit největší zátěž na rodiny pacientů s huntingtonovou chorobou. Tam je také velké rozdíly v klinické prezentaci a nějaké variability je předvídatelné; například, juvenilní forma se může objevit parkinsonismus (tzv. Westphal varianta), zatímco pozdní nástup formě se může projevovat chorea sám.,10.

Chorea je typický motorické abnormality charakteristické pro huntingtonovu chorobu, což představuje 90% postižených pacientů., Chorea obvykle začíná mírnými pohyby prstů a prstů a postupuje tak, aby zahrnovala grimasy obličeje, zvýšení víček a svíjení pohybů končetin. Motorická zosobnění je dalším důležitým přidruženým rysem, kdy jednotlivci nejsou schopni udržovat výčnělek jazyka nebo uzávěr víčka. Jiné motorické projevy jsou také časté u Huntingtonovy choroby včetně pohybu očních abnormalit (zpomalení pohybu očí a zvýšené latence odpovědi), parakinesias, tuhost, myoklonus, ataxie.,11 dystonie má tendenci se vyskytovat, když je onemocnění pokročilé nebo je spojeno s užíváním dopaminergních léků. Zatímco dysartrie je častá, afázie je vzácná. Dysfagie bývá nejvýraznější v terminálním stádiu a aspirace je častou příčinou smrti.

kognitivní porucha se zdá být nevyhnutelná u všech pacientů s Huntingtonovou chorobou, ať už ve větší či menší míře.,12,13 typicky, poškození začíná jako selektivní deficity zahrnující psychomotorické, výkonný, a visuospatial schopnosti a postupuje k více globální poškození, ačkoli vyšší kortikální jazyk má tendenci být ušetřen.

i když Huntington zaměřil na tendenci šílenství a sebevražda, širokou škálu psychiatrické a behaviorální poruchy jsou vykázány v Huntingtonovy choroby, afektivní poruchy patří mezi nejčastější, myslel být sekundární k narušení čelní-subkortikální neuronové dráhy.13 deprese se vyskytuje až u 50% pacientů., Míra sebevraždy u Huntingtonovy choroby je pětinásobná než u běžné populace.14 psychóza je také běžná, obvykle s paranoidními bludy. Halucinace jsou vzácné. Apatie a agresivní chování jsou běžně hlášeny pečovateli. V současné době není jasné, zda kognitivní a psychiatrické obtíže vznikly další projevy Huntingtonovy choroby.12,15

diferenciální diagnostika

různé dědičné a získané neurologické poruchy mohou napodobovat Huntingtonovu chorobu. Benígní dědičná chorea je klinicky odlišný stav od Huntingtonovy choroby., Ačkoli se dědí autosomálně dominantním způsobem, jako je Huntingtonova choroba, příznaky nejsou progresivní bez změn kognitivních nebo behaviorálních funkcí. Nástup je mnohem dříve než Huntingtonova choroba, obvykle před dosažením věku 5 let. Další dominantní poruchy, které mohou napodobovat Huntingtonova choroba patří dentatorubralpallidoluysian atrofie (DRPLA), které je triplet repeat polyglutamine porucha s hlubokou klinickou heterogenitu. To je zřídka hlášeno v Severní Americe a Evropě, ale je častější než Huntingtonova choroba v Japonsku., Symptomy se liší a mohou zahrnovat chorea, myoklonus, ataxii, epilepsii a demenci. Ačkoli jeho patologie připomíná Huntingtonovu chorobu, postižení dentátového jádra cerebellum rozlišuje poruchu. Spinocerebelární ataxie typu 17 může také představovat chorea, spojená s prominentní cerebelární ataxií. Pacienti s Huntingtonovou chorobou typu 2 mají obvykle klinické a patologické rysy nerozeznatelné od Huntingtonovy choroby. Je to způsobeno expanzí CTG v junctophilin-3 a je téměř výhradně v africkém etniku., Ve skupině recesivních poruch může přítomnost senzorimotorické neuropatie naznačovat alternativní diagnózu neuroakantocytózy. Jedná se o geneticky heterogenní poruchu a může být klinicky nerozeznatelná od Huntingtonovy choroby. Diagnóza je podporována přítomností akantocytů na periferním nátěru v souvislosti s vhodnou klinickou prezentací. Wilsonova nemoc by měla být zvážena u všech pacientů s poruchami pohybu, kteří jsou mladší než 40 let, ačkoli pacienti s Wilsonovou chorobou zřídka vykazují chorea., Pantothenát kinázy spojené neurodegeneraci, dříve známý jako Hallervorden-Spatz syndrom je charakterizován časným nástupem dystonie, spasticita a demence, i když chorea je méně častým projevem. Další formy dědičné podmínky, jako McLeod syndrom (X-vázaná) nebo mitochondriální poruchy mohou také prezentovat s chorea.

Neuropatologie

Hrubě, Huntingtonova choroba mozku vykazuje výrazné atrofie hlavy caudatus a putamen, a v menší míře, kůry, globus pallidus, substantia nigra, subtalamická jádra, a locus coeruleus.,16 mikroskopicky jsou středně ostnaté neurony zranitelnou populací Huntingtonovy choroby.17 nepřímých projekcí na vnější globus pallidus je první, kdo degeneruje. Kromě toho, certifikovaná inkluze byly hlášeny v jádrech a neurophil z striatální a kortikální neurony a představují agregátů mutovaného huntingtinu a ubiquitin.18

léčba

bohužel v současné době neexistují účinné terapie ke zpomalení progrese nebo zpoždění nástupu Huntingtonovy choroby., O excitotoxic vzor buněčnou smrt v důsledku mitochondriální dysfunkce bylo navrženo jako přispívající faktor v Huntingtonova choroba; intrastriatal injekcí u zvířat, jakož i systémové podání mitochondriální toxiny u zvířat a lidí mohou produkovat příznaky a neuropatologické léze Huntingtonova choroba. Proto, jak příznaky a léze může být částečně blokován nebo omezen N-methyl-D-aspartát receptorová blokáda nebo deaferentace kortikální glutamátergní vstupy., V současné době se zkoumají různá činidla, včetně koenzymu Q10, hydrochloridu racemidu a riluzolu.19

současná léčba Huntingtonovy choroby je do značné míry symptomatická, zaměřená na snížení motorické a psychologické dysfunkce jednotlivého pacienta. Obecně se léčba chorea nedoporučuje, pokud nezpůsobuje deaktivaci funkčního nebo sociálního poškození. Bylo zjištěno, že olanzapin nebo risperidon, atypická antipsychotika, snižují chorea s menším rizikem extrapyramidových vedlejších účinků ve srovnání s typickými látkami., Bylo prokázáno, že jiná činidla, včetně riluzolu, tetrabenazinu a amantadinu, zlepšují chorea.20,21 Tradiční neuroleptika, např. haloperidol může zlepšit chorea, ale jsou spojeny s vyšší riziko tardivní dyskineze, dystonie, potíže s polykáním, poruchy chůze, a neměly by být považovány za první linii agentů.

selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) se staly činidly první linie při léčbě deprese u Huntingtonovy choroby., Ačkoli neexistují žádné kontrolované studie SSRI u depresivních pacientů s Huntingtonovou chorobou, zdá se, že tyto látky jsou dobře snášeny a účinné. Kromě toho může SSRI potlačit chorea a snížit agresi při Huntingtonově nemoci.22 dávka by měla být zahájena nízko a v případě potřeby zdvojnásobena každé dva týdny. Krátký průběh benzodiazepinů může být užitečný pro souběžnou úzkost. Nová antipsychotika, jako je klozapin, quetiapin a olanzapin, jsou často vyžadována k léčbě psychózy u Huntingtonovy choroby.,23 kyselina valproová může být užitečná při dlouhodobém zvládání agrese a podrážděnosti.24

lidské fetální striatální štěpy mohou přežít transplantaci a vyvolat klinické přínosy u pacientů s Huntingtonovou chorobou.25 funkčních neuroimagingových studií ukázalo u některých pacientů zvýšenou metabolickou aktivitu a malé zlepšení motorických, kognitivních a behaviorálních opatření.26 tento přístup k léčbě je stále experimentální a informace o dlouhodobém výsledku ještě nejsou k dispozici.,

Neuroacanthocytosis

Klinické funkce

Neuroacanthocytosis je vzácné multisystémové, degenerativní onemocnění neznámé etiologie, které je charakterizováno přítomnosti deformovaných erytrocytů s spikule známý jako acanthocytes a abnormální mimovolní pohyby. Porucha se zdá být zvláště běžná v Japonsku a může být přenášena autosomálně recesivní, dominantní nebo X-vázanou dědičností.27 průměrný věk nástupu je kolem 30 let a má tendenci být progresivní, se smrtí dochází do 15 let od diagnózy., Nedobrovolné choreické a dystonické pohyby orofaciální oblasti, stejně jako kousání jazyka a rtů jsou prakticky diagnostické, i když je vidět celé spektrum pohybových poruch.28 Další klinické rysy patří chorea končetin (především nohou), které mohou napodobovat Huntingtonova choroba, axonální neuropatie (50% případů), hyporeflexie, a zvýšil plazmatické kreatinkinázy úrovni. Záchvaty jsou také běžné a mohou být prezentující funkcí. Psychiatrické příznaky jsou typické a zahrnují apatii, depresi, úzkost a obsedantně-kompulzivní syndrom., Na rozdíl od Huntingtonovy choroby je však mentální zhoršení minimální.29

diagnostika a léčba

diagnóza se obvykle provádí na základě rodinné anamnézy, morfologické analýzy erytrocytů a zvýšené hladiny kreatinkinázy v plazmě. Patogeneze tvorby akantocytů je stále nejasná.28 zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) ukázalo degeneraci kaudátu a generalizovanější mozkovou atrofii. Zvýšený signál na T2-vážené MRI v kaudátu a putamenu je společným znakem. Tato zjištění jsou nespecifická., Nejvíce konzistentní neuropatologických nálezů je rozsáhlé ztráty převážně malé a středně velké neurony a gliosis v caudatus, putamen, pallidum a substantia nigra s relativně skoupý na subtalamická jádra a kůry mozkové.30 léčba je do značné míry podpůrná.

Dentatorubralpallidoluysian atrofie

DRPLA je triplet repeat polyglutamine s poruchou genu vada lokalizována na chromozomu 12.,31 Vývoj klinických fenotypů je spojena s CAG repetice délky přesahující 53.32 Atrophin-1 je mutant proteinu a jeho funkce není známa. Tento stav je zřídka hlášen v Severní Americe a Evropě, ale je častější v Japonsku.33 je zděděn autosomálně dominantním způsobem a klinické rysy zahrnují chorea, myoklonus, ataxii, epilepsii a kognitivní pokles. Neuroimagingové studie odhalily atrofii cerebellum, midbrain tegmentum a mozkové hemisféry s ventrikulární dilatací., Patologicky, je neuronální ztráty a gliosis v dentate jádra, červeného jádra, globus pallidus, a subtalamická jádra.31

Wilsonova nemoc

Wilsonova choroba je autozomálně recesivní porucha s jedním onemocnění locus s bydlištěm na chromozomu 13q14.3.34 gen se zdá být plně kapilární, se všemi jedinci homozygotní pro Wilsonova choroba vyvíjí nějakou formu nemoci a 25% jejich sourozenci vzniku onemocnění., Většina aspektů klinické heterogenity jaterních versus neurologických prezentací se nezdá být určena vlastnostmi genetické heterogenity. Přestože přesná patofyziologie u Wilsonovy choroby zůstává neznámá, hlavní vadou je s největší pravděpodobností problém komplexování bílkovin, což má za následek zhoršení vylučování mědi.35

klinické příznaky

nejzáhadnějším aspektem Wilsonovy choroby je výrazná rozmanitost v klinické prezentaci., Projevy obvykle začínají monosymptomaticky nebo současně s jinými klinickými rysy s tendencí k asymetrickým nebo fokálním deficitům. Téměř polovina všech pacientů s Wilsonovou chorobou první zkušenosti neurologické problémy ve druhé nebo třetí dekádě života. Třes je obvykle počáteční příznak, který může být v klidu, v průběhu akce, nebo posturální zatímco chorea má tendenci nevyskytuje sám, spíše jako kombinace s dystonie, rigidita, a dysartrie., Nejcharakterističtější vzor třesu u Wilsonovy choroby zahrnuje hrubý, nepravidelný pohyb, který je vyvolán působením, když jsou paže drženy dopředu a vodorovně ohnuty s kvalitou „bití křídla“. Cerebelární nálezy jsou také běžné, připomínající společný vzorec roztroušené sklerózy. Byly popsány záchvaty, někdy nediferencované paroxysmálními poruchami pohybu, i když jsou častější u mladistvých případů. Je důležité si uvědomit, že nadměrné zatížení mědí může být závažné i u pacientů s mírnými příznaky.,

jednou z nejvýraznějších oftalmologických prezentací u Wilsonovy choroby je přítomnost Kayser-Fleischerových kroužků (KF kroužky). Kroužky KF mají nahnědlý nebo nazelenalý odstín a obvykle se nacházejí v horním pólu periferní rohovky. Kroužky KF mohou být vynechány přímým oftalmoskopickým vyšetřením a definitivní analýza vyžaduje pečlivé vyšetření štěrbinové lampy zkušeným oftalmologem. Při vhodné klinické anamnéze může být diagnóza Wilsonovy choroby, zejména neurologické formy, provedena, když je přítomen kruh KF.,

rozpoznávání jemných klinických rysů je hlavní výzvou v klinické diagnostice Wilsonovy choroby. Variabilní fyzické příznaky a příznaky, které mohou být přerušované, představují další potíže při včasné diagnostice. Tato diagnóza by měla být vždy zvážena u všech pacientů s poruchami hybnosti libovolného typu, kteří jsou mladší než 40 let, neboť chybí příležitosti pro diagnózu, když jeho známky a příznaky jsou mírné, je jednou z největších výzev v tomto léčitelná porucha.,

Diagnostika a léčba

i když diagnostický test krve na genetické abnormality u wilsonovy choroby, se nedávno stal k dispozici, diagnóza stále velmi spoléhá na příslušné klinické historie a kompatibilní klinické nálezy, spolu s krevními testy zahrnující měď metabolismus, pro které výsledky mohou lišit s stádiu onemocnění. Zatímco sérového ceruloplazminu je jednoduchý a užitečný screeningový test, nedostatek ceruloplazminu není unikátní pro wilsonovy choroby a lze je nalézt v jiných podmínkách jako je nefrotický syndrom, protein-ztráty enteropatie, a sprue., Měření 24 hodinové moči vylučování mědi poskytuje citlivější výsledek, i když nález může být normální u asymptomatických pacientů nebo u pacientů s jaterní Wilsonova choroba. Jaterní biopsie je nejvíce citlivý a přesný test, získá zvýšené jaterní obsah mědi v téměř všech pacientů s Wilsonovou chorobou; nicméně, tento test je invazivní a není široce dostupné. MRI mozku je obvykle abnormální u pacientů s neurologickou Wilsonovou chorobou, odhalující zvýšenou intenzitu signálu na T2 vážených snímcích zahrnujících bazální ganglie, střední mozek a pons., Tyto abnormální nálezy se však mohou po úspěšné léčbě zlepšit. Proto, v typické nově diagnostikovaných symptomatických pacientů, měli bychom očekávat, že snížení sérového ceruloplazminu úroveň (<300 mg/l), vysoká 24 hodinové vylučování mědi v moči (>100 µg/den), vysoké jaterní obsah mědi z biopsie (pokud se provádí), a přítomnosti KF prsten v neurologické případy.

Jak již bylo zmíněno, Wilsonova choroba je léčitelná a existuje potenciálně léčebná léčba transplantací jater., Toto onemocnění, pokud je diagnostikováno a léčeno brzy, může být spojeno s úplným zotavením. Na druhé straně, pokud vynecháte, může mít onemocnění u postižených jedinců nevratné neurologické postižení. Potraviny bez mědi nebo mědi, stejně jako v laktovegetariánské stravě, jsou zřídka dostatečné bez další terapie. Úloha terapie zinkem při symptomatické Wilsonově nemoci je nejasná, i když se obecně doporučuje u asymptomatických jedinců., Penicilamin je pravděpodobně nejsilnější mědi chelatační činidlo k dispozici a byl většinou použit jako první linie léčby pro počáteční a dlouhodobé řízení, i když chronická léčba je spojena s různými vedlejšími účinky, hlavně kožní vyrážka a změna barvy. Penicilamin může po zahájení léčby vyvolat neurologické zhoršení.,

Benigní hereditární chorea

Benigní hereditární chorea nebo základní chorea je další porucha, která se dědí autosomálně dominantní módy a vyznačuje choreatické pohyby, ale je odlišný od Huntingtonovy choroby v několika způsoby (tabulka 2). Na rozdíl od Huntingtonovy choroby, nástup choreatické pohyby v benigní hereditární chorea je v raném dětství; závažnost příznaků vrcholy v druhé desetiletí a stav je non-progresivní.36,37 průměrná délka života je normální a některé zprávy naznačují, že onemocnění se s věkem zlepšuje., Tento stav není spojen s jinými neurologickými deficity, ačkoli někteří autoři se domnívají, že se jedná o heterogenní syndrom, který může mít různé příčiny.38 některé rodiny s touto počáteční diagnózou navíc dokazují, že při důkladnějším vyšetření mají jiné poruchy. Nicméně benigní dědičná chorea je považována za zřetelné onemocnění časného nástupu, neprogresivní, nekomplikované chorea s mutací v genu TITF-1 na chromozomu 14Q.,37,39

Ostatní

Existují i jiné dědičné neurologické poruchy, které mohou být přítomny s předními chorea. Tyto podmínky jsou vzácné a podrobnosti nejsou zahrnuty v tomto přehledu., Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40