na začátku roku 1980, MacDowell modelována pro časopis Vogue a objevil se v reklamních kampaních pro Yves Saint Laurent, Vassarette, Armani parfém, Sabeth-Řádek, Norek Mezinárodní, Anne Klein, Bill Blass. Série billboardů na Times Square a národní televizní reklamy pro Calvina Kleina získal pozornost a vedly k její 1984 filmový debut v Greystoke: Legend of Tarzan, Pán Opic., V této roli, macdowellovy linie daboval Glenn Close, protože její jižní přízvuk byl považován za příliš výrazný pro její roli Angličanky. V roce 1985 obsadil MacDowell podpůrnou roli lékaře v St. Elmo ‚ s Fire.
MacDowell na Filmovém Festivalu v Cannes v roce 2003
MacDowell studoval způsob jednání s učiteli z Actors Studio kromě práce soukromě s renomovanými trenér Harold Guskin. O čtyři roky později ji režisér Steven Soderbergh obsadil do nezávislého filmu Sex, lži a videokazeta (1989)., Její výkon jí vynesl Independent Spirit Award, Los Angeles Film Critics Association Award a nominaci na Zlatý Glóbus pro Nejlepší Herečku, mimo jiné nominace, což vedlo k sérii hlavní role ve filmech jako Zelenou Kartu, Objekt Krásy, a Krátké Řezy. V 1990s, MacDowell dosáhl slávy kvůli úspěchu pokladny režiséra Harolda Ramise komedie z roku 1993, Hromnice den, a Čtyři svatby a pohřeb (1994), naproti Hugh Grant.,
od roku 1986 se MacDowell objevil v tištěné a televizní reklamě na kosmetickou a vlasovou péči společnosti L ‚ Oréal. V pozdějších letech působila především v televizi a v nezávislých filmech. V roce 2012 hrála v krátkotrvajícím seriálu ABC Family Jane By Design. Od roku 2013 do roku 2015 hrála v Hallmark Channel family series Cedar Cove. V roce 2018 MacDowell hrál a produkoval Hallmark Hall of Fame film, režie: Roger Spottiswoode podle románu Mary Alice Monroe, Dům Na Pláži., Také v roce 2018 byla obsazena do hororového komediálního filmu Ready or Not, který byl natočen přes 26 dní. Film byl propuštěn v roce 2019 a byl kritickým a komerčním úspěchem. V roce 2019 hrála v sitcomu BBC Cuckoo. V epizodě pana starosty NBC, která vysílala Leden 2021, hraje MacDowell charakteristickou verzi sebe sama.