Behandlung von Lyme-Arthritis

Infektion mit dem Zecken-Borreliose Borrelia burgdorferi führt zu einem geschätzten 300,000 neue Fälle jährlich von Lyme-Borreliose in den Vereinigten Staaten. Der Nordosten der Vereinigten Staaten ist die am stärksten betroffene Region, aber die Infektion findet sich auch in den mittelatlantischen Staaten, im oberen Mittleren Westen und in Kalifornien1, und es erstreckt sich jetzt in Kanada. Lyme-Borreliose ist auch in Teilen Europas und Asien1 endemisch. Bei unbehandelten Patienten tritt die Infektion im Allgemeinen in Stufen mit unterschiedlichen Manifestationen auf jeder Stufe auf3., Die Krankheit beginnt normalerweise mit einer expandierenden Hautläsion, Erythem migrans, begleitet von grippeähnlichen Symptomen. Wochen später können unbehandelte Patienten eine neurologische Beteiligung haben, die durch lymphozytäre Meningitis, Schädelneuropathie oder Radikuloneuropathie gekennzeichnet ist, oder sie können eine Karditis entwickeln, die sich häufig als atrioventrikulärer Knotenblock manifestiert. Diese Manifestationen der Krankheit können in der Regel 2-4 Wochen lang erfolgreich mit einer geeigneten Antibiotikatherapie behandelt werden4.

In Nordamerika ist Arthritis die häufigste späte Manifestation der Lyme-Borreliose5., Lyme-Arthritis (LA) beginnt in der Regel Monate nach der ersten Zeckenexposition, und ohne antibiotische Behandlung, es verursacht oft intermittierende oder anhaltende, monoartikuläre oder oligoartikuläre Arthritis, in der Regel in 1 oder 2 Gelenke zu einer Zeit, vor allem die Knie, über einen Zeitraum von mehreren Jahren. Sehnen, Bänder, oder bursae können ebenfalls betroffen sein. Da frühe Lyme-Borreliose ist in der Regel erkannt und effektiv mit Antibiotika-Therapie behandelt, LA ist in der Regel jetzt nur bei Patienten mit minimalen oder keine Symptome einer frühen Infektion gesehen., Solche Patienten mit arthritis zu jeder Zeit des Jahres, nicht nur im Sommer. Sowohl Kinder als auch Erwachsene sind betroffen. Patienten mit LA haben im Allgemeinen die höchsten IgG-Antikörperreaktionen bei Lyme-Borreliose, wie durch ELISA bestimmt, mit Expansion der Reaktion auf viele spirochetale Proteine, wie durch Western Blotting gezeigt.

Ähnlich wie bei der frühen Lyme-Borreliose kann LA häufig erfolgreich mit 30 Tagen oraler Antibiotikatherapie behandelt werden., In einer frühen randomisierten Studie an 40 Patienten mit LA, die sich als Knieschwellung und Schmerzen manifestierten, hatten ∼90% eine Auflösung der Arthritis in 1-3 Monaten nach einem 30-tägigen oralen Doxycyclin-oder Amoxicillin-Kurs ohne weitere Behandlung6. Später zeigte sich jedoch, dass eine Untergruppe von Patienten mit LA selbst bei mehreren oralen Antibiotikatherapien eine minimale oder keine Besserung aufwies, jedoch während oder innerhalb von Wochen nach einer 28-tägigen intravenösen (IV) Antibiotikatherapie7 eine Lösung der Arthritis erreichte.,

Im Gegensatz dazu entwickelte eine andere Untergruppe von Patienten trotz spirochetaler Tötung mit oralen und IV-Antibiotika eine ausgeprägte entzündliche, proliferative Synovitis, die Monate bis mehrere Jahre nach der Antibiotikabehandlung7, 8 andauerte und nicht auf eine weitere Antibiotikatherapie6 ansprach. Dementsprechend nannten wir diese Komplikation ursprünglich Antibiotikum-refraktäres LA. Es ist jedoch jetzt klar, dass diese Komplikation nicht durch Antibiotikaresistenz oder Versagen der spirochetalen Abtötung9 verursacht wird. Vielmehr nach Auflösung von B., burgdorferi-Infektion, eine angemessene Gewebereparatur scheint durch eine übermäßige Interferon-γ–vermittelte Entzündung blockiert zu sein, die Wundheilung und die Rückkehr der Gewebehomöostasis8 verhindert. Dies führt zu einer Synovialläsion, die typisch für andere Formen chronisch entzündlicher Arthritis ist, einschließlich rheumatoider Arthritis. Die Läsion ist gekennzeichnet durch Gefäßschäden, Infiltration mononukleärer Zellen, Proliferation von Synovialfibroblasten, ausgeprägte Fibrose und Autoimmunprozesse, die über Monate bis mehrere Jahre andauern und die wir jetzt als postinfektiöses LA8 bezeichnen.,

Dieser Bereich von Ergebnissen führt zu einem Rätsel. Haben LA-Patienten mit wenig oder keinem offensichtlichen Ansprechen auf eine orale Antibiotikatherapie immer noch eine aktive B. burgdorferi-Infektion, die eine IV-Antibiotikatherapie erfordert, haben sie ein postinfektiöses LA, das eine Therapie mit krankheitsmodifizierenden Antirheumatika (DMARD) erfordert, oder haben sie eine andere Form chronisch entzündlicher Arthritis? Entweder IV Antibiotika oder DMARD, unangemessen gegeben, könnte schädlich sein.

Basierend auf klinischen Erfahrungen haben wir einen Algorithmus zur Behandlung von LA7,10 entwickelt. Wir beginnen mit der oralen Antibiotikatherapie für 1 Monat., Wenn der Patient eine erhebliche, aber unvollständige Reaktion hat, behandeln wir in der Regel für einen zweiten Monat mit oralen Antibiotika. Wenn jedoch eine minimale oder keine Reaktion auftritt, behandeln wir 28 Tage lang mit einer IV-Antibiotikatherapie. Die meisten dieser Patienten verbessern sich erheblich mit IV-Therapie, und in einigen löst sich die Arthritis am Ende dieser Therapie oder in den folgenden Wochen. In anderen Fällen führt die Arthritis zu einer ausgeprägten proliferativen Synovitis, die sich in der postantibiotischen Periode sogar verschlimmern kann., Wir behandeln diese Patienten mit DMARD wie Hydroxychloroquin, Methotrexat oder Tumornekrosefaktorinhibitoren, dem Standard der Pflege für andere Formen chronisch entzündlicher Arthritis. Wir haben kein erneutes Auftreten einer Infektion bei diesen Patienten gesehen. Da normalerweise nur 1 Knie betroffen ist, ist auch eine arthroskopische Synovektomie eine Option.

Die Rolle intraartikulärer Steroidinjektionen in diesem Algorithmus ist unklar. Wie in einem nicht-menschlichen Primatenmodell gezeigt, sind Glukokortikoide dem Spirochäten permissiv und erhöhen die spirochetale Belastung11., In einer Behandlungsstudie an humanem LA war ihre Anwendung vor der Antibiotikatherapie mit dem Versagen der Antibiotikatherapie12 verbunden, während in einer anderen Studie dies nicht der Fall war6. Bei Kindern mit septischer Arthritis wurde berichtet, dass kurze Kurse von Dexamethason mit IV-Antibiotika die Anzahl der Tage des Krankenhausaufenthalts und der Antibiotikabehandlung13 reduzieren. Dennoch war es bei Patienten mit LA unsere Praxis, die Verwendung von intraartikulären Steroiden auf die postinfektiöse Periode zu beschränken., Bei einem Patienten mit einem anhaltenden Gelenkerguss nach einer IV-Antibiotikatherapie führen intraartikuläre Steroide oder nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente möglicherweise zu einer schnelleren Auflösung der Arthritis. Am anderen Ende des Spektrums kann bei Patienten mit schwerer postinfektiöser LA eine intraartikuläre Steroidinjektion als „Brücke“ beim Starten von DMARD dienen, insbesondere bei einem Patienten mit ausgeprägten Gelenkschmerzen.,

In einer kürzlich durchgeführten Studie von Horton et al., die in dieser Ausgabe der Fachzeitschrift veröffentlicht wurde14, wurde eine retrospektive Analyse von Kindern mit LA durchgeführt, die von pädiatrischen Rheumatologen in 3 Kinderkrankenhäusern in New Jersey und Pennsylvania behandelt wurden. In diesen Überweisungszentren war eine unvollständige Reaktion auf eine anfängliche 1-monatige orale Antibiotikatherapie nicht ungewöhnlich., Von 383 Patienten mit LA erhielten 112 (29%) eine zweite Behandlung, und 43 von 112 (38%) entwickelten ein antibiotisch-refraktäres LA (ARLA), das in dieser Studie als persistent active LA für > definiert wurde 2 Monate nach Abschluss > 8 Wochen orale Antibiotika oder > 2 Wochen IV Antibiotika oder persistierende Arthritis für > 3 Monate nach einem 1-monatigen Kurs oraler Antibiotika.,

Zu den Risikofaktoren für ARLA gehörten Alter > 10 Jahre, verlängerte Dauer der Arthritis vor der Behandlung und Verschlechterung der Arthritis nach Beginn der Antibiotika15. Die höhere Häufigkeit von ARLA bei älteren Kindern kann durch die steigende Inzidenz von Autoimmunerkrankungen während der Adoleszenz im Vergleich zu präpubertären Kinderen16 erklärt werden. Eine längere Dauer der Arthritis vor der Behandlung bei Patienten mit ARLA kann eine längere Dauer für die Entwicklung einer übermäßigen, dysregulierten Immunantwort ermöglichen., Schließlich kann eine Verschlechterung der Arthritis während der Behandlung auch einen klinischen Hinweis auf die Entwicklung einer solchen Immunantwort liefern.

Der wichtigste Befund war, dass sich ARLA nur bei 3 von 18 Patienten (17%) entwickelte, denen eine intraartikuläre Steroidinjektion als Zweitlinientherapie verabreicht wurde, in 13 Fällen begleitet von einem zweiten Kurs oraler Antibiotika, verglichen mit 28 von 63 Patienten (44%), denen allein ein zweiter Kurs oraler Antibiotika verabreicht wurde (p = 0, 052, Fisher ‚ s exact Test, 2-tailed)14., Das faszinierende Konzept ist, dass es möglich sein kann, das Risiko einer übermäßigen Synovialentzündung zu verringern, indem intraartikuläre Steroide verabreicht werden, während in den meisten Fällen eine zweite Antibiotikatherapie durchgeführt wird. Dies kann das Risiko verringern, die „ausgewachsene“ dysregulierte Entzündungsreaktion im Zusammenhang mit postinfektiösem LA zu entwickeln. Dies ist ein provokativer Befund. Es sollte jedoch betont werden, dass dies keine randomisierte Studie war und die Anzahl der Patienten, denen intraartikuläre Glukokortikoide allein verabreicht wurden, gering war.

Es bleiben weitere unbeantwortete Fragen., Erstens, wurde die Infektion angemessen mit dem ersten Kurs oraler Antibiotika behandelt oder hatten einige der Kinder noch eine Restinfektion, als sie den zweiten Kurs oraler Antibiotika erhielten? PCR-Tests erlauben diese Unterscheidung nicht, da B. burgdorferi-DNA nach dem Abtöten des Spirochetals wochenlang oder länger bestehen bleiben kann und umgekehrt trotz eines negativen PCR-Ergebnisses immer noch eine aktive Infektion vorhanden sein kann., Da es schwierig ist, eine Restinfektion auszuschließen, wenn nach einem anfänglichen Antibiotikakurs noch eine Gelenkschwellung vorliegt, kann es sinnvoll sein, Antibiotika zu verabreichen, wenn der Arzt intraartikuläre Steroide als Sekundärtherapie behandelt.

Zweitens, welche Rolle spielen IV-Antibiotika für die Sekundärtherapie? Hier waren sie Kindern vorbehalten, die während der anfänglichen oralen Therapie eine schwerere oder sich verschlimmernde Arthritis hatten, und explorative Analysen deuteten darauf hin, dass Jugendliche mit diesem Krankheitsverlauf eher auf IV-Antibiotika ansprichten14., Unsere Erfahrung legt auch nahe, dass selbst mehrere orale Antibiotikatherapien nicht immer zu einer spirochetalen Elimination aus den Gelenken führen und eine IV-Antibiotikatherapie für eine erfolgreiche Behandlung der Infektion erforderlich sein kann. Eine Hypothese, die diesen Befund erklärt, ist, dass Spirochäten manchmal in Sehnen oder Bändern in und um Gelenke überleben können, einer relativ avaskulären Nische, aus der sie periodisch Synovialgewebe säen können17,18., Bei solchen Patienten kann eine IV-Antibiotikatherapie, die zu höheren Blutspiegeln und einer besseren Gewebedurchdringung als orale Antibiotika führt, für die spirochetale Abtötung erforderlich sein.

Drittens, kann diese Erfahrung bei Kindern auf Erwachsene verallgemeinert werden? Obwohl LA bei kleinen Kindern milder zu sein scheint19, scheint das jugendliche LA der Krankheit bei Erwachsenen ähnlich zu sein. Viertens, können die Ergebnisse in New Jersey und Pennsylvania auf andere geografische Regionen verallgemeinert werden? In Europa, wo die Infektion hauptsächlich durch B. afzelii oder B verursacht wird., garinii, Arthritis ist weniger häufig und ist in der Regel weniger schwerwiegend als im Nordosten der Vereinigten Staaten. Darüber hinaus variieren die Mischung aus Borrelien-Stämmen und die Häufigkeit und Schwere der Arthritis auch innerhalb der Vereinigten Staaten. Zum Beispiel, basierend auf Isolaten von B. burgdorferi aus Erythema migrans Hautläsionen, 30% der Isolate aus der Lyme-Borreliose, Connecticut, Bereich waren hochentzündliche OspC-Typ-A-Stämme, verglichen mit 16% aus Westchester County, New York, und nur 6% aus Wisconsin., Eine Infektion mit OspC-Stämmen vom Typ A (RST1) ist mit einer schwereren Früherkrankung und einer erhöhten Häufigkeit von postinfektiösem LA21,22 verbunden. Daher kann die Häufigkeit schwerer Ergebnisse, die eine aggressivere Behandlung erfordern, in bestimmten geografischen Regionen häufiger auftreten.

Wichtig ist, dass die Fragen zur Sekundärbehandlung von LA nur durch systematische, randomisierte Studien endgültig beantwortet werden können., Im Rahmen solcher Studien kann es möglich sein, Biomarker wie Ultraschallbildung18 oder Bestimmung bestimmter mikroRNA23, Zytokine21 oder Autoantibodies24, 25 zu entwickeln, um Patienten mit Restinfektion im Vergleich zu Patienten mit postinfektiöser LA abzugrenzen. Ein solches Wissen ist erforderlich, um die Ergebnisse bei Kindern und Erwachsenen mit dieser potenziell schweren Form der infektionsbedingten entzündlichen Arthritis zu verbessern.,