Sie ist nicht allein. Levofloxacin gehört zu einer Klasse von Medikamenten namens Fluorchinolone, einige der weltweit am häufigsten verschriebenen Antibiotika. In den USA haben Ärzte im Jahr 2015 32 Millionen Verschreibungen für die Medikamente ausgegeben, was sie zur viertbeliebtesten Antibiotikaklasse des Landes macht. Aber für einen kleinen Prozentsatz der Menschen haben Fluorchinolone einen schlechten Ruf entwickelt., Auf Websites und Facebook-Gruppen mit Namen wie Floxie Hope und My Quin Story versammeln sich Tausende von Menschen, die nach der Fluorchinolon-Behandlung erkrankt sind, um Erfahrungen auszutauschen. Viele von ihnen beschreiben einen verheerenden und fortschreitenden Zustand, der Symptome umfasst, die von psychiatrischen und sensorischen Störungen bis hin zu Problemen mit Muskeln, Sehnen und Nerven reichen, die sich fortsetzen, nachdem die Menschen aufgehört haben, die Medikamente einzunehmen. Sie nennen es ‚floxed‘.,
Jahrzehntelang waren die Regulierungsbehörden und die Ärzteschaft skeptisch, dass ein kurzer Antibiotikakurs so verheerende, langfristige Auswirkungen haben könnte. Aber nach hartnäckigen Kampagnen von Patientengruppen begannen sich die Einstellungen 2008 zu ändern, als die US Food and Drug Administration (FDA) die erste von einer Reihe starker Warnungen über die Nebenwirkungen von Fluorchinolon-Medikamenten ankündigte, einschließlich Sehnenruptur und irreversible Nervenschäden., Im Jahr 2016 akzeptierte die Agentur die Existenz eines potenziell permanenten Syndroms, das Fluorchinolon-assoziierte Behinderung (FQAD) genannt wird, und empfahl, die Medikamente für schwere Infektionen zu reservieren. Dieser Schritt hat andere Regulierungsbehörden veranlasst, die Antibiotika neu zu bewerten: Health Canada warnte Ärzte im Januar 2017 vor seltenen Fällen anhaltender oder behindernder Nebenwirkungen, und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) wird voraussichtlich die Ergebnisse einer Sicherheitsüberprüfung in diesem Jahr veröffentlichen, nachdem eine öffentliche Anhörung für Juni geplant war.,
Fluorchinolone sind wertvolle Antibiotika und für die meisten Menschen sicher. Dennoch sind sie so weit verbreitet, dass ihre Nebenwirkungen Hunderttausenden von Menschen allein in den USA geschadet haben könnten, sagen Wissenschaftler, die mit Patienten zusammenarbeiten, um die Ursachen von FQAD zu entschlüsseln. Fluorchinolon-Toxizität, sagen sie, bietet ein überzeugendes Beispiel für ein aufkommendes Verständnis, dass Antibiotika nicht nur Mikroben schädigen — sie können auch menschliche Zellen schwer schädigen., Bis vor kurzem konzentrierten sich Untersuchungen zu den Nebenwirkungen von Antibiotika darauf, wie die Medikamente das menschliche Mikrobiom stören, sagt James Collins, Medizintechniker am Massachusetts Institute of Technology in Cambridge. „Antibiotika stören auch unsere Zellen und zwar auf ziemlich heftige Weise“, sagt er.
Die dunkle Seite der Fluorchinolone
Chinolon-Antibiotika, die erstmals in den 1960er Jahren entwickelt wurden, töten Bakterien ab, indem sie Enzyme blockieren, die als Topoisomerasen der Klasse II bezeichnet werden und die DNA normalerweise während der Zellreplikation entwirren., Diese Enzyme schneiden normalerweise die Doppelhelix der DNA, führen einen anderen Teil des Strangs durch die Lücke und reparieren dann den Schnitt. Aber Chinolone binden an die Enzyme und verhindern, dass sie ihre Schnitte ausbessern. In den 1980er Jahren fügten Forscher den Strukturen der Chinolone Fluoratome hinzu. Dies ermöglichte es den Antibiotika, Gewebe im ganzen Körper, einschließlich des zentralen Nervensystems, zu durchdringen, und erhöhte ihre Wirksamkeit gegen eine breite Palette von bakteriellen Infektionen.,
Einige von der FDA zugelassene Fluorchinolone wurden nach schweren Nebenwirkungen und mehreren Todesfällen schnell vom Markt genommen-Trovafloxacin, das 1999 zurückgezogen wurde, beschädigte beispielsweise die Leber. Aber andere wurden die Droge der Wahl sowohl für schwere Infektionen als auch für routinemäßige Beschwerden, trotz seltener Nebenwirkungen. „Dies sind stark verwendete Medikamente, weil sie sehr effektiv sind“, sagt Joe Deweese, ein Biochemiker, der Topoisomerasen am Lipscomb University College of Pharmacy in Nashville, Tennessee, studiert., In den 1990er Jahren wurde Ciprofloxacin (Cipro) US-Truppen am Persischen Golf als Prophylaxe bei Milzbrandsporen verabreicht. Und im Jahr 2001 stieg der Umsatz von Cipro nach einer Reihe von Terroranschlägen mit Milzbrand; Die US-amerikanischen Zentren für die Kontrolle und Prävention von Krankheiten (CDC) empfahlen einen 60-tägigen Kurs für alle, bei denen das Risiko einer Exposition besteht.
Aber zu diesem Zeitpunkt hatten einige Leute bereits potenzielle Probleme markiert., 1998 veröffentlichte der US-Journalist Stephen Fried (jetzt an der Columbia Journalism School in New York) ein Buch mit dem Titel Bitter Pills über die schwere und lang anhaltende neurologische Reaktion seiner Frau auf Ofloxacin. Es half, eine Welle von Berichten auf Websites wie dem Chinolone Antibiotics Adverse Reaction Forum auszulösen, auf dem bis 2001 mehr als 5,000 Beiträge gehostet wurden. Der verstorbene Jay Cohen, damals Psychiater und medizinischer Forscher an der University of California, San Diego, kontaktierte Patienten über die Websites und veröffentlichte 45 Fallstudien 1., Cohen warnte, dass einige Menschen nach der Einnahme von Fluorchinolonen ernsthafte Probleme in mehreren Organen entwickelt hätten. Diese Auswirkungen kamen schnell und dauerten Monate oder Jahre.
Cohens Arbeit wurde zu dieser Zeit wegen seiner Abhängigkeit von Online-Foren weitgehend entlassen. Aber Beschwerden und Patientenbefragungen gingen weiter., Von den 1980er Jahren bis Ende 2015 erhielt die FDA Berichte von mehr als 60.000 Patienten, in denen Hunderttausende von „schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen“ im Zusammenhang mit den 5 noch auf dem Markt befindlichen Fluorchinolonen (am häufigsten Sehnenruptur sowie neurologische und psychiatrische Symptome) detailliert beschrieben wurden.einschließlich 6,575 Berichte über Todesfälle. Die FDA sagt, dass die Berichte über unerwünschte Ereignisse, die sie erhält — gesendet von Arzneimittelherstellern, von Ärzten und direkt von Verbrauchern — nicht verwendet werden können, um Rückschlüsse auf die Schwere der mit Arzneimitteln verbundenen Probleme zu ziehen., Dennoch haben die Fluorchinolone mehr Beschwerden als andere weit verbreitete Antibiotika angezogen. Es wird geschätzt, dass der FDA nur 1-10% der unerwünschten Ereignisse gemeldet werden, was darauf hindeutet, dass Fluorchinolone Hunderttausende von Menschen allein in den USA geschädigt haben könnten, sagt Charles Bennett, Hämatologe am College of Pharmacy der University of South Carolina in Columbia. Bennett ist auch Direktor des Southern Network on Adverse Reactions, einem staatlich finanzierten Wachhund für pharmazeutische Sicherheit, der seit 2010 mit Menschen zusammenarbeitet, die von Fluorchinolonen betroffen sind.,
Im Jahr 2008 kündigte die FDA „Black Box“ Warnungen vor Sehnenruptur unter denen, die Antibiotika gegeben; im Jahr 2013 fügte es ein Risiko von irreversiblen Nervenschäden. (Solche Warnhinweise befinden sich in einer Blackbox auf Arzneimitteletiketten und weisen auf schwerwiegende oder lebensbedrohliche Risiken hin.) Als Warnmeldungen eingingen, leiteten Patienten Klagen gegen Hersteller der Medikamente ein und behaupteten, sie seien nicht ausreichend über Risiken informiert worden., Diese Fälle wurden unterschiedlich gewonnen, verloren oder für nicht genannte Summen abgerechnet, und viele sind noch im Gange; Hersteller argumentieren, dass sie Risiken angemessen behandelt haben, und arbeiten mit der FDA zusammen, um Sicherheitsetiketten zu aktualisieren.
Im November 2015 stimmte die FDA dafür, FQAD als Syndrom auf der Grundlage von 178 Fällen anzuerkennen, die die Agentur als eindeutig ansah: ansonsten gesunde Menschen, die Fluorchinolone wegen geringfügiger Beschwerden einnahmen und dann behindernde und potenziell irreversible Zustände entwickelten2., Die FDA stellte auch ein beunruhigendes Muster fest: Fluorchinolone hatten einen viel höheren Prozentsatz an Behinderungen in ihren Berichten über schwerwiegende Nebenwirkungen als andere Antibiotika.
Mitochondrienschäden
Beatrice Golomb an der University of California, San Diego, arbeitet seit einem Jahrzehnt mit Menschen, die von Fluorchinolonen betroffen sind, beginnend mit David Melvin, einem Polizisten und begeisterten Radfahrer, der einen Rollstuhl benutzen musste, nachdem er Levofloxacin bei Verdacht auf Epididymitis im Jahr 2007 erhalten hatte., Golomb sagt, dass Fluorchinolone Mitochondrien schädigen, die Kraftpakete in menschlichen Zellen, die sich vor Milliarden von Jahren aus symbiotischen, bakterienähnlichen Zellen entwickelt haben. Diese Art von Schaden kann jede Zelle im Körper betreffen und erklären, warum eine Vielzahl von Symptomen auftreten und sich mit der Zeit verschlimmern kann.
Mitochondriale Toxizität ist ein Problem mit vielen Klassen von Medikamenten, sagt Mike Murphy, der die Biologie der Mitochondrien an der Universität von Cambridge, Großbritannien studiert., Da Mitochondrien jedoch einige Ähnlichkeiten mit ihren bakteriellen Vorfahren aufweisen, können Antibiotika eine besondere Bedrohung für sie darstellen. Forscher haben beispielsweise gezeigt, dass Aminoglykosid-Antibiotika Taubheit verursachen können, indem sie Mitochondrien in den Haarzellen des Ohres schädigen3.
Isolierte Studien ab den 1980er Jahren haben gezeigt, dass Fluorchinolone die Mitochondrienfunktion beeinträchtigen, aber eine 2013 durchgeführte Studie4 von Collins und seinen Kollegen ist am überzeugendsten, sagen Forscher., Sie berichteten, dass Antibiotika in mehreren Klassen oxidativen Stress — einen Aufbau reaktiver, sauerstoffhaltiger Moleküle-in Mitochondrien auslösten und ihre Funktion in einer Reihe von Säugetierzellen sowie in Mäusen hemmten. „Wir waren überrascht, wie stark der Effekt war und wie häufig der Effekt in den verschiedenen Klassen war“, sagt Collins. Aber „die größten Effekte wurden in den Chinolonen gesehen“.,
Auch pharmazeutische Forscher hatten das Problem entdeckt: 2010 berichteten die Toxikologin Yvonne Will und ihre Kollegen von Pfizer in Groton, Connecticut, über einen Assay zur Früherkennung von mitochondrialen Schäden in der Arzneimittelentwicklung5. Sie fanden heraus, dass einige Antibiotika Mitochondrien betroffen und andere nicht. Jedes Fluorchinolon getestet sie beschädigte Mitochondrien in menschlichen Leberzellen — mit dem, was die Forscher als „eine starke Wirkung“ bei therapeutischen Konzentrationen beschrieben, obwohl Will warnt, dass es nicht möglich ist, von diesem Ergebnis auf klinische Ergebnisse zu extrapolieren.,
Aber das Potenzial für mitochondriale Schäden ist immer noch nicht weit unter den Forschern und der medizinischen Gemeinschaft geschätzt, Collins sagt. „Ich denke, die Leute gehen im Allgemeinen davon aus, dass Antibiotika keine Auswirkungen auf Säugetierzellen haben“, sagt er. Ein Problem besteht darin, dass es immer noch keinen zuverlässigen Biomarker gibt, mit dem Forscher mitochondriale Schäden bei Menschen testen und die Zelllinienforschung an klinische Erfahrungen binden können. Es ist auch nicht genau bekannt, wie die Fluorchinolone menschliche Zellen schädigen., Eine FDA-Überprüfung der Sicherheit von Antibiotika aus dem Jahr 2013 zitierte beispielsweise eine Studie aus dem Jahr 19966, in der berichtet wurde, dass Cipro DNA-Brüche in Mitochondrien in einer Vielzahl von Säugetierzelllinien verursachte. Aber Neil Osheroff, Biochemiker an der Vanderbilt University in Nashville, Tennessee, der Fluorchinolone studiert, bezweifelt dieses Ergebnis. Er hat seine eigenen Labortests durchgeführt und festgestellt, dass die von Ärzten verschriebenen Fluorchinolone in therapeutischen Konzentrationen nur sehr geringe Auswirkungen auf die menschliche DNA7 haben., Inzwischen ist mitochondrialer Schaden nicht die einzige Theorie im Spiel: Eine 2015 durchgeführte Studie an menschlichen Nierenzellen8 berichtete, dass Fluorchinolone von den aktiven Stellen mehrerer Enzyme, die DNA modifizieren, an Eisenatome binden können, was zu epigenetischen Veränderungen führen kann, die mit einigen Nebenwirkungen der Medikamente zusammenhängen können.
Auf einer Konferenz im vergangenen September berichtete Bennett über vorläufige Daten, die darauf hindeuten könnten, warum nur einige Menschen schwerwiegende Nebenwirkungen von Fluorchinolonen entwickeln., Er nahm Speichelproben von 24 Personen, die über neuropsychiatrische Nebenwirkungen berichteten-wie Gedächtnisverlust, Panikattacken und Depressionen — und stellte fest, dass 13 von ihnen (57%) eine Genvariante teilten, die normalerweise nur bei 9% der Bevölkerung beobachtet wurde. Bennett enthüllt die Identität des Gens nicht, weil er eine Patentanmeldung in Bearbeitung hat, aber er sagt, dass es eine Stelle zu sein scheint, die mit einem schlechten Stoffwechsel der Chinolone zusammenhängt. Eine solche Mutation kann dazu führen, dass sich gefährlich hohe Konzentrationen des Arzneimittels in Zellen ansammeln, auch im Gehirn., Bennett führt jetzt eine Studie mit 100 weiteren Teilnehmern durch, um zu sehen, ob er das Ergebnis replizieren kann. Wenn ja, könnte dies zu einem Gentest führen, um Personen zu identifizieren, denen die Medikamente nicht verabreicht werden sollten.
Mangelnde Unterstützung
Die meisten Wissenschaftler, die von Natur aus nach Fluorchinolonen gefragt wurden, sagten, dass mehr Forschung erforderlich sei, um ihre Nebenwirkungen zu verstehen. Collins hofft, mitochondriale Schäden durch Antibiotika in anderen Tiermodellen zu untersuchen. Er und Murphy haben auch gefunden, in Laborstudien4,9, dass die Gabe von Antioxidantien neben Fluorchinolonen die Auswirkungen auf Mitochondrien zu mildern scheint., Murphy interessiert sich für Studien zur Vermeidung von mitochondrialer Toxizität bei Arzneimitteln; Er besitzt Anteile an einem Unternehmen, das einige gründen möchte. Aber solche Studien sind schwierig und teuer, vor allem für Medikamente, die in manchmal lebensbedrohlichen Situationen gegeben werden, sagt er. Golomb führt derzeit eine nicht finanzierte Online-Umfrage durch, um Informationen über die Erfahrungen von Tausenden von Patienten zu sammeln. Sie hofft, dass dies zu Hypothesen darüber führen wird, was Schäden mildern könnte, die dann in klinischen Studien getestet werden könnten. Aber wenig Unterstützung ist vorhanden. Das ist typisch für die Forschung im Bereich der Sicherheit., Die Untersuchung von Medikamenten, die seit Jahren auf dem Markt sind, hat für Forschungsagenturen wie die US National Institutes of Health keine Priorität, sagt Bennett. Hersteller haben keinen Anreiz, Post-Market-Sicherheitsstudien zu finanzieren, insbesondere für Off-Patent-Medikamente wie Cipro und Levofloxacin, bei denen die überwiegende Mehrheit des Umsatzes von Generika-Firmen stammt. „Es gibt also wirklich niemanden, der sich für diese Arbeit einsetzt“, sagt Bennett.
Ein weiterer Faktor ist die Zurückhaltung der Wissenschaftler, Ergebnisse zu veröffentlichen, die Arzneimittelunternehmen möglicherweise als ungünstig empfinden., „Es gibt eine lange Geschichte von Nebenwirkungen gegen Menschen, die Drogen-und Chemikalienschaden ausgesetzt sind“, sagt Golomb. Sie zitiert eine Liste des Pharmaunternehmens Merck von Ärzten, die das entzündungshemmende Medikament Vioxx (Rofecoxib) kritisierten, das wegen eines erhöhten Risikos für Herzinfarkt und Schlaganfall vom Markt genommen wurde. Laut internen E-Mails, die 2009 im Rahmen einer Vioxx-Sammelklage in Australien vor Gericht verlesen wurden, enthielt eine unter Merck-Mitarbeitern per E-Mail verschickte Liste die Namen von Ärzten mit den Bezeichnungen „neutralisieren“, „neutralisieren“ oder „diskreditieren“ neben ihnen., (Merck antwortete nicht auf die Bitte der Natur um Stellungnahme.) Aggressive Taktiken sind „ein sehr großes Problem“, sagt Bennett, der sagt, dass er in der Vergangenheit von Drogenunternehmen bedroht wurde.
Für Osheroff gibt es dringendere Bedenken hinsichtlich Fluorchinolonen, wie zum Beispiel die Bekämpfung der Entstehung antibiotikaresistenter Infektionen und die Entwicklung neuer Antibiotika. Er und andere Wissenschaftler sind sich jedoch einig, dass Ärzte Fluorchinolone nicht für relativ geringfügige Infektionen verschreiben sollten, wenn sie andere Medikamente einnehmen könnten. Die Warnungen der FDA auf Arzneimitteletiketten führten jedoch nur langsam zu Ergebnissen., Die Verschreibungen für die Medikamente fielen laut CDC nicht zwischen 2011 und 2015 (siehe „Übertriebene Antibiotika“). Dies deutet darauf hin, sagt Bennett, dass offizielle Warnungen nicht ausreichten, um Ärzte dazu zu bringen, ihre Gewohnheiten zu ändern. Allein die Etiketten für Fluorchinolone haben sich in den letzten 4 oder 5 Jahren rund 20 Mal geändert, sagt er. „Es ist fast unmöglich für Ärzte, mitzuhalten.,“Dennoch sind die US-Verschreibungen von Fluorchinolon-Antibiotika in 2016 um rund 10% gesunken, und die Gesamtwerte für das erste Halbjahr 2017 deuten darauf hin, dass die Verschreibungen im vergangenen Jahr erneut zurückgegangen sind, so unveröffentlichte Zahlen von IQVIA, einem Gesundheitsdatenunternehmen in Durham, North Carolina.
Inzwischen beklagt sich van Staveren in Amsterdam, dass sie trotz ihrer medizinischen Ausbildung immer noch keinen Arzt finden kann, der ihr glaubt. Sie wartet darauf, dass die EMA ihre Empfehlungen abgibt, und hofft, dass sie der FDA folgen wird, wenn sie FQAD anerkennt und davor warnt., (Die EMA lehnte es ab, während der Überprüfung Stellung zu nehmen.“Ich möchte, dass Ärzte über die Risiken informiert werden, egal wie selten sie sind oder nicht“, sagt van Staveren. „Ich möchte Warnungen überall und ich möchte, dass die Warnungen ernst genommen werden.”