Die p53–Rb-Signalweg Verbindungen
Da tumor-suppressor-Gene, die in Signalwege, die mehrere Onkogene und tumor-suppressor-Gene, ist es am besten zu veranschaulichen, die Funktionen von tumor-suppressor-Genen, indem einige ausgewählte Beispiele dieser Wege. Wir können mit dem p53-Pfad und seinen Wechselwirkungen mit dem Rb-Pfad beginnen. Das p53-Protein reagiert auf eine Vielzahl von intrinsischen und extrinsischen Stresssignalen., Dazu gehören DNA-Schäden, Hypoxie, Verkürzung der Chromosomentelomerlängen, Spindelgifte, Hemmung der Ribosomenbiogenese, Glukoseentzug, Senkung der Nukleosidtriphosphatpoolgrößen in Zellen und Aktivierung ausgewählter Onkogene (myc, ras, E2F-1, β-Catenin) oder die Inaktivierung eines Tumorsuppressorgens (APC hilft beim Abbau von β-Catenin, Rb inaktiviert die Funktionen von E2F-1;17)., Aus diesen letzteren Beispielen kann man sehen, dass Tumorsuppressorgene auf Onkogene einwirken (negativ regulieren) und verschiedene Signaltransduktionswege, die mit diesen Genen besiedelt sind, miteinander kommunizieren (die Rb-und APC-Wege kommunizieren mit p53;18). Jedes dieser Stresssignale aktiviert das p53-Protein., In diesem Fall erfolgt die Aktivierung des p53-Proteins durch eine erhöhte Halbwertszeit (von Minuten bis Stunden), eine erhöhte Konzentration des p53-Proteins und die Fähigkeit des p53-Proteins, an bestimmte DNA-Sequenzen neben einem Gen zu binden, das es dem p53-Protein ermöglicht, die Transkriptionsrate dieses Gens zu erhöhen., Die Stresssignale werden erfasst und dem p53-Protein über eine Vielzahl von Enzymen mitgeteilt, die Proteinmodifikationen vermitteln, wie Phosphorylierung, Acetylierung, Methylierung, Ubiquitination, Summierung und Neddylierung des p53-Proteins und seines negativen Reglers MDM-2 (17,18). MDM-2 ist ein Onkogen (dessen Gen bei einer Reihe von Krebsarten amplifiziert ist) und eine Ubiquitinligase für das p53-Protein. Ein Stresssignal kann zur Modifikation des MDM-2-Proteins führen, dessen Selbst-Ubiquitination zu dessen Abbau führt (19)., Dies wiederum führt zu einer erhöhten Halbwertszeit des p53-Proteins. Beachten Sie, dass ein Stresssignal in einer Zelle auf das p53-Protein durch einen posttranslationalen Mechanismus wirkt, so dass andere zelluläre Prozesse (wie die Transkription einer DNA-Schadensvorlage) nicht wesentlich sind, um p53 zu aktivieren. Sobald das p53-Protein als Transkriptionsfaktor aktiviert ist, erhöht es die Transkriptionsrate ausgewählter Gene, die eine p53-DNA-Bindungsstelle enthalten. Dies beginnt ein Programm, das zu Apoptose, zellulärer Seneszenz oder Zellzyklusstillstand führt (17)., Unterschiedliche Stresssignale führen zu unterschiedlichen Modifikationen des p53-Proteins, was wiederum zu unterschiedlichen Transkriptionsprogrammen und Ergebnissen für die Zelle führt (20). Das Nettoergebnis ist, dass ein Stresssignal zur Eliminierung eines Klons von Zellen führt, der sich in einer fehleranfälligen Umgebung dupliziert hat und die Replikationstreue verringert hat. Warum so viele verschiedene Arten von Spannungen den p53-Pfad verwenden, ist unklar., Die Tatsache, dass das p53-Gen und sein Protein einen solchen zentralen Knoten in einem Netzwerk bilden, bedeutet, dass der Verlust von p53 durch Mutation die Zelle anfällig für fehleranfällige Teilungszyklen und eine höhere Mutationsrate macht (21). Aus diesem Grund ist das p53-Gen bei über 50% aller menschlichen Krebsarten mutiert, und Personen mit einer vererbten Mutation in einem p53-Gen entwickeln in ihren Lebenszeiten immer Krebs.
Eines der vom p53-Protein regulierten Gene ist das MDM2-Gen., Das bedeutet, dass p53 und MDM2 eine autoregulatorische Rückkopplungsschleife bilden, in der erhöhte p53-Proteinspiegel zu erhöhten MDM2-Proteinspiegeln führen, die wiederum die p53-Spiegel senken (gefolgt von MDM2;17,18). Somit schwingen die p53-und MDM2-Spiegel in einer Zelle nach einer Stressreaktion außerhalb der Phase (22). Dies könnte etwas mit der Auswahl verschiedener Transkriptionsprogramme (für Apoptose oder Zellzyklusstillstand) nach Stress zu tun haben. Zum Beispiel führt die Aktivierung von p53 in einer normalen Zelle in Kultur am häufigsten zu einem Zellzyklusstillstand., Die Aktivierung von p53 in einer transformierten Zelle in Kultur führt häufig zu Apoptose. Die Mutationsaktivierung einiger Onkogene, wie myc, ras, E2F-1 oder β-Catenin), führt zu einer verstärkten Produktion des Tumorsuppressorproteins ARF (23). ARF bindet wiederum an MDM2 und hemmt dessen Polyubiquinierung des p53-Proteins (24). Dies erhöht den p53-Spiegel und führt zu Apoptose., In ähnlicher Weise führt die Mutationsinaktivierung des APC-Tumorsuppressorproteins, die für den Abbau des Onkogens β-Catenin oder der Mutation von Rb erforderlich ist, die dann das E2F-1-Onkogen freisetzt, jeweils zu einer verstärkten ARF-Synthese durch die E2F-1-oder β-Catenin-Transkriptionsfaktoren, was zu einer p53-Aktivierung und Apoptose führt (Abbildung 3-1;23,24). Diese Schleifen in Signaltransduktionsnetzwerken verbinden zwei verschiedene Signaltransduktionswege, die das Zellwachstum und die Zellteilung mit einem dritten p53-Stressreaktionsweg initiieren.