Shwachman-Diamond-Syndrom

Was jeder Arzt wissen muss:

Das Shwachman-Diamond-Syndrom (SDS) ist ein autosomal-rezessiv vererbtes Knochenmarkversagensyndrom. Klassisch präsentiert sich die Krankheit mit Knochenmarkversagen und exokriner Pankreasfunktionsstörung. Auch zusätzliche Organsysteme sind häufig betroffen. Nicht-klassische Präsentationen sind üblich und daher sollten Kliniker auf die Möglichkeit von SDS in den entsprechenden klinischen Umgebungen aufmerksam bleiben (siehe unten).,

Das Shwachman-Diamond-Syndrom ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von myelodysplastischen Syndromen (MDS) oder Leukämie, typischerweise akuter myeloischer Leukämie, verbunden. Bei Patienten mit SDS treten erhöhte transplantatbedingte Toxizitäten auf und erfordern modifizierte Konditionierungsschemata. Die Mehrheit der Patienten mit SDS weist biallelische Mutationen im SBDS-Gen (Shwachman-Bodian-Diamond-Syndrom) auf. Eine frühzeitige Diagnose und medizinische Überwachung durch einen Hämatologen und ein multidisziplinäres Team sind unerlässlich.,

Während viele Patienten im Säuglings-und Kindesalter anwesend sind, kommen einige Patienten zuerst als Erwachsene zum Arzt. Patienten mit SDS treten typischerweise mit Zytopenien auf, die sekundär zu Markversagen, schlechtem Wachstum und Symptomen einer Fettmalabsorption sind. Neutropenie ist die häufigste Zytopenie und wird oft von wiederkehrenden Infektionen begleitet.,

Eine kürzlich durchgeführte Kohortenstudie berichtete, dass die klassische Präsentation von Neutropenie im Zusammenhang mit Durchfall nur bei ~50% der genetisch bestätigten SDS-Patienten beobachtet wurde und somit das Fehlen von Neutropenie oder Durchfall bei Präsentation eine Diagnose von SDS nicht ausschließt.

Patienten können auch mit Thrombozytopenie oder Anämie oder roten Blutkörperchen Makrozytose, manchmal im Rahmen einer Familiengeschichte von Markversagen, MDS oder AML. Zytopenie kann persistent oder intermittierend sein. Zusätzlich werden die hämatologischen Anomalien (z., Zytopenie, Markhypozellularität und Markdysplasie) können sich im Laufe der Zeit entwickeln, auch wenn sie bei der Präsentation fehlen. Alternative Ursachen für niedrige Blutwerte wie Infektionen, Medikamente oder Medikamente, Malignität, infiltrative Markerkrankungen, periphere destruktive Prozesse und Ernährungsstörungen sollten als klinisch indiziert ausgeschlossen werden. Patienten können mit aplastischer Anämie, MDS oder akuter myeloischer Leukämie (AML) als erste Manifestation von SDS auftreten.

Die exokrine Pankreasfunktionsstörung ist ein wichtiger Faktor für die zugrunde liegende Diagnose von SDS bei einem Patienten mit Markversagen., Da nur 2% der exokrinen Bauchspeicheldrüse für die klinische Funktion benötigt werden, können vielen Patienten mit SDS offene Symptome fehlen. Bei SDS-Patienten kann es im Laufe der Zeit zu einer Verbesserung der exokrinen Pankreasfunktion kommen, wodurch die Diagnose unklar wird. Labortests können Pankreasfunktionsstörungen bei klinisch asymptomatischen Patienten nachweisen (siehe unten). Der Befund einer fettigen atretischen Bauchspeicheldrüse in bildgebenden Studien bietet einen weiteren wichtigen diagnostischen Hinweis. Die Darmpathologie muss als Ursache für gastrointestinale Symptome ausgeschlossen werden.,

Das Vorhandensein angeborener Anomalien oder anderer suggestiver körperlicher Befunde (siehe unten) bei einem Patienten mit Markversagen rechtfertigt eine weitere Aufarbeitung potenzieller vererbter Syndrome wie SDS. Eine Familienanamnese von Zytopenie, angeborenen Anomalien, Krebsvorsorge oder übermäßiger Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie oder Bestrahlung deutet auch auf die Möglichkeit eines zugrunde liegenden vererbten Markversagensyndroms hin.

Gentests auf biallelische Mutationen im SBDS-Gen sind ein nützlicher diagnostischer Test, ein negatives Ergebnis schließt jedoch die Diagnose von SDS nicht aus., Biallelische Mutationen im SBDS-Gen finden sich bei über 90% der Patienten, die klinische Kriterien (Markversagen und exokrine Pankreasfunktionsstörung) für SDS erfüllen. Eine Teilmenge der Patienten wird anhand klinischer Kriterien diagnostiziert, es fehlen jedoch genetische Mutationen. Es ist wahrscheinlich, dass zusätzliche SDS-Gene noch identifiziert werden müssen. SBDS-Mutationen können in Fällen mit großen Genkonvertierungsmutationen übersehen werden, die nicht von den exon-gerichteten Primern flankiert werden. Einige Allele können mehr als eine Mutation enthalten, so dass Tests von Eltern, um das Vorhandensein von Mutationen auf separaten Allelen zu bestätigen, nützlich sein können.,

Die Behandlung von schwerem Markversagen bei SDS-Patienten unterscheidet sich von der Behandlung schwerer idiopathischer erworbener aplastischer Anämie. SDS-Patienten sprechen typischerweise schlecht auf Anti-Thymozyten-Globulin (ATG) und Cyclosporin an.

Die einzige kurative Behandlung für schweres Markversagen ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation unter Verwendung eines Konditionierungsschemas mit reduzierter Intensität, um eine übermäßige Toxizität zu vermeiden. Die Überweisung an Transplantationszentren, die Erfahrung mit der Behandlung dieser Patienten haben, wird empfohlen., Die isolierte Markhypozellularität ist keine ausreichende Indikation für eine Transplantation, wenn das Blutbild ausreichend ist. Die Markzellularität ist nicht einheitlich und Biopsien unterliegen einer Probenahmeverzerrung. Einige SDS-Patienten haben trotz hypozellulärer Knochenmarkbiopsieproben weiterhin ein stabiles Blutbild. Die Markmorphologie kann zu Studienbeginn leicht dysplastisch erscheinen und mit MDS verwechselt werden. Es wird eine Konsultation mit einem Hämatopathologen empfohlen, der Erfahrung mit der Bewertung von SDS hat. Unterstützende Maßnahmen für Neutropenie umfassen Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktor (G-CSF) Therapie.,

Hämatopoetische Stammzelltransplantation ist die Behandlung der Wahl für MDS und AML bei SDS-Patienten. Die Diagnose von MDS bei SDS sollte mit Vorsicht gestellt werden, da SDS-Patienten eine gewisse Knochenmarkdysplasie haben und klonale zytogenetische Anomalien entwickeln können, deren klinische Bedeutung unklar ist (siehe Knochenmarksdiskussion unten). Die Chemotherapie bei MDS oder AML sollte mit Vorsicht angewendet werden, da bei SDS-Patienten verlängerte oder hartnäckige Zytopenien auftreten können. Wenn bekannt ist, dass der Proband SBDS-Mutationen aufweist, müssen alle potenziellen Geschwisterspender auf SBDS-Mutationen untersucht werden.,

Da die Transplantationsergebnisse am besten sind, wenn sie vor der Entwicklung von Leukämie oder Komplikationen aufgrund einer schweren aplastischen Anämie (Infektionen, Eisenüberlastung infolge chronischer Erythrozytentransfusionen) eingeleitet werden, wird eine regelmäßige Überwachung des Blutbildes und der Knochenmarkbewertungen empfohlen. Die Empfehlung eines kürzlich abgehaltenen klinischen Konsensus-Treffens lautet, das Blutbild alle 3 bis 6 Monate zu überprüfen. Ungeklärte, fortschreitend sinkende oder steigende Blutwerte rechtfertigen eine Knochenmarkbewertung.

Es liegen keine Daten für Empfehlungen zur Häufigkeit von Knochenmarkbewertungen vor., Bei Patienten mit stabilem Blutbild und unauffälligen Markbefunden ist eine Knochenmarkbewertung alle 1 bis 3 Jahre sinnvoll. Bei Patienten mit Klonen mit hohem Risiko, klonalen zytogenetischen Anomalien von unklarer klinischer Bedeutung, progressiver oder schwerer Markdysplasie oder ungeklärten fallenden/steigenden Blutwerten sind häufigere Markbewertungen gerechtfertigt. Patienten mit Hochrisikoklonen sollten zur Konsultation an ein Transplantationszentrum überwiesen werden, das Erfahrung in der Behandlung von SDS hat.

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Knochenmarkversagen

Der häufigste hämatologische Befund ist die Neutropenie, definiert als absolute Neutrophilenzahl von weniger als 1.500 X 10 9/L. Neutropenie kann persistent oder intermittierend sein. Patienten mit Neutropenie können mit wiederkehrenden oder schweren Infektionen, Aphthen Geschwüren oder schlechter Zahngesundheit als Folge von Karies oder Parodontitis auftreten. Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl unter 150.000 X 10 9/l) oder Anämie (definiert als niedriges Hämoglobin für Alter und Geschlecht) können sich ebenfalls entwickeln. Rote Zellen können makrozytisch mit erhöhtem fetalem Hämoglobin sein.,

Eine Untergruppe von Patienten entwickelt eine schwere aplastische Anämie. Veränderungen der neutrophilen Chemotaxis-Eigenschaften wurden variabel beschrieben; Patienten behalten jedoch die Fähigkeit, eitrige Abszesse und Empyeme als Reaktion auf Infektionen zu entwickeln.

Knochenmarkbefunde sind variabel. Die Markbiopsie ist typischerweise hypozellulär, obwohl auch eine normale oder erhöhte Zellularität beschrieben wurde. Ein aktuelles Update des nordamerikanischen Shwachman-Diamond-Syndroms-Registers berichtete, dass die Knochenmarkbiopsien aller 32 genetisch bestätigten SDS-Patienten altersbedingt hypozellulär waren., Leichte dysplastische Merkmale können vorhanden sein. Schwere Dysplasie rechtfertigt die Berücksichtigung von MDS.

Klonale Chromosomenanomalien können auftreten und ihre Bedeutung sollte im Zusammenhang mit der Markmorphologie und dem peripheren Blutbild interpretiert werden, da einige Klone im Laufe der Zeit stabil bleiben oder verschwinden können. Die am häufigsten gefundenen sind ein Isochromosom für lange Arme von Chromosom 7, i(7)(q10) und eine interstitielle Deletion von langen Armen von Chromosom 20, del(20)(q11). Der klinische Verlauf von Patienten, die diese Anomalien als isolierte Anomalien tragen, ist oft träge., Zytogenetische Klone mit hohem Risiko unterliegen einer genauen Überwachung und Berücksichtigung der hämatopoetischen Stammzelltransplantation.

Patienten mit SDS haben ein erhöhtes Risiko für myelodysplastisches Syndrom (MDS) oder akute myeloische Leukämie. Eine auffallende männliche Dominanz wurde bei SDS-Patienten mit Leukämie festgestellt. Der Grund für diese geschlechtsspezifische Voreingenommenheit ist unklar.

Exokrine Pankreasfunktionsstörung

Patienten können mit schlechtem Wachstum, Misserfolg, Steatorrhoe und fetthaltiger Nahrungsmittelintoleranz auftreten. Fettlöslicher Vitaminmangel (Vitamin A,D,E oder K) kann sich entwickeln., Pankreasfunktionsstörungen treten typischerweise in der frühen Kindheit auf. Bei etwa 50% der Patienten können sich die Symptome bessern oder mit zunehmendem Alter verschwinden.

Leber

Hepatomegalie und erhöhte Lebertransaminasen können bei einer Untergruppe von Säuglingen und Kleinkindern auftreten, die typischerweise jünger als 5 Jahre sind. Diese klinischen Befunde sind selbst begrenzt und verbessern sich spontan im Laufe der Zeit ohne Behandlung. Es ist möglich, dass zugrunde liegende subklinische Leberanomalien zu einer erhöhten Anfälligkeit für transplantationsbedingte Komplikationen beitragen können.,

Skelett

Bei SDS-Patienten wurden verschiedene Skelettanomalien beschrieben. Metaphysische Dysostose, insbesondere des Femurkopfes und der Knie, kann gefunden werden. Metaphysische Anomalien können im Laufe der Zeit variieren. Verzögertes Auftreten von sekundären Ossifikationszentren wurde berichtet. Thoraxanomalien wie kurze ausgestellte Rippen oder erstickende Thoraxdystrophie (Jeune-Syndrom) werden ebenfalls beobachtet. Osteopenie mit niedrigem Umsatz ist trotz früher Einführung einer Vitamin-D-Supplementierung häufig.,

Immunsystem

Bei einigen SDS-Patienten wurden Anomalien bei B-und T-Zellzahlen und-funktionen festgestellt. Immunglobulinspiegel können niedrig sein. Es wurde eine schlechte Antikörperreaktion auf Protein-und Polysaccharidimpfstoffe beschrieben. Lymphozytenanomalien wurden auch in Mausmodellen von SDS beschrieben.

Neuroentwicklung

Strukturelle Anomalien des Zentralnervensystems wurden bei einer Teilmenge von Patienten gefunden. Eine Reihe neurokognitiver Anomalien wurde beschrieben.

Haut

Bei einigen Säuglingen und Kleinkindern kann sich ekzematischer Hautausschlag entwickeln., Dies verbessert sich im Allgemeinen mit dem Alter.

Herz

Kardiomyopathien und angeborene Herzerkrankungen werden bei SDS-Patienten berichtet und eine erhöhte Anfälligkeit für Kardiomyopathien während einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation beobachtet.

Endokrin

Berichte über endokrine Anomalien bei SDS-Patienten umfassen insulinabhängigen Diabetes, Wachstumshormonmangel und hypogonadotrophen Hypogonadismus.

Zusätzliche Befunde

Syndaktylie, überzählige Ziffern, Zahndysplasie, verzögerter Ausbruch bleibender Zähne und Nierenanomalien wurden berichtet.,

Es gibt einige Fallberichte, in denen solide Tumoren beschrieben werden, die bei SDS-Patienten auftreten, darunter Brustkarzinom, Adenokarzinom der Bauchspeicheldrüse, Pankreatoduodenalkarzinom und primäres ZNS-Lymphom. Ob SDS mit einem erhöhten Risiko für solide Tumore verbunden ist, bedarf weiterer Untersuchungen.

Hüten Sie sich vor anderen Zuständen, die das Shwachman-Diamond-Syndrom nachahmen können:

Mukoviszidose kann bei exokriner Pankreasfunktionsstörung und Infektionen auftreten. Schweiß-Chlorid-Test durchgeführt werden sollte.,

Das Pearson-Syndrom ist durch exokrine Pankreasdysfunktion und Zytopenie gekennzeichnet. Patienten zeigen metabolische Anomalien wie Laktatazidose. Knochenmarkbefunde umfassen vakuolisierte Vorläufer und Ringsideroblasten. Die Bauchspeicheldrüse ist eher fibrotisch als lipomatös. Gentests für mitochondriale genomische Deletionen sind verfügbar.

Andere Markversagensyndrome:

• Schwere kongenitale Neutropenie

– Die Zytopenien sind klassisch auf die Neutrophilenlinie beschränkt. Gentests sind verfügbar.,

• Dyskeratosis congenita

– Dies ist mit sehr kurzen Telomerlängen in mehreren Leukozyten-Teilmengen verbunden. Telomerlängentests und Gentests sind verfügbar.

• Fanconi-Anämie

– Dies ist mit einem erhöhten Chromosomenbruch mit Mitomycin C (MMC) oder Diepoxybutan (DEB) verbunden.

• Diamant-Blackfan-Anämie

– Dies zeigt typischerweise eine Aplasie roter Zellen. Adenosindeaminasespiegel der roten Blutkörperchen können erhöht sein., Gentests sind verfügbar

• Knorpelhaarhypoplasie (Zytopenie, Metaphysendysostose, Skelettanomalien, feines, spärliches hypopigmentiertes Haar, gastrointestinale Anomalien)

– Assoziiert mit Mutationen in RNase MRP.

Andere seltene Ursachen für eine exokrine Pankreasfunktionsstörung wie das Johanson-Blizzard-Syndrom können in Betracht gezogen werden.

Welche Personen sind am stärksten gefährdet, das Shwachman-Diamond-Syndrom zu entwickeln:

SDS tritt bei verschiedenen Rassen auf und betrifft beide Geschlechter gleichermaßen.,

Eine Familienanamnese von SDS erhöht den Verdacht auf diese Störung, da sie autosomal-rezessiv übertragen wird. Alle Geschwister eines betroffenen Probanden sollten auch ohne klinische Befunde auf SDS getestet werden.

Was die Laboruntersuchungen sollten Sie, um zu helfen, eine Diagnose zu stellen und wie Sie die Ergebnisse interpretieren?

Patienten sollten auf Markversagen und exokrine Pankreasfunktionsstörungen untersucht werden.

Hämatologie

• Vollständiges Blutbild

– Ein vollständiges Blutbild mit Differential, um nach Zytopenie und Makrozytose zu suchen., Der Blutabstrich sollte auf Dysplasie untersucht werden.

• Knochenmarkuntersuchung

– Eine Knochenmarkuntersuchung mit Aspirat und Biopsie ist nützlich, um Knochenmarkversagen, Dysplasie, klonale zytogenetische Anomalien oder leukämische Transformation zu beurteilen. Das Aspirat sollte für Morphologie, Eisenfleck für Ringsideroblasten, Zytogenetik einschließlich FISCH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung) Studien für MDS und Durchflusszytometrie gesendet werden. Eine Biopsie wird empfohlen, um die Markzellularität zu beurteilen.,

• Hämoglobin F kann erhöht sein

Pankreas

• Serumtrypsinogen und Pankreas-Isoamylase

– Serumtrypsinogen und Pankreas-Isoamylase sind niedrig, obwohl die Werte altersabhängig sind. Trypsinogen ist bei jüngeren Patienten zuverlässiger, während Pankreas-Isoamylase bei Patienten ab 3 Jahren hilfreicher ist.

• Fäkales Fett

Erhöhtes fäkales Fett, gemessen in einer 72-stündigen Stuhlsammlung (ohne Darmpathologie) plus eine fettige atretische Bauchspeicheldrüse bei bildgebenden Studien.,

• Niedrige Fäkalelastase-Spiegel

• Pankreasstimulationstests werden im Allgemeinen verschoben

– Pankreasstimulationstests werden im Allgemeinen verschoben, zugunsten weniger invasiver Tests oben. Eine abnormale Pankreasenzymsekretion nach Stimulationstests mit Cholecystokinin und Sekretin wird bei SDS berichtet.

Gentests

Mehr als 90% der Patienten mit SDS weisen biallelische Mutationen im SBDS-Gen auf Chromosom 7 auf., Diese gemeinsamen Mutationen stimmen mit einem Genkonvertierungsereignis aus dem benachbarten hochkonservierten Pseudogen überein. Diese Mutationen sind c., eine Nullmutation, die zu einem vorzeitigen Stopp-Codon führt, und c., eine Mutation, die einen Spleißfehler verursacht, bei dem nur geringe Mengen an Protein in voller Länge produziert werden. Homozygotie für die c. Mutation wurde nie gefunden. Tests der Eltern können hilfreich sein, um zu bestätigen, dass beide Allele betroffen sind, und für die Familienberatung. Alle Geschwister eines betroffenen Probanden sollten unabhängig davon, ob klinische Symptome vorliegen, getestet werden.,

Zusätzliche Tests, die für das medizinische Management hilfreich sind

• Prothrombinzeit zum Testen auf Vitamin-K– abhängige Koagulopathie

• Vitamin A -, D -, E-und K-Spiegel

• Die routinemäßige Skelettuntersuchung wurde von einigen Ärzten vorgeschlagen

– Andere Ärzte empfehlen eine Skelettuntersuchung, falls klinisch angezeigt, oder in Fällen, in denen die die Diagnose von SDS ist unklar. Die Strahlenexposition bei Patienten mit einem Krebsprädipositionssyndrom muss gegen den klinischen Nutzen der Studien abgewogen werden.,

Was bildgebenden Untersuchungen (wenn vorhanden) hilfreich sein, bei der Herstellung oder der Ausschluss der Diagnose Shwachman-Diamond-Syndrom?

Pankreas-Bildgebungsstudien, die eine atretische Fettspeicheldrüse zeigen, können bei der Diagnose von SDS hilfreich sein. Ultraschall ist praktisch, aber die Bauchspeicheldrüse kann durch Magenluft verdeckt werden. Magnetresonanztomographie (MRT)-Scans vermeiden auch die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung bei Patienten mit einem krebsanfälligen Syndrom. Pankreasanomalien können auf Computertomographie (CT) Scans nachgewiesen werden.,

Wenn Sie entscheiden, dass der patient Shwachman-Diamond-Syndrom, welche Therapien sollten Sie initiieren sofort?

Der klinische Phänotyp ist sehr variabel und kann ein breites Spektrum von Anomalien umfassen, die das Management bestimmen.

Bei Patienten mit MDS oder Leukämie wird die Überweisung an ein Knochenmarktransplantationszentrum mit Fachwissen in der Behandlung von SDS-Patienten empfohlen. Bei Patienten mit SDS treten erhöhte transplantatbedingte Toxizitäten auf und erfordern modifizierte Konditionierungsschemata.,

Bei Patienten mit schweren oder symptomatischen Zytopenien können unterstützende Maßnahmen rote Zelltransfusionen bei Anämie oder Thrombozytentransfusionen bei Thrombozytopenie umfassen. Leukoredukierte Produkte können das Risiko einer Allosensibilisierung minimieren. Da SDS-Patienten möglicherweise immunologische Anomalien aufweisen, sollten bestrahlte Produkte in Betracht gezogen werden. Um das Risiko einer Allosensibilisierung bei einer Erkrankung zu minimieren, die möglicherweise eine Knochenmarktransplantation erfordert, werden Familienmitglieder und Blutspender vermieden.,

Patienten mit rezidivierenden oder schweren Infektionen bei schwerer Neutropenie (z. B. absolute Neutrophilenzahl unter 500) können von der Behandlung mit G-CSF profitieren. Die Dosis von G-CSF sollte auf die Mindestdosis titriert werden, die erforderlich ist, um die Neutrophilenzahl in einem geeigneten Bereich zu halten. Daten zur Anwendung von prophylaktischem G-CSF bei asymptomatischen Patienten ohne Infektionsgeschichte sind spärlich. Die potenzielle Rolle von G-CSF bei der Förderung der malignen Transformation bleibt ein Bereich aktiver Forschung., Wo möglich, wird vor Beginn der G-CSF eine Knochenmarkuntersuchung empfohlen. G-CSF sollte nicht zurückgehalten werden, wenn es klinisch angezeigt ist, eine schwere Infektion zu behandeln.

Pankreasenzympräparate und fettlösliche Vitaminpräparate (A, D, E und K) sollten nach Beurteilung durch einen Gastroenterologen klinisch indiziert verabreicht werden.

Definitivere Therapien?

Die einzige heilende Therapie für die hämatologischen Komplikationen von SDS ist eine hämatopoetische Stammzelltransplantation., Die Indikationen für die Transplantation umfassen schwere oder symptomatische Zytopenie, schwere aplastische Anämie, MDS und Leukämie. Die Markzellularität sollte im Zusammenhang mit dem peripheren Blutbild interpretiert werden, da Biopsien Probenahmeschwankungen unterliegen. Klonale zytogenetische Anomalien von unklarer klinischer Bedeutung sollten zusammen mit der Markmorphologie und dem peripheren Blutbild berücksichtigt werden.

Da bei SDS-Patienten erhöhte transplantationsbedingte Komplikationen beschrieben wurden, werden derzeit Therapien mit reduzierter Intensität empfohlen., Die frühe humane Leukozytenantigen (HLA) – Typisierung des Patienten und aller Geschwister ist für die Transplantationsplanung nützlich. Wenn der Proband SBDS-Mutationen trägt, sollten alle potenziellen Geschwisterspender unabhängig von den Symptomen auf SBDS-Mutationen getestet werden. Wenn dem Probanden bekannte Mutationen fehlen, sollte vor der endgültigen Spenderauswahl eine umfassende Bewertung eines potenziellen Geschwisterspenders durchgeführt werden.

Welche anderen Therapien sind hilfreich, um Komplikationen zu reduzieren?

Fieber mit Neutropenie erfordert eine sofortige medizinische Untersuchung, Blutkulturen und Behandlung mit Breitbandantibiotika.,

Regelmäßige zahnärztliche Untersuchungen und sorgfältige Beachtung der Zahnhygiene sind unerlässlich, um die Zahngesundheit bei Patienten mit chronischer Neutropenie zu erhalten.

Eine ausreichende Kalziumzufuhr und regelmäßige Gewichtsabnahme zur Minimierung des Knochenverlusts werden empfohlen. Ein Screening auf behandelbare Ursachen von Osteopenie wie Schilddrüsenhormon-und Parathryoidhormonmangel kann in Betracht gezogen werden.

Frühe neurokognitive Bewertungen ermöglichen eine frühzeitige Einrichtung von Interventionen, um das Lernen und die Entwicklung zu maximieren. Serielle Bewertungen können in verschiedenen Altersgruppen angegeben werden.,

Patienten mit Hypogammaglobulinämie werden in Absprache mit einem Immunologen mit intravenösen Immunglobulininfusionen (IVIG) behandelt.

Was soll man sagen, der patient und die Familie über die Prognose?

Das klinische Spektrum von SDS ist breit. Genotyp: Phänotypkorrelationen sind trotz umfangreicher Studien bisher nicht aufgetreten. Der Prozentsatz der Patienten, die im Laufe ihres Lebens ein schweres Markversagen oder eine maligne Transformation entwickeln, ist unbekannt.

Was wäre, wenn Szenarien.,

bei Einigen Patienten können asymptomatisch sein mit nur milden zytopenien und keine Magen-Darm-Symptome. Diese Patienten haben weiterhin ein Risiko für ein Versagen des Knochenmarks oder eine maligne Transformation, so dass regelmäßige Blutbild-und Knochenmarkuntersuchungen empfohlen werden. Eine sofortige Beurteilung von fieberhaften Erkrankungen wird ebenfalls empfohlen, da die Neutrophilenzahl bei Infektionen sinken kann.

Isolierte Markhypozellularität ist keine ausreichende Indikation für eine Transplantation, wenn das Blutbild ausreichend ist. Die Markzellularität ist nicht einheitlich und Biopsien unterliegen einer Probenahmeverzerrung., Viele SDS-Patienten haben trotz scheinbar leerer Knochenmarkzellen durch Biopsie weiterhin ein stabiles Blutbild.

Die Markmorphologie kann zu Studienbeginn leicht dysplastisch erscheinen und mit MDS verwechselt werden. Beratung mit einem Hämatopathologen, der Erfahrung in der Bewertung von SDS hat, wird empfohlen.

Das Vorhandensein von zytogenetischen Klonen von unklarer klinischer Bedeutung muss im Zusammenhang mit der Markmorphologie und dem peripheren Blutbild bewertet werden. Einige Klone können stabil bleiben oder mit der Zeit verschwinden., Zytogenetische Klone, die in Abwesenheit anderer Anomalien typischerweise einem gutartigen oder indolenten klinischen Verlauf bei SDS-Patienten folgen, umfassen Deletion 20q und Isochromosom 7q. Wenn ein zytogenetischer Klon zum ersten Mal auftritt, können häufigere Knochenmarkbewertungen zur Beurteilung eines potenziellen Fortschreitens gerechtfertigt sein.

Die Chemotherapie sollte mit Vorsicht angewendet werden, da bei SDS-Patienten verlängerte oder hartnäckige Zytopenien auftreten können. Die Vorbereitung auf eine mögliche Stammzellenspende sollte eingeleitet werden.,

Alle Geschwister eines Probanden mit SBDS-Mutationen sollten unabhängig von klinischen Symptomen getestet werden. Dies ist besonders wichtig bei der Bewertung potenzieller Geschwistertransplantationsspender.

Einige Familien sind an der genetischen Präimplantationsdiagnostik interessiert, um nach SBDS-Mutationen sowie dem HLA-Typ zu suchen. Die SBDS-Mutationen des betroffenen Probanden müssen bekannt sein. Entsprechende Beratung sollte zur Verfügung gestellt werden.

Pathophysiologie

Das SBDS-gen befindet sich auf Chromosom 7. Es gibt ein benachbartes Pseudogen, das 97% Homologie zum SBDS-Gen teilt., Die Mehrheit der SBDS – Genmutationen stimmt mit der Genkonvertierung mit dem benachbarten Pseudogen überein.

Das SBDS-Gen kodiert für ein hoch evolutionär konserviertes Protein mit einem breiten Gewebeexpressionsmuster. Bisher gibt es Hinweise darauf, dass SBDS ein multifunktionales Protein ist. Der Hefe-Ortholog Sdo1 spielt eine Rolle bei der Bildung des aktiven reifen Ribosoms durch einen Tif6-Weg. Tif6 funktioniert in der Ribosomenreifung der 60er Jahre und der Verbindung der 40ER mit der 60ER-Untereinheit, um die reife 80ER-Untereinheit zu bilden., Das menschliche SBDS-Protein pendelt in den Nucleolus ein und assoziiert sich mit dem menschlichen Ribosom.

Andere vererbte Markversagensyndrome wie Diamond-Blackfan-Anämie und Dyskeratosis congenita beeinflussen auch die Ribosomenhomöostase, jedoch durch verschiedene Mechanismen. SBDS assoziiert mit der mitotischen Spindel und stabilisiert Mikrotubuli. Der Verlust von SBDS ist mit genomischer Instabilität verbunden. SBDS assoziiert auch mit F-Aktin und SBDS Verlust führt zu Veränderungen in Aktin Polymerisation.

Defekte sowohl in den hämatopoetischen Zellen als auch in den Markstromazellen von SDS-Patienten wurden beschrieben., Hämatopoetische zell-intrinsische Defekte wurden auch in einem Maus-Transplantationsmodell nachgewiesen. Die Rolle von SBDS im Markstroma wurde elegant durch ein Mausmodell demonstriert, bei dem SBDS spezifisch in Osteoprogenitorzellen gelöscht wurde, aber in den hämatopoetischen Zellen intakt blieb. Diese Mäuse mit SBDS-defizienten Osteoprogenitorzellen entwickelten hämatologische Anomalien, die nicht durch Transplantation von exogenem Wildtyp-Knochenmark korrigiert wurden.

Was andere klinische Manifestationen können mir helfen, zu diagnostizieren, Shwachman-Diamond-Syndrom?,

Wichtige oder ungewöhnliche Fragen / Symptome zur Anamnese

Da sich die Pankreassymptome mit zunehmendem Alter bessern können, sollte eine spezifische Vorgeschichte zu Durchfall oder übelriechendem/fettigem Stuhl oder fetthaltiger Nahrungsmittelintoleranz im Säuglings-und frühkindlichen Alter gesucht werden.

Eine Familienanamnese von Zytopenie, angeborenen Anomalien, Krebs in einem ungewöhnlich jungen Alter oder übermäßiger Toxizität durch Chemotherapie oder Bestrahlung kann auf ein zugrunde liegendes vererbtes Markversagensyndrom hindeuten.,

Eine Osteopenie in der Vorgeschichte oder ein Versagen, bei einem Patienten mit Markversagen zu gedeihen, wirft den Verdacht auf ein zugrunde liegendes vererbtes Markversagen auf.

Wichtige oder ungewöhnliche Anzeichen oder Befunde bei körperlicher Untersuchung

Angeborene Anomalien zusammen mit Markversagen werfen den Verdacht auf ein vererbtes Markversagen auf. Das gesamte klinische Spektrum von SDS bleibt unklar.

Skelettanomalien wie Thoraxfehlbildungen können vorliegen. Viele Knochenanomalien sind nur auf Röntgenaufnahmen sichtbar. Knochenanomalien können im Laufe der Zeit variieren.,

Isochromosom 7q ist bei SDS häufig, bei erworbenen MDS jedoch relativ selten und kann daher einen Hinweis auf die zugrunde liegende Diagnose liefern.

Welche weiteren Laboruntersuchungen können bestellt werden?

Große Genkonvertierungsmutationen können durch standardmäßige exon-gerichtete Sequenzierungsansätze übersehen werden. In Fällen mit einem hohen klinischen Verdacht können zusätzliche Gentests erforderlich sein.

Wichtig ist, dass das Fehlen von SBDS-Mutationen die Diagnose von SDS bei Patienten, die die klinischen diagnostischen Kriterien für Markversagen und exokrine Pankreasfunktionsstörung erfüllen, nicht ausschließt.,

Es ist wahrscheinlich, dass zusätzliche noch nicht identifizierte Gene auch SDS verursachen können.

Was ist der Beweis?

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Myers, KC, Bolyard, A, Otto, C. „Variable klinische Präsentation von Shwachman-Diamond-Syndrom: update aus der nordamerikanischen Shwachman-Diamond-Syndrom-Registrierung“. Das Journal of Pediatrics., Vol. 164. 2014. pp. 866-870. (Aktueller Bericht über die klinische Darstellung von 37 genetisch bestätigten Patienten mit SDS.)

Dror, Y, Durie, S., Ginzberg, H. „Klonalen evolution in marrows von Patienten mit Shwachman-Diamond-Syndrom: eine prospektive 5-Jahres-follow-up-Studie“. . Vol. 30. 2002. pp. 659-669. (Längsschnittstudie zu hämatologischen Anomalien bei 14 SDS-Patienten, die klonale markzytogenetische Anomalien beschreiben, können mit der Zeit indolent sein oder verschwinden.)

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