Miopatie/Rabdomioliză
Simvastatină, ca și alți inhibitori de HMG-CoA reductază, cauzeaza ocazional miopatie, manifestată ca dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune cu creatin-kinazei (CK) de mai sus de zece ori limita superioară a valorilor normale (LSVN). Miopatia ia uneori forma rabdomiolizei cu sau fără insuficiență renală acută secundară mioglobinuriei și au apărut cazuri foarte rare de deces., Riscul de miopatie este crescut de niveluri ridicate ale activității inhibitoare a HMG-CoA reductazei în plasmă (adică niveluri crescute ale simvastatinei și ale acidului simvastatin), care se pot datora, în parte, medicamentelor care interacționează care interferează cu metabolizarea simvastatinei și / sau căile de transport (vezi pct.ca și în cazul altor inhibitori ai HMG-CoA reductazei, riscul de miopatie / rabdomioliză este dependent de doză., Într-un studiu clinic bază de date în care 41 413 euro pacienți au fost tratați cu Zocor, 24,747 (aproximativ 60 %) din care au fost înscriși la studii cu o durată mediană de urmărire de cel puțin 4 ani, incidența de apariție a miopatiei a fost de aproximativ 0.03 %, cu 0,08 % și 0,61 % la 20, 40 și 80 mg/zi, respectiv. În aceste studii, pacienții au fost atent monitorizați și unele medicamente care interacționează au fost excluse.într-un studiu clinic în care pacienții cu antecedente de infarct miocardic au fost tratați cu Zocor 80 mg/zi (urmărire medie 6, 7 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 1.,0% comparativ cu 0,02% pentru pacienții cu 20 mg/zi. Aproximativ jumătate din aceste cazuri de miopatie au apărut în timpul primului an de tratament. 4.8 și 5. 1).riscul de miopatie este mai mare la pacienții tratați cu simvastatină 80 mg comparativ cu alte terapii pe bază de statine cu eficacitate similară de scădere a LDL-C., Prin urmare, doza de Zocor de 80 mg trebuie utilizată numai la pacienții cu hipercolesterolemie severă și cu risc crescut de complicații cardiovasculare, care nu și-au atins obiectivele de tratament la doze mai mici și când se așteaptă ca beneficiile să depășească riscurile potențiale. La pacienții care iau simvastatină 80 mg pentru care este necesar un agent care interacționează, trebuie utilizată o doză mai mică de simvastatină sau un regim alternativ pe bază de statine cu un potențial mai mic de interacțiuni medicamentoase (vezi mai jos măsurile de reducere a riscului de miopatie cauzat de interacțiunile medicamentoase și pct.4. 2, 4.,3 și 4.5).într-un studiu clinic în care pacienții cu risc crescut de boli cardiovasculare au fost tratați cu simvastatină 40 mg/zi (urmărire mediană 3, 9 ani), incidența miopatiei a fost de aproximativ 0, 05% pentru pacienții non-chinezi (n = 7367) comparativ cu 0, 24% pentru pacienții chinezi (n = 5468). În timp ce singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost cea chineză, se recomandă prudență la prescrierea simvastatinei la pacienții asiatici și trebuie utilizată cea mai mică doză necesară.,funcția redusă a proteinelor de transport funcția redusă a proteinelor de transport hepatice OATP poate crește expunerea sistemică a acidului simvastatin și poate crește riscul de miopatie și rabdomioliză. Funcție redusă poate apărea ca rezultat al inhibării prin interactiunea medicamente (de exemplu, ciclosporină) sau la pacientii care sunt purtatori de SLCO1B1 c.521T>C de genotip. pacienții care poartă alela genei SLCO1B1 (c.,521T>C) codificare pentru o mai activă OATP1B1 proteine au o expunere sistemică crescută de simvastatină acidă și risc crescut de miopatie. Riscul de miopatie legată de simvastatină în doză mare (80 mg) este de aproximativ 1% în general, fără teste genetice. Bazat pe rezultatele de CĂUTARE, de încercare, homozigotă alela C a transportatorilor (de asemenea, numit CC) tratați cu 80 mg la 15% riscul de miopatie în termen de un an, în timp ce riscul în heterozigoților C alela transport (CT) este de 1,5%. Riscul corespunzător este de 0, 3% la pacienții cu cel mai frecvent genotip (TT) (vezi pct., Atunci când este disponibil, genotiparea prezenței alelei C trebuie luată în considerare ca parte a evaluării beneficiu-risc înainte de prescrierea a 80 mg simvastatină pentru fiecare pacient în parte, iar dozele mari trebuie evitate la cei la care s-a constatat că sunt purtători ai genotipului CC. Cu toate acestea, absența acestei gene la genotipare nu exclude faptul că miopatia poate să apară în continuare.Creatinkinaza (CK) nu trebuie măsurată după efort fizic intens sau în prezența oricărei cauze alternative plauzibile de creștere a CK, deoarece aceasta face dificilă interpretarea valorii., Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (> 5 x LSVN), valorile trebuie reevaluate în decurs de 5 până la 7 zile mai târziu pentru a confirma rezultatele.înainte de începerea tratamentului toți pacienții care încep tratamentul cu simvastatină sau a căror doză de simvastatină este crescută trebuie avertizați cu privire la riscul de miopatie și avertizați să raporteze prompt orice durere musculară, sensibilitate sau slăbiciune inexplicabilă. este necesară prudență la pacienții cu factori de pre-eliminare pentru rabdomioliză., Pentru a stabili o valoare inițială de referință, trebuie măsurat un nivel de CK înainte de începerea tratamentului în următoarele situații:
• vârstnici (vârsta ≥ 65 ani).
• sexul feminin.
• insuficiență renală.
• hipotiroidism necontrolat.* antecedente personale sau familiale de tulburări musculare ereditare.* antecedente de toxicitate musculară cu statină sau fibrat.
• abuzul de alcool.în astfel de situații, riscul tratamentului trebuie luat în considerare în raport cu beneficiul posibil și se recomandă monitorizarea clinică., Dacă un pacient a prezentat anterior o tulburare musculară pe un fibrat sau o statină, tratamentul cu un alt membru al clasei trebuie inițiat numai cu prudență. Dacă valorile CK sunt semnificativ crescute la momentul inițial (> 5 x LSVN), tratamentul nu trebuie început.în timpul tratamentului dacă apar dureri musculare, slăbiciune sau crampe în timpul tratamentului cu o statină, trebuie măsurate valorile CK ale acestora., Dacă se constată că aceste niveluri, în absența exercițiilor fizice intense, sunt semnificativ crescute (> 5 x LSVN), tratamentul trebuie oprit. Dacă simptomele musculare sunt severe și provoacă disconfort zilnic, chiar dacă valorile CK sunt < 5 x LSVN, poate fi luată în considerare întreruperea tratamentului. Dacă se suspectează miopatie din orice alt motiv, tratamentul trebuie întrerupt.în timpul sau după tratamentul cu unele statine, s-au raportat foarte rare cazuri de miopatie necrozantă mediată imun (IMNM)., 4. 8).dacă simptomele se remit și valorile CK revin la normal, atunci reintroducerea statinei sau introducerea unei statine alternative poate fi luată în considerare la cea mai mică doză și cu monitorizare atentă. 5. 1). Sunt recomandate măsurători periodice ale CK, deoarece pot fi utile pentru identificarea cazurilor subclinice de miopatie., Cu toate acestea, nu există nicio asigurare că o astfel de monitorizare va preveni miopatia.tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt temporar cu câteva zile înainte de intervenția chirurgicală majoră electivă și când orice afecțiune medicală sau chirurgicală majoră survine.măsuri de reducere a riscului de miopatie cauzat de interacțiunile medicamentoase (vezi, de asemenea, punctul 4.,5)
riscul de miopatie și rabdomioliză este crescut în mod semnificativ de administrarea concomitentă de simvastatină cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt itraconazol, ketoconazol, posaconazol, voriconazol, eritromicină, claritromicină, telitromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodonă, medicamentele care conțin cobicistat), precum și gemfibrozil, ciclosporină, și danazol. 4. 3).,riscul de miopatie și rabdomioliză este, de asemenea, crescut prin utilizarea concomitentă de amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem cu anumite doze de simvastatină (vezi pct. 4. 5). Pentru pacienții cu HoFH, acest risc poate fi crescut prin utilizarea concomitentă a lomitapidei cu simvastatină.,
Consequently, regarding CYP3A4 inhibitors, the use of simvastatin concomitantly with itraconazole, ketoconazole, posaconazole, voriconazole, HIV protease inhibitors (e.g. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, erythromycin, clarithromycin, telithromycin, nefazodone, and medicinal products containing cobicistat is contraindicated (see sections 4.3 and 4.5)., Dacă tratamentul cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 5 ori sau mai mult) este inevitabil, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt (și trebuie luată în considerare utilizarea unei statine alternative) pe parcursul tratamentului. 4. 2 și 4.5). Trebuie evitată administrarea concomitentă de suc de grapefruit și simvastatină.4. 3)., Datorită riscului crescut de miopatie și rabdomioliză, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 10 mg pe zi la pacienții tratați cu simvastatină cu alți fibrați, cu excepția fenofibrat. 4. 2 și 4.5.) Se recomandă prudență la prescrierea fenofibratului cu simvastatină, deoarece oricare dintre medicamente poate provoca miopatie atunci când este administrat singur.simvastatina nu trebuie administrată concomitent cu forme farmaceutice sistemice de acid fusidic sau în decurs de 7 zile de la oprirea tratamentului cu acid fusidic., La pacienții la care utilizarea acidului fusidic sistemic este considerată esențială, tratamentul cu statine trebuie întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. 4. 5). Pacientul trebuie sfătuit să solicite imediat sfatul medicului dacă prezintă orice simptome de slăbiciune musculară, durere sau sensibilitate. Terapia cu statină poate fi reintrodusă la șapte zile după ultima doză de acid fusidic., În situații excepționale, în care este nevoie de acid fusidic sistemic prelungit, de exemplu pentru tratamentul infecțiilor severe, necesitatea administrării concomitente de simvastatină și acid fusidic trebuie luată în considerare numai de la caz la caz și sub supraveghere medicală atentă.trebuie evitată utilizarea combinată a simvastatinei în doze mai mari de 20 mg pe zi cu amiodaronă, amlodipină, verapamil sau diltiazem. 4. 2, 4.3 și 4. 5).,pacienții care iau alte medicamente etichetate ca având un efect inhibitor moderat asupra CYP3A4 concomitent cu simvastatina, în special doze mai mari de simvastatină, pot prezenta un risc crescut de miopatie. În cazul administrării concomitente a simvastatinei cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (medicamente care cresc ASC de aproximativ 2 până la 5 ori), poate fi necesară o ajustare a dozei de simvastatină. Pentru anumiți inhibitori moderați ai CYP3A4, de exemplu diltiazem, se recomandă o doză maximă de 20 mg simvastatină (vezi pct., simvastatina este un substrat al transportorului de eflux al proteinei rezistente la cancerul de sân (BCRP). Administrarea concomitentă de produse care sunt inhibitori ai BCRP (de exemplu, elbasvir și grazoprevir) poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice de simvastatină și un risc crescut de miopatie; prin urmare, o ajustare a dozei de simvastatină ar trebui să fie luate în considerare în funcție de doza prescrisă., Co-administrarea de elbasvir și grazoprevir cu simvastatină nu a fost studiată; cu toate acestea, doza de simvastatină nu trebuie să depășească 20 mg pe zi la pacienții tratați concomitent cu medicamente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir (a se vedea secțiunea 4.5).cazuri Rare de miopatie/rabdomioliză au fost asociate cu administrarea concomitentă de inhibitori ai HMG-CoA reductazei și doze modificatoare ale lipidelor (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic), oricare dintre acestea putând determina miopatie în monoterapie.
într-un studiu clinic (urmărire mediană 3.,9 ani) care a inclus pacienți cu risc ridicat de boli cardiovasculare și bine controlate și a LDL-C de niveluri pe simvastatin 40 mg/zi, cu sau fără ezetimib 10 mg, nu a fost nici un beneficiu incremental pe cardiovasculare rezultate, cu adaos de lipide-modificarea dozelor (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic)., Prin urmare, medicii care iau în considerare terapia combinata cu simvastatină și lipide-modificarea dozelor (≥ 1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) sau produse care conțin niacină ar trebui să cântărească cu atenție beneficiile și riscurile potențiale și ar trebui să monitorizeze cu atenție pacienții pentru orice semne și simptome de dureri musculare, sensibilitate sau slăbiciune, în special în timpul primelor luni de tratament și atunci când doza de ori medicamentului este crescută.în plus, în acest studiu, incidența miopatiei a fost de aproximativ 0.,24 % pentru pacientii Chinezi pe simvastatină de 40 mg sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg comparativ cu 1.24 % pentru pacientii Chinezi pe simvastatină de 40 mg sau ezetimib/simvastatină 10/40 mg administrat concomitent cu eliberare modificată acid nicotinic/laropiprant 2000 mg/40 mg. În timp ce singura populație asiatică evaluată în acest studiu clinic a fost chineză, deoarece incidența miopatiei este mai mare la pacienții chinezi decât la pacienții non-chinezi, administrarea concomitentă de simvastatină cu doze modificatoare ale lipidelor (≥1 g/zi) de niacină (acid nicotinic) nu este recomandată la pacienții asiatici.,Acipimox este legat structural de niacină. Deși acipimox nu a fost studiat, riscul de efecte toxice legate de mușchi poate fi similar cu niacina.au fost raportate cazuri de miopatie și/sau rabdomioliză în cazul administrării concomitente de inhibitori ai HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină) și daptomicină. Se recomandă prudență la prescrierea inhibitorilor de HMG-CoA reductază împreună cu daptomicină, deoarece oricare dintre medicamente poate provoca miopatie și/sau rabdomioliză atunci când este administrat în monoterapie., Trebuie avută în vedere suspendarea temporară a Zocor la pacienții care iau daptomicină, cu excepția cazului în care beneficiile administrării concomitente depășesc riscul. Consultați informațiile de prescriere a daptomicinei pentru a obține informații suplimentare despre această interacțiune potențială cu inhibitorii HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină) și pentru îndrumări suplimentare legate de monitorizare. 4.5).în studiile clinice, au apărut creșteri persistente (până la > 3 x LSVN) ale transaminazelor serice la câțiva pacienți adulți cărora li s-a administrat simvastatină., Când simvastatina a fost întreruptă sau întreruptă la acești pacienți, valorile transaminazelor au scăzut de obicei lent până la nivelurile anterioare tratamentului. se recomandă ca testele funcției hepatice să fie efectuate înainte de începerea tratamentului și ulterior, atunci când este indicat din punct de vedere clinic. Pacienții crescută la 80 mg, doza ar trebui să primească o suplimentare de testare înainte de titrare, 3 luni după creșterea treptată a dozei la 80 mg și, ulterior, periodic (de exemplu, semi-anual) pentru primul an de tratament., O atenție deosebită trebuie acordată pacienților care dezvoltă niveluri crescute ale transaminazelor serice, iar la acești pacienți măsurătorile trebuie repetate prompt și apoi efectuate mai frecvent. Dacă valorile transaminazelor prezintă semne de progresie, în special dacă cresc până la 3 x LSVN și sunt persistente, tratamentul cu simvastatină trebuie întrerupt. Rețineți că ALT poate proveni din mușchi, prin urmare creșterea ALT cu CK poate indica miopatie (vezi mai sus miopatie/rabdomioliză).,după punerea pe piață au fost raportate rare cazuri de insuficiență hepatică letală și non-letală la pacienții care iau statine, inclusiv simvastatină. Dacă în timpul tratamentului cu Zocor apare o afectare hepatică gravă cu simptome clinice și/sau hiperbilirubinemie sau icter, întrerupeți imediat tratamentul. Dacă nu se găsește o etiologie alternativă, nu reporniți Zocor.
medicamentul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care consumă cantități substanțiale de alcool etilic., ca și în cazul altor medicamente hipolipemiante, în urma tratamentului cu simvastatină s-au raportat creșteri moderate (< 3 x LSVN) ale transaminazelor serice. Aceste modificări au apărut la scurt timp după inițierea tratamentului cu simvastatină, au fost adesea tranzitorii, nu au fost însoțite de simptome și nu a fost necesară întreruperea tratamentului.unele dovezi sugerează că statinele din clasa lor cresc glicemia, iar la unii pacienți, cu risc crescut de diabet zaharat în viitor, pot produce hiperglicemie, acolo unde tratamentul adecvat pentru diabet zaharat este adecvat., Cu toate acestea, acest risc este depășit de reducerea riscului vascular cu statine și, prin urmare, nu ar trebui să fie un motiv pentru oprirea tratamentului cu statine. Pacienții cu risc (glucoza à jeun 5,6-6.9 mmol/L, IMC > 30 kg/m2, ridicat de trigliceride, hipertensiune arterială) trebuie să fie monitorizate, atât din punct de vedere clinic și biochimic în conformitate cu orientările naționale.au fost raportate cazuri de boală pulmonară interstițială la unele statine, inclusiv simvastatină, în special în cazul tratamentului de lungă durată (vezi pct., Caracteristicile prezentate pot include dispnee, tuse neproductivă și deteriorarea sănătății generale (oboseală, scădere în greutate și febră). Dacă se suspectează că un pacient a dezvoltat boală pulmonară interstițială, tratamentul cu statină trebuie întrerupt.siguranța și eficacitatea simvastatinei la pacienții cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani cu hipercolesterolemie familială heterozigotă au fost evaluate într-un studiu clinic controlat la băieți adolescenți Tanner stadiul II și peste și la fete care au avut cel puțin un an post-menarche., Pacienții tratați cu simvastatină au avut un profil al experienței adverse, în general similar cu cel al pacienților tratați cu placebo. Dozele mai mari de 40 mg nu au fost studiate la această populație. 4. 2, 4.8 și 5. 1). 4. 3 și 4.6)., La pacienții cu vârsta < 18 ani, eficacitatea și siguranța nu au fost studiate pentru tratamentul perioade > 48 de săptămâni, durata și efectele pe termen lung asupra sănătății fizice, intelectuale și sexuale sunt necunoscute. Simvastatina nu a fost studiată la pacienții cu vârsta mai mică de 10 ani, nici la copiii pre-pubertari și la fetele pre-menarhale.Excipient acest produs conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.