Shwachman-Diamond sindromul

ceea Ce fiecare medic trebuie să știe:

Shwachman-Diamond sindromul (SDS) este un autosomal recessively moștenit de măduvă osoasă sindromul de insuficiență. În mod clasic, boala prezintă insuficiență a măduvei osoase și disfuncție pancreatică exocrină. Sistemele de organe suplimentare sunt, de asemenea, frecvent afectate. Prezentările non-clasice sunt frecvente și, prin urmare, clinicienii ar trebui să rămână atenți la posibilitatea SDS în setările clinice adecvate (discutate mai jos).,sindromul Shwachman-Diamond este asociat cu un risc crescut de a dezvolta sindroame mielodisplazice (MDS) sau leucemie, de obicei leucemie mieloidă acută. Pacienții cu SDS prezintă toxicitate crescută legată de regimul de transplant și necesită regimuri de condiționare modificate. Majoritatea pacienților cu SDS au mutații bialelice în gena SBDS (sindromul Shwachman-Bodian-Diamond). Diagnosticul precoce și monitorizarea medicală de către un hematolog și o echipă multidisciplinară sunt esențiale.,în timp ce mulți pacienți sunt prezenți în copilărie și copilărie, unii pacienți vin mai întâi la asistență medicală ca adulți. Pacienții cu SDS prezintă de obicei citopenii secundare insuficienței măduvei, creșterii slabe și simptomelor de malabsorbție a grăsimilor. Neutropenia este cea mai frecventă citopenie și este adesea însoțită de infecții recurente.,un studiu recent de cohortă a raportat că prezentarea clasică a neutropeniei asociate cu diareea a fost observată doar la ~50% dintre pacienții cu SDS confirmați genetic și, astfel, absența neutropeniei sau diareei la prezentare nu exclude un diagnostic de SDS.pacienții pot prezenta, de asemenea, trombocitopenie, anemie sau macrocitoză a celulelor roșii, uneori în contextul unui istoric familial de insuficiență medulară, SMD sau LMA. Citopeniile pot fi persistente sau intermitente. În plus, anomaliile hematologice (adică,, citopenii, hipocelularitatea măduvei și displazia măduvei) pot evolua în timp, chiar dacă lipsesc la prezentare. Cauzele Alternative ale numărului scăzut de sânge, cum ar fi infecțiile, medicamentele sau medicamentele, malignitatea, boala măduvei infiltrative, procesele distructive Periferice și anomaliile nutriționale trebuie excluse, după cum este indicat clinic. Pacienții pot prezenta anemie aplastică, MDS sau leucemie mieloidă acută (AML) ca primă manifestare a SDS.disfuncția pancreatică exocrină este un semnal important pentru diagnosticul de SDS la un pacient care prezintă insuficiență medulară., Deoarece doar 2% din pancreasul exocrin este necesar pentru funcția clinică, mulți pacienți cu SDS pot să nu aibă simptome evidente. Pacienții cu SDS pot prezenta o îmbunătățire a funcției pancreatice exocrine în timp, făcând diagnosticul obscur. Testele de laborator pot detecta disfuncția pancreatică la pacienții clinic asimptomatici (vezi mai jos). Găsirea unui pancreas atretic gras pe studiile imagistice oferă un alt indiciu important de diagnostic. Patologia intestinală trebuie exclusă ca cauză a simptomelor gastro-intestinale.,

prezența anomaliilor congenitale sau a altor constatări fizice sugestive (vezi mai jos) la un pacient cu insuficiență de măduvă necesită o analiză suplimentară pentru sindroamele potențiale moștenite, cum ar fi SDS. Un istoric familial de citopenii, anomalii congenitale, predispoziție la cancer sau sensibilitate excesivă la chimioterapie sau radiații sugerează, de asemenea, posibilitatea unui sindrom de insuficiență a măduvei moștenite.testarea genetică pentru mutațiile bialelice în gena SBDS este un test de diagnostic util, dar un rezultat negativ nu exclude diagnosticul SDS., Mutațiile bialelice ale genei SBDS se găsesc la peste 90% dintre pacienții care îndeplinesc criterii clinice (insuficiență medulară și disfuncție pancreatică exocrină) pentru SDS. Un subset de pacienți sunt diagnosticați pe baza criteriilor clinice, dar nu au mutații genetice. Este probabil ca genele SDS suplimentare să nu fie încă identificate. Mutațiile SBDS pot fi ratate în cazurile cu mutații mari de conversie a genelor care nu sunt flancate de primerii direcționați de exon. Unele alele pot conține mai mult de o mutație, astfel încât testarea părinților pentru a confirma prezența mutațiilor pe alele separate poate fi utilă.,tratamentul insuficienței măduvei severe la pacienții cu SDS diferă de tratamentul anemiei aplastice dobândite idiopatice severe. Pacienții cu SDS răspund de obicei slab la globulina anti-timocitară (ATG) și ciclosporină.singurul tratament curativ pentru insuficiența severă a măduvei hematopoietice este un transplant de celule stem hematopoietice care utilizează un regim de condiționare cu intensitate redusă pentru a evita toxicitatea excesivă. Se recomandă trimiterea la centrele de transplant cu experiență în tratamentul acestor pacienți., Hipocelularitatea măduvei în izolare nu este o indicație suficientă pentru transplant dacă numărul de sânge este adecvat. Celularitatea măduvei nu este uniformă, iar biopsiile sunt supuse părtinirii de eșantionare. Unii pacienți cu SDS continuă cu un număr stabil de sânge, în ciuda probelor de biopsie a măduvei osoase hipocelulare. Morfologia măduvei poate apărea ușor displazică la momentul inițial și poate fi confundată cu SMD. Se recomandă consultarea unui hematopatolog cu experiență în evaluarea SDS. Măsurile de susținere pentru neutropenie includ terapia cu factor de stimulare a coloniilor granulocitare (G-CSF).,transplantul de celule stem hematopoietice este tratamentul de alegere pentru MDS și AML la pacienții cu SDS. De notat, diagnosticul de SMD în SDS trebuie făcut cu precauție, deoarece pacienții cu SMD pot prezenta displazie medulară la momentul inițial și pot dezvolta anomalii citogenetice clonale a căror semnificație clinică este neclară (vezi discuția despre măduva osoasă de mai jos). Chimioterapia pentru SMD sau LMA trebuie administrată cu precauție, deoarece pacienții cu SMD pot prezenta citopenii prelungite sau greu de rezolvat. Dacă se știe că proband are mutații SBDS, toți donatorii potențiali de frate trebuie să fie examinați pentru mutații SBDS.,deoarece rezultatele transplantului sunt cele mai bune atunci când sunt inițiate înainte de apariția leucemiei sau a complicațiilor cauzate de anemia aplastică severă (infecții, supraîncărcare cu fier secundară transfuziilor cronice de eritrocite), se recomandă monitorizarea regulată a numărului de sânge și evaluarea măduvei osoase. Recomandarea unei întâlniri recente de consens clinic este de a verifica numărul de sânge la fiecare 3 până la 6 luni. Scăderea progresivă inexplicabilă sau creșterea numărului de sânge justifică evaluarea măduvei osoase.nu există date care să ghideze recomandările privind frecvența evaluărilor măduvei osoase., Pentru pacienții cu un număr stabil de sânge și descoperiri de măduvă, o evaluare a măduvei osoase la fiecare 1 până la 3 ani este rezonabilă. Pentru pacienții cu risc mare de clone, clone anomalii citogenetice de clar semnificație clinică, progresivă sau severă a măduvei displazie, sau inexplicabilă scădere/creștere hemoleucograma, mai frecvente maduva evaluări sunt justificate. Pacienții cu clone cu risc ridicat trebuie să fie consultați la un centru de transplant cu experiență în îngrijirea SDS.

sunteți sigur că pacientul dvs. are sindromul Shwachman-Diamond? Ce ar trebui să vă așteptați să găsiți?,

insuficiența măduvei osoase

cea mai frecventă constatare hematologică este neutropenia definită ca un număr absolut de neutrofile mai mic de 1500 X 10 9/L. Neutropeniile pot fi persistente sau intermitente. Pacienții cu neutropenie pot prezenta infecții recurente sau grave, ulcere aftoase sau sănătate dentară precară secundară cariilor sau bolii parodontale. De asemenea,se poate dezvolta trombocitopenie (număr de trombocite mai mic de 150.000×10 9/L) sau anemie (definită ca hemoglobină scăzută pentru vârstă și sex). Celulele roșii pot fi macrocitare cu hemoglobină fetală crescută.,un subset de pacienți dezvoltă anemie aplastică severă. Modificările proprietăților chemotaxiei neutrofilelor au fost descrise variabil; cu toate acestea, pacienții păstrează capacitatea de a dezvolta abcese purulente și empiem ca răspuns la infecții.rezultatele măduvei osoase sunt variabile. Biopsia măduvei este de obicei hipocelulară, deși a fost descrisă și o celularitate normală sau crescută. O actualizare recentă din Registrul sindromului Shwachman-Diamond din America de Nord a raportat că biopsiile măduvei osoase ale tuturor celor 32 de pacienți SDS confirmați genetic au fost hipocelulare pentru vârstă., Pot fi prezente caracteristici displazice ușoare. Displazia severă justifică luarea în considerare a MDS.

pot apărea anomalii cromozomiale clonale, iar semnificația lor trebuie interpretată în contextul morfologiei măduvei osoase și al numărului de sânge periferic, deoarece unele clone pot rămâne stabile sau pot dispărea în timp. Cele mai frecvent întâlnite sunt un izocromozom pentru brațele lungi ale cromozomului 7, i(7)(q10) și o ștergere interstițială a brațelor lungi ale cromozomului 20, del(20)(q11). Cursul clinic al pacienților care poartă aceste anomalii ca anomalii izolate este adesea indolent., Clone citogenetice cu risc ridicat poartă o monitorizare atentă și luarea în considerare a transplantului de celule stem hematopoietice.pacienții cu SDS prezintă un risc crescut de sindrom mielodisplazic (MDS) sau leucemie mieloidă acută. O predominanță izbitoare de sex masculin a fost observată în rândul pacienților cu SDS cu leucemie. Motivul acestei prejudecăți de gen este neclar.

disfuncția pancreatică exocrină

pacienții pot prezenta o creștere slabă, eșecul de a prospera, steatoreea și intoleranța alimentară grasă. Se pot dezvolta deficiențe de vitamine solubile în grăsimi (vitamina A,D,E sau K)., Disfuncția pancreatică se prezintă de obicei în copilăria timpurie. Simptomele se pot ameliora sau dispărea odată cu vârsta la aproximativ 50% dintre pacienți.hepatomegalie și valori crescute ale transaminazelor hepatice pot fi găsite la un subgrup de sugari și copii mici, de obicei cu vârsta mai mică de 5 ani. Aceste constatări clinice sunt auto-limitate și se îmbunătățesc spontan în timp, fără tratament. Este posibil ca anomaliile hepatice subclinice subiacente să contribuie la creșterea sensibilității la complicații legate de transplant.,

schelet

o varietate de anomalii scheletice au fost descrise la pacienții cu SDS. Disostoza metafizică, în special a capului femural și a genunchilor, poate fi găsită. Anomaliile metafizice pot varia în timp. Au fost raportate apariția întârziată a centrelor secundare de osificare. De asemenea, sunt observate anomalii toracice, cum ar fi coaste scurte evazate sau distrofie toracică asfixiantă (sindromul Jeune). Osteopenia cu cifră de afaceri scăzută este frecventă, în ciuda instituției timpurii a suplimentării cu vitamina D.,

sistemul imunitar

anomalii ale numărului și funcției celulelor B și T au fost observate la unii pacienți cu SDS. Nivelurile de imunoglobulină pot fi scăzute. S-a descris un răspuns slab al anticorpilor atât la vaccinurile proteice, cât și la cele polizaharidice. Anomaliile limfocitelor au fost, de asemenea, descrise în modelele de șoarece ale SDS.

neurodezvoltare

anomalii structurale ale sistemului nervos central au fost găsite la un subset de pacienți. Au fost descrise o serie de anomalii neurocognitive.la unii sugari și copii mici se pot dezvolta erupții cutanate eczematoase., Acest lucru se îmbunătățește în general odată cu vârsta.cardiomiopatiile și bolile cardiace congenitale sunt raportate la pacienții cu SDS și se observă o sensibilitate crescută la cardiomiopatii în timpul transplantului de celule stem hematopoietice.rapoartele privind anomaliile endocrine la pacienții cu SDS includ diabetul insulino-dependent, deficitul de hormon de creștere și hipogonadismul hipogonadotrofic.

au fost raportate constatări suplimentare

sindactilie, cifre supranumerare, displazie dentară, Erupție întârziată a dinților permanenți și anomalii renale.,există câteva rapoarte de caz care descriu tumori solide care apar la pacienții cu SDS, acestea includ carcinomul mamar, adenocarcinomul pancreasului, carcinomul pancreatoduodenal și limfomul primar al SNC. Dacă SDS este asociat cu un risc crescut de tumori solide justifică investigații suplimentare.Feriți-vă de alte afecțiuni care pot imita sindromul Shwachman-Diamond:

fibroza chistică poate prezenta disfuncții pancreatice exocrine și infecții. Trebuie efectuată testarea clorurii de transpirație.,sindromul Pearson se caracterizează prin disfuncție pancreatică exocrină și citopenii. Pacienții prezintă anomalii metabolice, cum este acidoza lactică. Rezultatele măduvei osoase includ precursori vacuolați și sideroblaste inelare. Pancreasul este fibrotic mai degrabă decât lipomatos. Testarea genetică pentru ștergeri genomice mitocondriale este disponibilă.alte sindroame de insuficiență medulară:

• neutropenie congenitală severă

– citopeniile sunt limitate în mod clasic la linia neutrofilelor. Testarea genetică este disponibilă.,diskeratoza congenita

– aceasta este asociată cu lungimi foarte scurte de telomeri în subseturi multiple de leucocite. Testarea lungimii telomerilor și testarea genetică sunt disponibile.anemia Fanconi-aceasta este asociată cu ruperea cromozomială crescută cu mitomicină C (MMC) sau diepoxibutan (deb).

• anemia Diamond-Blackfan

– aceasta se prezintă de obicei cu aplazia celulelor roșii. Nivelurile de adenozin deaminază ale celulelor roșii pot fi crescute., Testarea genetică este disponibil

• Cartilaj de păr hipoplazie (citopenii, metaphyseal dysostosis, anomalii scheletice, fine rare hipopigmentate de păr, anomalii gastro-intestinale)

– Asociat cu mutații în RNase MRP.pot fi luate în considerare și alte cauze rare ale disfuncției pancreatice exocrine, cum ar fi sindromul Johanson-Blizzard.

care indivizi sunt cei mai expuși riscului de a dezvolta sindromul Shwachman-Diamond:

SDS se găsește în diferite rase și afectează ambele sexe în mod egal.,un istoric familial de SDS crește suspiciunea pentru această tulburare, deoarece este transmisă într-un mod autosomal recesiv. Toți frații unui proband afectat trebuie testați pentru SDS chiar și în absența constatărilor clinice.

ce studii de laborator ar trebui să comandați pentru a ajuta la stabilirea diagnosticului și cum ar trebui să interpretați rezultatele?

pacienții trebuie evaluați pentru insuficiență medulară și disfuncție pancreatică exocrină.

Hematologie

• numărul total de sânge

– un număr complet de sânge cu diferențial pentru a căuta citopenii și macrocitoză., Frotiul de sânge trebuie examinat pentru displazie.examinarea măduvei osoase-examinarea măduvei osoase cu aspirat și biopsie este utilă pentru a evalua insuficiența măduvei osoase, displazia, anomaliile citogenetice clonale sau transformarea leucemică. Aspiratul trebuie trimis pentru morfologie, pata de fier pentru sideroblastele inelare, citogenetica, inclusiv studiile FISH (hibridizare in situ fluorescenta) pentru MDS si citometrie in flux. Se recomandă o biopsie pentru a evalua celularitatea măduvei.,

• Hemoglobina F pot fi crescute

Pancreas

• Ser tripsinogenul și pancreatic isoamylase

– Ser tripsinogenul și pancreatic isoamylase sunt mici, deși valorile sunt dependentă de vârstă. Tripsinogenul este mai fiabil la pacienții mai tineri, în timp ce izoamilaza pancreatică este mai utilă la pacienții cu vârsta de 3 ani sau mai mult.grăsime fecală crescută măsurată într-o colecție de scaune de 72 de ore (în absența patologiei intestinale) plus un pancreas atretic gras în studiile imagistice.,

• Mic elastazei fecale niveluri

• Pancreatic stimularea testare este, în general, amânat

– Pancreatice stimularea testare este, în general, amânat, în favoarea mai puțin invazive de testare de mai sus. Secreția anormală a enzimei pancreatice, în urma testelor de stimulare cu colecistochinină și secretină, este raportată în SDS.

testarea genetică

Mai mult de 90% dintre pacienții cu SDS prezintă mutații bialelice în gena SBDS localizată pe cromozomul 7., Aceste mutații comune sunt în concordanță cu un eveniment de conversie a genei din pseudogena foarte conservată adiacentă. Aceste mutații sunt c., o mutație nulă care are ca rezultat un codon de oprire prematură și c., o mutație care provoacă o eroare de îmbinare cu doar cantități mici de proteine de lungime întreagă produse. Homozigozitatea pentru C. mutația nu a fost găsită niciodată. Testarea părinților poate fi utilă pentru a confirma că ambele alele sunt afectate și pentru consilierea familiei. Toți frații unui proband afectat trebuie testați indiferent dacă sunt prezente simptome clinice.,

teste Suplimentare, care este util pentru management medical

• timp de Protrombină la testul de vitamina K-dependentă coagulopatie

• Vitamina a, D, E, și K niveluri

• de Rutină osos sondaj a fost propus de unii medici

– Alți medici recomanda osos sondaj, dacă este indicat clinic, sau în cazurile în care diagnosticul de SDS este neclar. Expunerea la radiații la pacienții cu sindrom de predispoziție la cancer trebuie evaluată în raport cu beneficiul clinic al studiilor.,

ce studii imagistice (dacă există) vor fi utile în efectuarea sau excluderea diagnosticului de sindrom Shwachman-Diamond?

studiile de imagistică pancreatică care arată un pancreas gras atretic pot fi utile în stabilirea diagnosticului de SDS. Ecografia este convenabilă, dar pancreasul poate fi ascuns de aerul gastric. Scanările imagistice prin rezonanță magnetică (RMN) evită, de asemenea, expunerea la radiații ionizante la pacienții cu sindrom predispus la cancer. Anomaliile pancreatice pot fi detectate pe scanări de tomografie computerizată (CT).,

dacă decideți că pacientul are sindromul Shwachman-Diamond, ce terapii ar trebui să inițiați imediat?fenotipul clinic este foarte variabil și poate include un spectru larg de anomalii care ghidează managementul.pentru pacienții care prezintă MDS sau leucemie, se recomandă trimiterea la un centru de transplant de măduvă osoasă cu expertiză în tratamentul pacienților cu SDS. Pacienții cu SDS prezintă toxicitate crescută legată de regimul de transplant și necesită regimuri de condiționare modificate.,pentru pacienții cu citopenii severe sau simptomatice, măsurile de susținere pot include transfuzii de celule roșii pentru anemie sau transfuzii de trombocite pentru trombocitopenie. Produsele leucoreduse pot reduce la minimum riscul de alosensibilizare. Deoarece pacienții cu SDS pot prezenta anomalii imunologice, trebuie luate în considerare produsele iradiate. Pentru a minimiza riscul de alosensibilizare într-o tulburare care necesită potențial un transplant de măduvă osoasă, se evită donatorii de sânge direcționați de membrii familiei.,pacienții cu infecții recurente sau grave în contextul neutropeniei severe (de exemplu, numărul absolut de neutrofile sub 500) pot beneficia de tratamentul cu G-CSF. Doza de G-CSF trebuie crescută treptat până la doza minimă necesară pentru a menține numărul de neutrofile într-un interval adecvat. Datele care ghidează utilizarea profilactică a G-CSF la pacienții asimptomatici fără antecedente de infecții sunt rare. Rolul potențial al G-CSF în promovarea transformării maligne rămâne un domeniu de cercetare activă., Acolo unde este posibil, se recomandă o evaluare a măduvei osoase înainte de inițierea G-CSF. G-CSF nu trebuie întrerupt dacă este indicat clinic să se trateze o infecție gravă.suplimentele de enzime pancreatice și suplimentele de vitamine liposolubile (A, D, E și K) trebuie administrate conform indicațiilor clinice, după evaluarea efectuată de un gastroenterolog.

terapii mai definitive?singura terapie curativă pentru complicațiile hematologice ale SDS este un transplant de celule stem hematopoietice., Indicațiile pentru transplant includ citopenii severe sau simptomatice, anemie aplastică severă, MDS și leucemie. Celularitatea măduvei trebuie interpretată în contextul numărului de sânge periferic, deoarece biopsiile sunt supuse unor variații de eșantionare. Trebuie avute în vedere anomalii citogenetice clonale cu semnificație clinică neclară, împreună cu morfologia măduvei hematopoietice și hemoleucograma periferică.deoarece au fost descrise complicații crescute legate de transplant la pacienții cu SDS, în prezent sunt recomandate regimuri de intensitate redusă., Tastarea timpurie a antigenului leucocitar uman (HLA) a pacientului și a oricăror frați este utilă pentru planificarea transplantului. Dacă probandul prezintă mutații SBDS, toți donatorii potențiali de frate trebuie testați pentru mutații SBDS, indiferent de simptome. Dacă proband nu are mutații cunoscute, atunci trebuie efectuată o evaluare extensivă a oricărui donator potențial frate înainte de selecția finală a donatorului.

ce alte terapii sunt utile pentru reducerea complicațiilor?febra cu neutropenie necesită o evaluare medicală promptă, culturi de sânge și tratament cu antibiotice cu spectru larg.,examenele dentare regulate și atenția atentă la igiena dentară sunt esențiale pentru păstrarea sănătății dentare la pacienții cu neutropenie cronică.se recomandă un aport adecvat de calciu și exerciții regulate de purtare a greutății pentru a minimiza pierderea osoasă. Poate fi luată în considerare screeningul pentru cauzele tratabile ale osteopeniei, cum ar fi hormonul tiroidian și deficiențele hormonului paratrioid.evaluările neurocognitive timpurii permit instituției timpurii a intervențiilor să maximizeze învățarea și dezvoltarea. Evaluările seriale pot fi indicate la vârste diferite.,pacienții cu hipogamaglobulinemie sunt tratați cu perfuzii intravenoase de imunoglobulină (IVIG), în consultare cu un imunolog.

ce ar trebui să spuneți pacientului și familiei despre prognostic?

spectrul clinic al SDS este larg. Genotip: corelațiile fenotipice nu au apărut în ciuda unui studiu amplu până în prezent. Procentele de pacienți care vor dezvolta insuficiență medulară severă sau transformare malignă pe parcursul vieții lor nu sunt cunoscute.

ce se întâmplă dacă scenarii.,unii pacienți pot fi asimptomatici, cu citopenii ușoare și fără simptome gastro-intestinale. Acești pacienți prezintă în continuare risc de insuficiență medulară sau de transformare malignă, astfel încât se recomandă efectuarea regulată de analize ale sângelui și ale măduvei osoase. Se recomandă, de asemenea, evaluarea promptă a bolilor febrile, deoarece numărul de neutrofile poate scădea în timpul infecțiilor.hipocelularitatea măduvei în izolare nu este suficientă indicație pentru transplant dacă numărul de sânge este adecvat. Celularitatea măduvei nu este uniformă, iar biopsiile sunt supuse părtinirii de eșantionare., Mulți pacienți cu SDS continuă cu un număr stabil de sânge, în ciuda măduvei osoase aparent goale prin biopsie.morfologia măduvei poate apărea ușor displazică la momentul inițial și poate fi confundată cu SMD. Se recomandă consultarea unui hematopatolog cu experiență în evaluarea SDS.prezența clonelor citogenetice cu semnificație clinică neclară trebuie evaluată în contextul morfologiei măduvei și al numărului de sânge periferic. Unele clone pot rămâne stabile sau pot dispărea în timp., Citogenetic clone care, în lipsa altor anomalii, urmați de obicei benignă sau indolent curs clinic în SDS pacienți includ ștergerea 20q și isochromosome 7q. Atunci când un citogenetic clona apare pentru prima dată, mai multe frecvente de măduvă osoasă evaluări pentru a evalua potențialul de progresie poate fi justificată.chimioterapia trebuie administrată cu precauție, deoarece pacienții cu SDS pot prezenta citopenii prelungite sau netratabile. Trebuie instituită pregătirea pentru o posibilă rezervă de celule stem.,toți frații unui proband cu mutații SBDS trebuie testați indiferent de simptomele clinice. Acest lucru este deosebit de important în timpul evaluării potențialilor donatori de transplant frate.unele familii sunt interesate de diagnosticul genetic preimplantațional pentru a detecta mutațiile SBDS, precum și tipul HLA. Mutațiile SBDS ale probandului afectat trebuie cunoscute. Trebuie oferită consiliere adecvată.

Fiziopatologie

gena SBDS este localizată pe cromozomul 7. Există o pseudogenă adiacentă care împărtășește omologia 97% genei SBDS., Majoritatea mutațiilor genice SBDS sunt în concordanță cu conversia genei cu pseudogena adiacentă.gena SBDS codifică o proteină conservată foarte evolutiv, cu un model larg de Expresie tisulară. Dovezile până în prezent indică faptul că SBDS este o proteină multifuncțională. Drojdia orthologue Sdo1 joacă un rol în formarea de active mature ribozomului printr-o cale care implică Tif6. Tif6 funcționează în maturizarea ribozomului anilor 60 și îmbinarea anilor 40 la subunitatea anilor 60 pentru a forma subunitatea matură a anilor 80., Proteina SBDS umană se transformă în nucleol și se asociază cu ribozomul anilor 60.

Alte moștenit insuficiența măduvei sindroame, cum ar fi Diamond-Blackfan anemie și diskeratoza congenita afecta, de asemenea, ribozomului homeostaziei dar prin mecanisme diferite. SBDS se asociază cu axul mitotic și stabilizează microtubulii. Pierderea SBDS este asociată cu instabilitatea genomică. SBDS se asociază, de asemenea, cu rezultatele pierderii F-actinei și SBDS în modificări ale polimerizării actinei.au fost descrise defecte atât în celulele hematopoietice, cât și în celulele stromale ale măduvei de la pacienții cu SDS., Defectele intrinseci ale celulelor hematopoietice au fost, de asemenea, demonstrate într-un model de transplant de șoarece. Rolul SBDS în stroma măduvei a fost demonstrat elegant printr-un model de șoarece în care SBDS a fost șters în mod specific în celulele osteoprogenitoare, dar a rămas intact în celulele hematopoietice. Acești șoareci cu celule osteoprogenitoare cu deficit de SBDS au dezvoltat anomalii hematologice care nu au fost corectate prin transplantul de măduvă osoasă exogenă wildtype.

ce alte manifestări clinice mă pot ajuta să diagnostichez sindromul Shwachman-Diamond?,deoarece simptomele pancreatice se pot îmbunătăți odată cu vârsta, trebuie căutate antecedente specifice de diaree sau scaune cu miros neplăcut/grase sau intoleranță alimentară grasă în timpul copilăriei și copilăriei timpurii.un istoric familial de citopenii, anomalii congenitale, cancer la o vârstă neobișnuit de fragedă sau toxicitate excesivă cauzată de chimioterapie sau radiații poate sugera un sindrom de insuficiență medulară ereditară.,un istoric de osteopenie sau eșecul de a prospera la un pacient cu insuficiență de măduvă ridică suspiciunea pentru un sindrom de insuficiență de măduvă moștenită.

semne sau constatări importante sau neobișnuite la examenul fizic

anomaliile congenitale împreună cu insuficiența măduvei ridică suspiciunea unui sindrom de insuficiență a măduvei moștenite. Spectrul clinic complet al SDS rămâne neclar.

anomalii scheletice, cum ar fi malformații toracice pot fi prezente. Multe anomalii osoase sunt evidente doar pe raze X. Anomaliile osoase pot varia în timp.,Izocromozomul 7Q este frecvent în SDS, dar relativ rar în MDS dobândit și, prin urmare, poate oferi un indiciu pentru diagnosticul de bază.

ce alte studii de laborator suplimentare pot fi comandate?

mutațiile mari de conversie a genelor pot fi ratate prin abordări standard de secvențiere direcționate exon. În cazurile cu un grad ridicat de suspiciune clinică, pot fi necesare teste genetice suplimentare.este important faptul că absența mutațiilor SBDS nu exclude diagnosticul SDS la pacienții care îndeplinesc criteriile clinice de diagnostic ale insuficienței măduvei și disfuncției pancreatice exocrine.,

este probabil ca genele suplimentare încă neidentificate să poată provoca, de asemenea, SDS.

care sunt dovezile?

Bhatla, D, Davies, SM, Shenoy, S. „condiționarea cu intensitate redusă este eficientă și sigură pentru transplantul pacienților cu sindrom Shwachman-Diamond”. . vol. 42. 2008. p.159-165. (Serie de pacienți cu SDS transplantat cu succes cu un regim de intensitate redusă condiționat.Myers, KC, Bolyard, a, Otto, C. „Variable clinical presentation of Shwachman-Diamond Syndrome: update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry”. Jurnalul de Pediatrie., vol. 164. 2014. p. 866-870. (Raport Recent privind prezentarea clinică a 37 de pacienți confirmați genetic cu SDS.)

Dror, Y, Durie, P, Ginzberg, H. „Clonală evoluția în dovleci de pacienți cu Shwachman-Diamond sindrom: un potențial de 5 ani de studiu de follow-up”. . vol. 30. 2002. p. 659-669. (Studiul Longitudinal al anomaliilor hematologice la 14 pacienți cu SDS care descriu anomalii citogenetice ale măduvei clonale poate fi indolent sau poate dispărea în timp.)

Ip, WF, Dupuis, A, Ellis, L., „Enzimele pancreatice serice definesc fenotipul pancreatic la pacienții cu sindrom Shwachman-Diamond”. . vol. 141. 2002. p. 259-265. (Studiul nivelurilor serice de tripsinogen și izoamilază pancreatică ca ecran pentru fenotipul pancreatic la pacienții cu SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. „Cardiomiopatii și boli congenitale de cord în Shwachman-Diamond Sindrom: un sondaj national”. Int Jurnalul de Cardiologie. vol. 167. 2012. p.1048-1050. (Raportul constatărilor cardiace la 102 pacienți SDS confirmați genetic.)