5. 1 Proprietăți farmacodinamice
mecanism de acțiune.
telmisartanul deplasează angiotensina II cu afinitate foarte mare de la locul său de legare la subtipul receptorului AT1, care este responsabil pentru acțiunile cunoscute ale angiotensinei II. telmisartanul nu prezintă nici o activitate agonistă parțială la receptorul AT1. Telmisartanul se leagă selectiv de receptorul AT1 și nu dezvăluie afinitate relevantă pentru alți receptori și nici nu inhibă renina plasmatică umană sau blochează canalele ionice., Efectul relevant clinic al blocării receptorilor AT1 este scăderea tensiunii arteriale prin inhibarea vasoconstricției mediate de angiotensină II, conducând la reducerea rezistenței vasculare sistemice. În timpul administrării cu telmisartan, eliminarea feedback-ului negativ al angiotensinei II asupra secreției de renină are ca rezultat creșterea activității reninei plasmatice, ceea ce, la rândul său, duce la creșterea angiotensinei II în plasmă. În ciuda acestor creșteri, activitatea antihipertensivă și concentrațiile de aldosteron suprimate indică blocarea eficace a receptorilor angiotensinei II., Telmisartanul nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kininaza II), enzima care degradează și bradikinina. De aceea, nu este de așteptat să potențeze reacțiile adverse mediate de bradikinină sau să determine edeme.
la om, o doză de 80 mg telmisartan inhibă aproape complet creșterea evocată de angiotensină II a tensiunii arteriale. Efectul inhibitor este menținut peste 24 de ore și încă măsurabil până la 48 de ore.
după administrarea primei doze de Micardis, debutul activității antihipertensive are loc treptat în decurs de 3 ore., Reducerea maximă a tensiunii arteriale se realizează, în general, la 4-8 săptămâni după începerea tratamentului.
Cu monitorizare ambulatorie a presiunii arteriale și convenționale măsurători ale tensiunii arteriale, 24 ore de jgheab la vârf raport de 40-80 mg de doze de telmisartan a fost > 70% pentru ambele tensiunii arteriale sistolice și diastolice.
La pacienții cu hipertensiune arterială, telmisartanul reduce atât tensiunea arterială sistolică, cât și diastolică, fără a afecta frecvența pulsului., Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este independentă de sex sau vârstă și a fost comparată cu medicamentele antihipertensive incluzând amlodipină, atenolol, enalapril, ramipril, hidroclorotiazidă, lisinopril și valsartan. Telmisartanul (40-120 mg o dată pe zi) este cel puțin la fel de eficace ca amlodipina (5-10 mg) și atenololul (50-100 mg o dată pe zi). Telmisartanul (20-80 mg o dată pe zi) este echivalent cu enalapril (5-20 mg o dată pe zi), iar telmisartanul (40-160 mg o dată pe zi) este comparabil cu lisinoprilul (10-40 mg o dată pe zi) (vezi pct.,
după prima doză de telmisartan, incidența hipotensiunii ortostatice simptomatice cu simptome suficient de severe pentru a fi raportate ca eveniment advers la 3445 pacienți a fost de 0, 4% (14/3445).
la întreruperea bruscă a tratamentului, tensiunea arterială revine treptat la valorile pretratamentului pe o perioadă de câteva zile, fără dovezi de hipertensiune arterială de rebound.
studii clinice. Tratamentul hipertensiunii arteriale.
efectele antihipertensive ale Micardis au fost examinate în trei studii clinice pivot pe termen scurt (8-12 săptămâni) controlate cu placebo, studiind un interval de 40-160 mg pe zi., Studiile au implicat în total 908 pacienți cu hipertensiune arterială (tensiune arterială diastolică de 95-114 mmHg), dintre care 483 au fost randomizați pentru a li se administra telmisartan. Unul dintre studii a fost un studiu cu doză fixă, cu durata de 12 săptămâni, care a comparat telmisartan (40-160 mg), enalapril 20 mg și placebo. Celelalte două au fost de titrare a dozei de studii; o compararea telmisartan (40 la 80 mg și 80 la 120 mg), atenolol (50 până la 100 mg) și placebo de-a lungul unei perioade de 8 săptămâni, alte compararea telmisartan (40 la 80 la 120 mg), amlodipină (5-10 mg), și placebo pe o perioada de 12 saptamani., Dozele o dată pe zi de 40-160 mg au determinat scăderi semnificative din punct de vedere statistic și clinic atât ale tensiunii arteriale sistolice, cât și ale celei diastolice.
ultimele valori minime ale scăderii medii a tensiunii arteriale sistolice/ diastolice scăzute de placebo în studiul cu doză fixă au fost de 12,4 ± 2,2/7,5 ± 1,3 mmHg (doza de 40 mg) și de 12,6 ± 2,2/7,9 ± 1,3 mmHg (doza de 80 mg). Regimurile de ajustare a dozei au atins scăderi medii ale tensiunii arteriale sistolice/ diastolice scăzute de placebo de 9,2 ± 3,0/5,7 ± 1,5 mmHg (regim titrat de 40 până la 80 mg), 13,1 ± 3,1/6,4 ± 1,5 mmHg (regim titrat de 80 până la 120 mg) și 13,2 ± 2,3 / 7,1 ± 1.,4 mmHg (40 până la 80 până la 120 mg regim opțional de titrare).
În studiile deschise pe termen lung de creștere treptată a dozei de telmisartan (cu hidroclorotiazidă adăugată opțional și blocant al canalelor de calciu sau beta-blocant), 1425 pacienți au fost analizați după 46-58 săptămâni de tratament pentru hipertensiune arterială. Reducerile medii față de valoarea inițială ale ultimei valori minime a tensiunii arteriale sistolice/ diastolice au variat între 17, 9 și 25, 8/14, 1 și 16, 1 mmHg.,
prin combinarea tuturor studiilor clinice care au implicat inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, incidența tusei a fost semnificativ mai mică la pacienții tratați cu telmisartan decât la cei tratați cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA). În plus, incidența tusei care a apărut cu telmisartan în șase studii controlate cu placebo a fost identică cu cea observată la pacienții tratați cu placebo (1, 6%).
într-un studiu la 378 de pacienți cu insuficiență cardiacă congestivă stabilă (clasa II-III NYHA), telmisartanul (10 până la 80 mg) a înlocuit tratamentul anterior cu enalapril., Nu s-au observat diferențe între telmisartan și enalapril în ceea ce privește fracția de ejecție, capacitatea funcțională, semnele de insuficiență cardiacă sau greutatea corporală.
un alt studiu efectuat pe 533 de pacienți nu a evidențiat diferențe semnificative după tratament între grupurile de tratament cu telmisartan și atenolol într-un subgrup de pacienți hipertensivi (78 din 533 de pacienți) în ceea ce privește diametrele atriului stâng și ventriculului sau aortei sau grosimea peretelui ventricular stâng sau masa musculară, comparativ cu rezultatele inițiale., Într-un mic substudiul implică 33 de pacienți (21 cu telmisartan, 11 pe atenolol) cu hipertrofie ventriculară stângă la momentul inițial (definit ca LVM index ≥ 125 g/m2 la momentul inițial), telmisartan și atenolol redusă a ventriculului stâng indicele de masă la un grad similar (14-19 g/m2), după 4 luni de tratament.
într-un studiu la 30 de pacienți cărora li s-a administrat telmisartan cu sau fără hidroclorotiazidă, nu s-au observat efecte semnificative asupra fluxului plasmatic renal, ratei filtrării glomerulare sau clearance-ului creatininei după 8 săptămâni de tratament, când atât tensiunea arterială sistolică, cât și cea diastolică au scăzut semnificativ., Într-un alt studiu la 71 de pacienți cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei 30-80 mL/min), tensiunea arterială a fost redusă semnificativ fără modificări ale clearance-ului creatininei sau ale altor parametri ai funcției renale. În ambele studii, secreția urinară de albumină și proteină a fost redusă, în timp ce nu au fost detectate modificări ale eliminării sodiului sau potasiului. Electroliții plasmatici au rămas neafectați. Tratamentul cu telmisartan nu a demonstrat niciun efect uricosuric.
după administrarea telmisartanului nu s-a observat niciun efect asupra concentrațiilor plasmatice de glucoză, peptidă C sau insulină., Nu există dovezi că telmisartanul afectează negativ pacienții cu diabet zaharat stabilizat.
prevenirea morbidității și mortalității cardiovasculare.
studiul ONTARGET a evaluat prevenirea morbidității și mortalității cardiovasculare la pacienții cu risc crescut cunoscut de apariție a acesteia, fie datorită bolii documentate anterior, fie datorită prezenței factorilor de risc, cum ar fi diabetul cu leziuni ale organelor finale documentate., TRANSCEND și Mărturisesc studii au inclus diferite populații, ACE-I intolerant pacienți și cei cu un accident vascular cerebral recent (< 120 de zile), respectiv; și evaluate de prevenire a morbidității și mortalității cardiovasculare și prevenția secundară a avc, respectiv ca obiectiv primar.
ONTARGET (studiu pivot).,
ONTARGET (în Curs de Telmisartan în Monoterapie și în Asociere cu Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului și combinația dintre telmisartan și ramipril asupra cardiovasculare rezultate în 25,620 pacienții cu vârsta de 55 ani sau mai în vârstă, cu o istorie de boli coronariene, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitoriu, boli vasculare periferice sau diabet zaharat însoțit de probe de organe sfârșitul daune (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro – sau microalbuminurie), care reprezintă o secțiune transversală largă de pacienți la risc înalt de evenimente cardiovasculare.,
coprimary obiectivele ONTARGET proces a fost de a determina dacă (a) combinația dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg este superior ramipril 10 mg și dacă (b) telmisartan 80 mg nu este inferior la ramipril 10 mg în reducerea principal final de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Testele de ipoteză au fost efectuate utilizând indicii de risc și analize de timp până la eveniment (Kaplan-Meier).,
principalele criterii de excludere ale pacienților au inclus insuficiență cardiacă simptomatică sau alte boli cardiace specifice, episoade sincopale de etiologie necunoscută sau intervenții chirurgicale cardiace planificate în decurs de 3 luni de la începerea studiului, hipertensiune arterială necontrolată sau accident vascular cerebral hemoragic.
Pacienții au fost randomizați într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau combinația dintre telmisartan 80 mg și ramipril 10 mg (n = 8502) și urmată de o perioadă de observare de 4,5 ani., Populația studiată a fost de 73% bărbați, 74% caucazieni, 14% asiatici și 43% aveau vârsta de 65 ani sau peste. Hipertensiunea arterială a fost prezentă la aproape 83% dintre pacienții randomizați. 69% dintre pacienți au avut antecedente de hipertensiune arterială la randomizare, iar alți 14% au avut valori reale ale tensiunii arteriale ≥ 140/90 mmHg. La momentul inițial, procentul total de pacienți cu antecedente medicale de diabet zaharat a fost de 38%, iar alți 3% au prezentat valori crescute ale glicemiei în condiții de repaus alimentar., Tratamentul inițial a inclus acid acetilsalicilic (76%), statine (62%), beta-blocante (57%), blocante ale canalelor de calciu (34%), nitrați (29%) și diuretice (28%).
aderența la tratament a fost mai bună pentru telmisartan decât pentru ramipril sau pentru combinația de telmisartan și ramipril, deși populația studiată a fost prescretată pentru toleranță la tratamentul cu un inhibitor ECA. În timpul studiului, un număr semnificativ mai mic de pacienți cu telmisartan (22,0%) au întrerupt tratamentul, comparativ cu pacienții cu ramipril (24,4%) și cu telmisartan/ ramipril (25,3%)., Analiza evenimentelor adverse care au dus la întreruperea permanentă a tratamentului și a evenimentelor adverse grave a arătat că tusea și angioedemul au fost raportate mai puțin frecvent la pacienții tratați cu telmisartan decât la pacienții tratați cu ramipril, în timp ce hipotensiunea arterială a fost raportată mai frecvent la pacienții tratați cu telmisartan.
comparație între telmisartan și ramipril.
alegerea marjei de noninferioritate de 1, 13 S-a bazat exclusiv pe rezultatele studiului HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation)., Telmisartan au arătat un efect similar cu ramipril în reducerea principal final de evaluare compus din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal, sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă. Incidența criteriului final principal a fost similară în grupurile tratate cu telmisartan (16, 7%) și ramipril (16, 5%). În intenția de a trata (ITT) analiza, raportul de risc pentru telmisartan versus ramipril a fost de 1,01 (97.5% CI 0,93-1.10, p (noninferiority) = 0.0019). Rezultatul noninferiorității a fost confirmat în analiza per protocol (PP), unde rata de risc a fost de 1, 02 (IÎ 97, 5% 0, 93-1.,12, p (noninferioritate) = 0, 0078). Deoarece limita superioară a IÎ 97,5%, a fost sub predefinite noninferiority marja de 1,13 și valoarea p pentru noninferiority a fost de mai jos 0.0125 atât în ITT și PP analize, procesul a reușit să demonstreze noninferiority de telmisartan versus ramipril în prevenirea primară compozit final. S-a constatat că concluzia de noninferioritate persistă în urma corecțiilor pentru diferențele de tensiune arterială sistolică la momentul inițial și în timp., Nu a existat nicio diferență în ceea ce privește criteriul final principal de evaluare în subgrupuri în funcție de vârstă, sex, rasă, terapii concomitente inițiale sau boli subiacente.
Telmisartan a fost, de asemenea, găsite de a fi la fel de eficiente pentru a ramiprilului în mai multe prespecificate secundare, inclusiv un compozit de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal, și accident vascular cerebral nonfatal, obiectivul primar de referință studiu de SPERANȚĂ, care au investigat efectul de ramipril versus placebo. ITT raport de risc de telmisartan versus ramipril pentru acest efect în ONTARGET a fost 0,99 (IÎ 97,5% 0.90-1.,08, p (noninferiority) = 0.0004), și confirmat de către PP în raport de risc de 1.00 (IÎ 97,5% 0.91-1.11, p (noninferiority) = 0.0041).
comparație între asocierea telmisartan plus ramipril și monoterapia cu ramipril în monoterapie.
asocierea telmisartanului cu ramipril nu a adus beneficii suplimentare față de ramipril sau telmisartan în monoterapie, astfel că superioritatea asocierii nu a putut fi demonstrată. Incidența criteriului final principal a fost de 16,3% în grupul tratat cu telmisartan plus ramipril, comparativ cu grupul tratat cu telmisartan (16,7%) și ramipril (16,5%)., În plus, a existat o incidență semnificativ mai mare a hiperkaliemiei, insuficienței renale, hipotensiunii arteriale și sincopei în grupul asociat. Prin urmare, utilizarea unei combinații de telmisartan și ramipril nu este recomandată la această populație.
transcende.
TRANSCEND (Telmisartan Randomizat Studiu de Evaluare în aCE intoleranță la subiecții cu Boli cardiovasculare) randomizați un total de 5926 ACE-I intoleranți la pacienții cu altfel criterii de includere similare ca ONTARGET la telmisartan 80 mg (n = 2954) sau cu placebo (n = 2972), ambele având pe partea de sus de standard de îngrijire., Criteriile de excludere ale TRANSCEND au fost similare cu cele ale ONTARGET, cu excluderea suplimentară a pacienților cu proteinurie.
obiectivul principal al TRANSCEND proces a fost de a determina dacă telmisartan 80 mg este superior față de placebo dat pe partea de sus de standard de îngrijire în reducerea endpoint compozit de deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic, accident vascular cerebral și spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă la pacienții care sunt intoleranți la ieca. Testarea ipotezelor a fost efectuată utilizând indicii de risc și analize de timp până la eveniment (Kaplan-Meier).,
durata medie de urmărire a fost de 4 ani și 8 luni. Populația studiată a fost de 57% bărbați, 62% caucazieni, 21% asiatici și 60% aveau vârsta de 65 ani sau peste. Tratamentul inițial a inclus acid acetilsalicilic (75%), hipolipemiante (58%), beta-blocante (58%), blocante ale canalelor de calciu (41%), nitrați (34%) și diuretice (33%). Tensiunea arterială medie la momentul inițial a fost de 140/82 mmHg. În timpul studiului, 17, 7% dintre pacienții cu telmisartan au întrerupt tratamentul, comparativ cu 19, 4% dintre pacienții cărora li s-a administrat placebo.,
Nici o diferență semnificativă statistic a incidenței final principal compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal, accident vascular cerebral nonfatal, sau spitalizare pentru insuficiență cardiacă congestivă) a fost gasit (15.7% în telmisartan și 17,0% în grupul placebo; la ratele de evenimente per 100 pacienți-ani a fost de 3,58 și 3.87, respectiv, cu un raport de risc de 0,92 (IÎ 95% 0.81-1.05, p = 0,22)). Astfel, studiul nu a putut demonstra superioritatea telmisartanului față de placebo, în plus față de tratamentul standard., Analiza obiectivelor secundare și a altor obiective finale sunt, prin urmare, considerate exploratorii. Pentru prespecificate criteriu final secundar compus din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic nonfatal, și accident vascular cerebral nonfatal (criteriul final principal de evaluare în SPERANȚA), o incidență mai mică a fost găsit în telmisartan grup (13.0%), comparativ cu grupul placebo (14.8%); la ratele de evenimente per 100 pacienți-ani a fost de 2,90 și 3.33, respectiv.,
ratele anuale de evenimente observate în TRANSCEND au fost mai mici decât se așteptau, cel mai probabil datorită îngrijirii medicale îmbunătățite, inclusiv utilizarea mai frecventă a medicamentelor cardioprotectoare (de exemplu, statine și beta-blocante). Acest lucru a făcut ca studiul să fie insuficient pentru a detecta diferențele de grup. În plus, la mai mulți pacienți din grupul placebo, medicamentele cardioprotectoare (de ex., medicamente care scad tensiunea arterială, cum ar fi beta-blocante și diuretice) au fost adăugate pe parcursul studiului decât în grupul telmisartan, ceea ce ar fi putut confunda și mai mult detectarea unei diferențe de tratament.
profesează.,
A Profesa (Prevenirea Regim Eficient Pentru evitarea Doua accidente vasculare Cerebrale) studiul a fost un studiu randomizat, pe grupuri paralele, internaționale, dublu orb, dublu inactiv, activ și placebo controlate, 2 x 2 factorial studiu pentru a compara aspirina plus cu eliberare prelungită dipiridamol cu clopidogrel, și în același timp cu telmisartan cu placebo în prevenirea de accident vascular cerebral la pacienții care au avut anterior un accident vascular cerebral ischemic, în principal, de noncardioembolic origine., Studiul a înrolat în mod specific numai pacienți la scurt timp după accidentul vascular cerebral (< 120 zile) și nu au existat criterii de includere legate de tensiunea arterială.
din cei 20332 pacienți randomizați, 10146 au primit telmisartan 80 mg și 10186 au primit placebo, ambele administrate pe fondul tratamentului standard. Tensiunea arterială medie la momentul inițial a fost de 144, 1 / 83, 8 mmHg.
criteriul principal de evaluare a eficacității a fost timpul până la primul accident vascular cerebral recurent de orice tip., Pentru telmisartan comparativ cu placebo comparație, ipoteza de testare a eficacității primare rezultatul măsura a fost efectuat un test de superioritate folosind hazardului și timp pentru eveniment analize (Kaplan-Meier).
durata medie de urmărire în cadrul PRoFESS a fost scurtă (2, 5 ani) și mai mulți pacienți din grupul placebo au primit concomitent medicamente pentru scăderea tensiunii arteriale, ceea ce poate fi confundat rezultatele. În plus, aderența la regimul telmisartan a fost mult mai scăzută decât în ONTARGET, datorită în parte naturii factoriale a studiului și a populației de pacienți studiați (poststroke precoce).,
incidența criteriului final principal de accident vascular cerebral recurent a fost de 8, 7% pentru telmisartan și de 9, 2% pentru placebo (risc relativ 0, 95; IÎ 95% 0, 86-1, 04, p = 0, 23). Astfel, studiul nu a putut demonstra superioritatea telmisartanului față de placebo, în plus față de tratamentul standard. Prin urmare, analiza obiectivelor secundare, terțiare și a altor obiective este considerată exploratorie. Incidența criteriului final secundar compus predefinit, constând în accident vascular cerebral recurent, infarct miocardic, deces din cauze vasculare și insuficiență cardiacă congestivă nouă sau agravată, a fost de 13, 5% pentru telmisartan și 14.,4% pentru placebo.