p53, Rb Cale Interconexiuni
Pentru gene supresoare tumorale acționa în caile de transductie a semnalului care conțin mai multe oncogene și gene supresoare tumorale, este cel mai bun pentru a ilustra funcțiile genelor supresoare tumorale prin revizuirea câteva exemple selectate din aceste căi. Putem începe cu calea p53 și interacțiunile sale cu calea Rb. Proteina p53 răspunde la o mare varietate de semnale de stres intrinsec și extrinsec., Acestea includ deteriorarea ADN-ului, hipoxie, scurtarea cromozomului lungimi telomerilor, ax otrăvuri, inhibarea de biogeneza ribozomilor, privarea de glucoză, scăderea de nucleozid trifosfat exterioară dimensiuni în celule, și de activare a selectat oncogene (myc, ras, E2F-1, β-catenin) sau inactivarea unei gene supresoare tumorale (APC ajută la degradarea β-catenin, Rb inactivează funcții de E2F-1;17)., Se poate observa din aceste din urmă Exemple că genele supresoare tumorale acționează asupra oncogenelor (reglează negativ) și diferite căi de transducție a semnalului populate cu aceste gene comunică între ele (căile Rb și APC comunică cu p53;18). Fiecare dintre aceste semnale de stres activează proteina p53., În acest caz, activare a proteinei p53 apare de o înjumătățire crescut (de la minute la ore), o concentrație crescută de proteine p53, și capacitatea de proteina p53 a se lega la secvențe specifice de ADN adiacente pentru a o gena care permite proteina p53 pentru a spori rata de transcripție a genei care., Stresul semnale sunt detectate și comunicate proteina p53 printr-o mare varietate de enzime care mediază proteine modificări, cum ar fi fosforilare, acetilare, metilare, ubiquitination, summolation, și neddylation de proteina p53 și efectele sale de reglementare MDM-2 (17,18). MDM-2 este o oncogenă (a cărei genă este amplificată într-un număr de cancere) și o ligază ubiquitină pentru proteina p53. Un semnal de stres poate duce la modificarea proteinei MDM-2, auto-ubiquitinarea acesteia ducând la degradarea acesteia (19)., Aceasta, la rândul său, duce la un timp de înjumătățire crescut al proteinei p53. Rețineți că un semnal de stres într-o celulă acționează asupra proteinei p53 printr-un mecanism posttranslațional, astfel încât alte procese celulare (cum ar fi transcrierea unui șablon de ADN deteriorat) nu sunt esențiale pentru activarea p53. Odată ce proteina p53 este activată ca factor de transcripție, aceasta crește rata de transcripție a genelor selectate care conțin un situs de legare a ADN-ului p53. Aceasta începe un program care duce la apoptoză, senescență celulară sau stoparea ciclului celular (17)., Diferitele semnale de stres au ca rezultat modificări diferite ale proteinei p53, care la rândul lor au ca rezultat programe și rezultate transcripționale diferite pentru celulă (20). Rezultatul net este că un semnal de stres are ca rezultat eliminarea unei clone de celule care s-a duplicat într-un mediu predispus la erori și a scăzut fidelitatea replicării. Doar de ce atât de multe tipuri diferite de stres folosesc calea p53 este neclar., Faptul că gena p53 și proteina sa formează un astfel de nod central într-o rețea înseamnă că pierderea p53 prin mutație face celula vulnerabilă la ciclurile de diviziune predispuse la erori și o rată de mutație mai mare (21). Din acest motiv, se constată că gena p53 este mutată în peste 50% din toate cancerele umane, iar persoanele cu o mutație moștenită într-o genă p53 dezvoltă întotdeauna cancere în timpul vieții lor.una dintre genele reglementate de proteina p53 este gena MDM2., Aceasta înseamnă că p53 și MDM2 formează o buclă de feedback autoregulator, unde nivelurile crescute de proteină p53 au ca rezultat niveluri crescute de proteină MDM2, care la rândul lor scad nivelurile de p53 (urmate de MDM2;17,18). Astfel, nivelurile de p53 și MDM2 dintr-o celulă oscilează în afara fazei după un răspuns la stres (22). Acest lucru ar putea avea ceva de-a face cu selectarea diferitelor programe transcripționale (pentru apoptoză sau stoparea ciclului celular) după stres. De exemplu, activarea p53 într-o celulă normală în cultură duce cel mai frecvent la oprirea ciclului celular., Activarea p53 într-o celulă transformată în cultură duce în mod obișnuit la apoptoză. Mutatii de activarea unor oncogene precum myc, ras, E2F-1 sau β-catenin), rezultate în producția sporită de proteina supresoare tumorală ARF (23). ARF, la rândul său, se leagă de MDM2 și inhibă poliubichinarea proteinei p53 (24). Aceasta ridică nivelurile de p53 și are ca rezultat apoptoza., În mod similar mutatii de inactivare a APC supresoare tumorale de proteine, care este necesară pentru degradarea oncogene β-catenin sau mutația Rb, care apoi eliberează E2F-1 oncogene, fiecare rezultat în enhanced sinteza de ARF de E2F-1 sau β-catenin factori de transcriere, și acest lucru duce la activarea p53 și apoptoză (Figura 3-1;23,24). Aceste bucle din rețelele de transducție a semnalului interconectează două căi diferite de transducție a semnalului care inițiază creșterea și diviziunea celulară cu o a treia cale de răspuns la stres p53.