nu este singură. Levofloxacina este una dintre o clasă de medicamente numite fluorochinolone, unele dintre cele mai frecvent prescrise antibiotice din lume. În Statele Unite, în 2015, medicii au scos 32 de milioane de rețete pentru medicamente, ceea ce le face a patra cea mai populară clasă de antibiotice din țară. Dar pentru un procent mic de oameni, fluorochinolonele au dezvoltat o reputație proastă., Pe site-uri web și grupuri de Facebook cu nume precum Floxie Hope și My Quin Story, mii de oameni care s-au îmbolnăvit după tratamentul cu fluorochinolonă se adună pentru a împărtăși experiențe. Multe dintre ele descriu o afecțiune devastatoare și progresivă, cuprinzând simptome variind de la tulburări psihice și senzoriale la probleme cu mușchii, tendoanele și nervii care continuă după ce oamenii au încetat să ia medicamentele. Ei o numesc „floxed”., timp de zeci de ani, agențiile de reglementare și profesia medicală au fost sceptici că un curs scurt de antibiotice ar putea avea un impact atât de devastator, pe termen lung. Dar, după campanii persistente de către grupurile de pacienți, atitudinile au început să se schimbe în 2008, când Administrația SUA pentru alimente și medicamente (FDA) a anunțat primul dintre ceea ce ar fi o serie de alerte puternice despre efectele secundare ale medicamentelor fluorochinolone, inclusiv ruptura tendonului și leziuni ireversibile ale nervilor., În 2016, agenția a acceptat existența unui potențial permanent sindrom care se solicită fluorochinolone-asociat handicap (FQAD), și a recomandat ca medicamentele să fie rezervate pentru infecții grave. Asta a declanșat alte agenții de reglementare să reevalueze antibiotice: Health Canada a avertizat medicii de rare cazurile persistente sau dezactivarea efecte secundare în ianuarie 2017, și Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) este de așteptat să publice rezultatele unui raport în materie de siguranță în acest an, după o audiere publică planificată pentru luna iunie., fluorochinolonele sunt antibiotice valoroase și sigure pentru majoritatea oamenilor. Totuși, ei sunt atât de larg prescrise că efectele secundare ale acestora ar putea avea de suferit sute de mii de oameni în Statele Unite in pace, spun oamenii de stiinta, care sunt de lucru cu pacienții să descoși FQAD e cauze. Toxicitatea fluorochinolonei, spun ei, oferă un exemplu convingător de înțelegere emergentă că antibioticele nu dăunează doar microbilor — pot deteriora grav și celulele umane., Până de curând, investigațiile privind efectele secundare ale antibioticelor s-au concentrat asupra modului în care medicamentele perturbă microbiomul uman, spune James Collins, inginer medical la Institutul de Tehnologie din Massachusetts din Cambridge. „Antibioticele ne perturbă, de asemenea, celulele și în moduri destul de grele”, spune el.antibioticele chinolone, dezvoltate pentru prima dată în anii 1960, ucid bacteriile prin blocarea enzimelor numite topoizomeraze de clasa II, care în mod normal dezleagă ADN-ul în timpul replicării celulare., Aceste enzime taie, de obicei, dublu helix ADN-ului, trece o altă parte a firului prin golul, și apoi repara tăiat. Dar chinolonele se leagă de enzime, împiedicându-le să-și repare tăieturile. În anii 1980, cercetătorii au adăugat atomi de fluor la structurile chinolonelor. Acest lucru a permis antibioticelor să pătrundă în țesuturi în organism, inclusiv în sistemul nervos central, și a sporit eficacitatea lor împotriva unei game largi de infecții bacteriene.,unele fluorochinolone aprobate de FDA au fost retrase rapid de pe piață după reacții adverse severe și mai multe decese — trovafloxacină, retrasă în 1999, ficat deteriorat, de exemplu. Dar alții au devenit medicamentul de alegere atât pentru infecții grave, cât și pentru plângeri de rutină, în ciuda efectelor secundare rare. „Acestea sunt medicamente puternic utilizate deoarece sunt foarte eficiente”, spune Joe Deweese, biochimist care studiază topoizomerazele la Lipscomb University College of Pharmacy din Nashville, Tennessee., În anii 1990, ciprofloxacina (cipro) a fost dată trupelor americane care servesc în Golful Persic ca profilaxie în cazul expunerii la sporii de antrax. Și în 2001, vânzările de cipro au crescut după o serie de atacuri teroriste care au implicat antrax; Centrele Americane pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC) au recomandat un curs de 60 de zile pentru oricine riscă să fie expus.
Dar în acel moment, unii oameni au avut deja semnalate eventualele probleme., În 1998, jurnalistul american Stephen Fried (acum la Columbia Journalism School din New York) a publicat o carte numită Bitter Pills despre reacția neurologică severă și de lungă durată a soției sale la ofloxacină. A ajutat la declanșarea unui val de rapoarte pe site-uri web, cum ar fi Forumul de reacții adverse cu antibiotice Quinolone, care până în 2001 a găzduit mai mult de 5,000 de postări. Regretatul Jay Cohen, apoi psihiatru și cercetător medical la Universitatea din California, San Diego, a contactat pacienții prin intermediul site-urilor și a publicat 45 de studii de caz1., Cohen a avertizat că, după ce a luat fluorochinolone, unii oameni au dezvoltat probleme grave în mai multe organe. Aceste efecte au apărut rapid și au durat luni sau ani.munca lui Cohen a fost în mare parte respinsă la acea vreme din cauza dependenței sale de forumurile online. Dar plângerile și petițiile pacienților au continuat., Din 1980 până la sfârșitul anului 2015, FDA a primit rapoarte de la mai mult de 60.000 de pacienți detaliază sute de mii de evenimente adverse grave’ asociat cu 5 fluorochinolone încă de pe piata (cel mai frecvent ruptura de tendon, precum și simptome neurologice și psihice), inclusiv 6,575 rapoarte de decese. FDA spune că rapoartele evenimentelor adverse pe care le primește — trimise de producătorii de medicamente, de medici și direct de consumatori — nu pot fi folosite pentru a ajunge la concluzii cu privire la gravitatea problemelor asociate cu medicamentele., Cu toate acestea, fluorochinolonele au atras mai multe plângeri decât alte antibiotice mai utilizate pe scară largă. Și doar 1-10% din evenimentele adverse sunt estimate a fi raportate FDA, sugerând că fluorochinolonele ar fi putut afecta sute de mii de oameni numai în Statele Unite, spune Charles Bennett, hematolog la Colegiul de farmacie al Universității din Carolina de Sud din Columbia. Bennett este, de asemenea, director al rețelei de Sud privind reacțiile Adverse, un watchdog de securitate farmaceutică finanțat de stat, care lucrează cu persoane afectate de fluorochinolone din 2010., în 2008, FDA a anunțat avertismente „cutie neagră” de ruptură de tendon printre cei care au primit antibiotice; în 2013, a adăugat un risc de leziuni ireversibile ale nervilor. (Astfel de avertismente sunt plasate într-o cutie neagră pe etichetele medicamentelor și atrag atenția asupra riscurilor grave sau care pun viața în pericol.) Pe măsură ce alertele au fost montate, pacienții au lansat procese împotriva producătorilor de medicamente, susținând că nu au fost informați în mod adecvat cu privire la riscuri., Aceste cazuri au fost câștigate, pierdute sau soluționate în mod diferit pentru sume nedivulgate și multe sunt încă în desfășurare; producătorii susțin că au gestionat riscurile în mod corespunzător și lucrează cu FDA pentru a actualiza etichetele de siguranță.
În noiembrie 2015, FDA a votat să recunoască FQAD ca un sindrom pe baza a 178 de cazuri în care agenția considerate ca fiind clare: oameni sanatosi care au luat fluorochinolone pentru afectiuni minore și apoi dezvoltat dezactivarea și potențial ireversibilă condiții2., FDA a remarcat, de asemenea, un model tulburător: fluorochinolonele au avut un procent mult mai mare de dizabilități printre rapoartele lor de evenimente adverse grave decât alte antibiotice. Beatrice Golomb de la Universitatea din California, San Diego, lucrează de un deceniu cu persoane afectate de fluorochinolone, începând cu David Melvin, ofițer de poliție și ciclist pasionat care a trebuit să folosească un scaun cu rotile după ce i s-a administrat levofloxacină pentru epididimită suspectată în 2007., Dovezile acumulate, spune Golomb, sugerează că fluorochinolonele dăunează mitocondriilor, pachetele de putere din interiorul celulelor umane care au evoluat din celule simbiotice, asemănătoare bacteriilor, cu miliarde de ani în urmă. Acest tip de rău poate afecta fiecare celulă din organism, explicând de ce o gamă largă de simptome pot apărea și se pot agrava în timp. toxicitatea mitocondrială este o problemă cu multe clase de droguri, spune Mike Murphy, care studiază biologia mitocondriilor la Universitatea din Cambridge, Marea Britanie., Dar, deoarece mitocondriile păstrează unele asemănări cu strămoșii lor bacterieni, antibioticele pot reprezenta o amenințare deosebită pentru ei. Cercetătorii au arătat, de exemplu, că antibioticele aminoglicozide pot provoca surditate prin deteriorarea mitocondriilor în celulele părului urechii3.
Izolate studii din anii 1980 încoace au sugerat că fluorochinolone afecta funcția mitocondrială, dar un 2013 studiu4 de Collins și colegii săi este cel mai convingător, spun cercetatorii., Ei au raportat că antibioticele din mai multe clase au declanșat stresul oxidativ — o acumulare de molecule reactive, care conțin oxigen-în mitocondrii, inhibând funcția lor într-o serie de celule de mamifere, precum și la șoareci. „Am fost surprinși de cât de puternic a fost efectul și de cât de comun a fost efectul în diferitele clase”, spune Collins. Dar”cele mai mari efecte au fost observate în chinolone”.,
cercetătorii farmaceutici au observat și problema: în 2010, toxicologul Yvonne Will și colegii săi de la Pfizer din Groton, Connecticut, au raportat un test pentru a detecta daunele mitocondriale la începutul dezvoltării medicamentelor5. Ei au constatat că unele antibiotice afectate mitocondrii și altele nu. Fiecare fluorochinolone au testat deteriorat mitocondrii în celulele hepatice umane — după ce cercetătorii au descris ca fiind „un puternic efect”, la concentrații terapeutice, deși Va avertizeaza ca nu este posibil sa extrapolam ca urmare a rezultatelor clinice., dar potențialul de deteriorare mitocondrială încă nu este apreciat pe scară largă în rândul cercetătorilor de antibiotice și al comunității medicale, spune Collins. „Cred că oamenii presupun, în general, că antibioticele nu afectează celulele mamiferelor”, spune el. O problemă este că nu există încă un biomarker fiabil pe care cercetătorii îl pot folosi pentru a testa daunele mitocondriale la oameni, legând cercetarea liniei celulare de experiența clinică. De asemenea, nu se știe exact cum fluorochinolonele dăunează celulelor umane., O revizuire 2013 FDA a siguranței antibioticelor, de exemplu, a citat un studiu din 19966 raportând că cipro a provocat rupturi de ADN în mitocondrii într-o varietate de linii celulare de mamifere. Dar Neil Osheroff, biochimist la Universitatea Vanderbilt din Nashville, Tennessee, care studiază fluorochinolone, este îndoielnic cu privire la acest rezultat. El a făcut propriile sale teste de laborator, și a constatat că, la concentrații terapeutice, la fluorochinolone prescrise de medici au un efect foarte mic asupra omului DNA7., Între timp, leziuni mitocondriale nu este singura teorie în joc: un 2015 studiu, realizat pe rinichi uman cells8, a raportat că fluorochinolonele pot lega la fier atomi de site-uri active din mai multe enzime care modifica ADN-ul, ceea ce duce la modificari epigenetice care ar putea fi legate de unele medicamente’ efecte secundare. la o conferință din septembrie anul trecut, Bennett a raportat date preliminare care ar putea sugera de ce doar unii oameni dezvoltă efecte secundare grave din fluorochinolone., El a luat probe de salivă de la 24 de persoane care au raportat efecte secundare neuropsihiatrice — cum ar fi pierderea memoriei, atacurile de panică și depresia — și a constatat că 13 dintre ei (57%) au împărtășit o variantă genetică văzută de obicei în doar 9% din populație. Bennett nu dezvăluie identitatea genei, deoarece are o cerere de brevet în proces, dar spune că pare a fi un site legat de metabolismul slab al chinolonelor. O astfel de mutație ar putea determina acumularea unor niveluri periculoase de medicament în celule, inclusiv în creier., Bennett conduce acum un proces cu încă 100 de participanți pentru a vedea dacă poate reproduce rezultatul. Dacă da, acest lucru ar putea duce la un test genetic pentru a identifica persoanele cărora nu ar trebui să li se administreze medicamentele.cei mai mulți oameni de știință întrebați de natură despre fluorochinolone au spus că sunt necesare mai multe cercetări pentru a înțelege efectele lor secundare. Collins speră să exploreze daunele mitocondriale cauzate de antibiotice în alte modele animale. El și Murphy au descoperit, de asemenea,în studiile de laborator4, 9, că oferirea de antioxidanți alături de fluorochinolone pare să atenueze efectele asupra mitocondriilor., Murphy este interesat de studii pentru a evita toxicitatea mitocondrială în droguri; el deține acțiuni într-o companie care își propune să înființeze unele. Dar astfel de studii sunt dificile și costisitoare, în special pentru medicamentele care sunt administrate în situații uneori care pun viața în pericol, spune el. Golomb efectuează în prezent un sondaj online nefinanțat pentru a aduna informații despre experiențele a mii de pacienți. Ea speră că va duce la ipoteze cu privire la ceea ce ar putea atenua daunele care ar putea fi apoi testate în studiile clinice. Dar puțin sprijin este disponibil. Acest lucru este tipic pentru cercetarea privind siguranța drogurilor., Investigarea medicamentelor care au fost pe piață de ani de zile nu este o prioritate pentru agențiile de cercetare, cum ar fi Institutele Naționale de sănătate din SUA, spune Bennett. Producătorii nu au un stimulent pentru a finanța studii de siguranță post-piață, în special pentru medicamente off-brevet, cum ar fi cipro și levofloxacin, în cazul în care marea majoritate a vânzărilor sunt de la firme generice. „Deci, nu există cu adevărat nimeni care să susțină această lucrare”, spune Bennett.un alt factor este reticența oamenilor de știință de a publica rezultate pe care companiile de medicamente le-ar putea găsi nefavorabile., „Există o lungă istorie de acțiune adversă împotriva persoanelor care expun droguri și daune chimice”, spune Golomb. Ea citează o listă făcută de firma farmaceutică Merck de medici care au criticat medicamentul antiinflamator Vioxx (rofecoxib), care a fost retras de pe piață pentru un risc crescut de atac de cord și accident vascular cerebral. Conform e-mailurilor interne citite în instanță în 2009, ca parte a unui caz de acțiune Vioxx în Australia, o listă trimisă prin e-mail printre angajații Merck conținea numele medicilor cu etichetele „neutralizează”, „neutralizat” sau „discreditează” lângă ei., (Merck nu a răspuns la cererea naturii pentru comentarii.) Tactica agresivă este „o problemă foarte mare”, spune Bennett, care spune că a fost amenințat de companiile de droguri în trecut.pentru Osheroff, există preocupări mai presante cu privire la fluorochinolone, cum ar fi modul de combatere a apariției infecțiilor rezistente la antibiotice și dezvoltarea de noi antibiotice. Dar el și alți oameni de știință sunt de acord că medicii nu ar trebui să prescrie fluorochinolone pentru infecții relativ minore atunci când ar putea folosi alte medicamente. Avertismentele FDA pe etichetele de droguri, cu toate acestea, au fost lent pentru a produce rezultate., Prescripțiile pentru medicamente nu au scăzut între 2011 și 2015, potrivit CDC (a se vedea „antibiotice Supraprescrise”). Acest lucru sugerează, spune Bennett, că alertele oficiale nu au fost suficiente pentru a-i determina pe medici să-și schimbe obiceiurile. Etichetele numai pentru fluorochinolone s-au schimbat de aproximativ 20 de ori în ultimii 4 sau 5 ani, spune el. „Este aproape imposibil ca medicii să țină pasul.,”Totuși, NOI prescripții de fluorochinolone antibiotice a scăzut cu aproximativ 10% în 2016, și totaluri pentru prima jumătate a anului 2017 sugerează că prescripțiile căzut din nou anul trecut, potrivit nepublicate cifre dat de Natura de a IQVIA, o sănătate datele firmei în Durham, Carolina de Nord. între timp, van Staveren, din Amsterdam, se plânge că, în ciuda pregătirii sale medicale, încă nu poate găsi un medic care să o creadă. Ea așteaptă ca EMA să-și facă recomandările și speră că va urma FDA în recunoașterea FQAD și va avertiza despre asta., (EMA a refuzat să comenteze în timp ce revizuirea este în curs de desfășurare.) „Vreau ca medicii să fie informați despre riscuri, indiferent cât de rare sau nu sunt”, spune van Staveren. „Vreau avertismente peste tot și vreau ca avertismentele să fie luate în serios.”