Abstract
boala Still cu debut la adulți (AOSD) este o afecțiune inflamatorie sistemică care afectează în primul rând persoanele tinere. Diagnosticul este în primul rând clinic și necesită excluderea unei game largi de tulburări de imitare. Având în vedere lipsa de date solide în ceea ce privește mecanismele patogenetice care stau la baza, tratamentul AOSD a fost de ani de zile în mare măsură empiric., Descoperirile recente au relevat un rol de pivot din mai multe citokine proinflamatorii, cum ar fi factorul de necroză tumorală-α (TNF-α), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) și interleukina-18 (IL-18) în patogenia bolii, dând naștere la dezvoltarea de noi terapii specifice care vizează optime de control al bolii.
1. Introducere
boala Still cu debut la adulți (AOSD) este o boală inflamatorie rară de etiologie necunoscută, care afectează în mod obișnuit adulții tineri., Acesta este, de obicei, caracterizat prin febră mare spiking, artrita, și o erupție evanescentă, nonpruritice, maculare și somon colorate, care apar pe trunchi și extremități. De asemenea, pot apărea organomegalie, limfadenopatie, serozită și meningită aseptică. Rezultatele importante de laborator includ leucocitoza, cu predominanța neutrofilelor, testarea negativă a factorului reumatoid (RF) și anticorpii antinucleari (ANA), precum și niveluri ridicate ale feritinei serice și niveluri scăzute ale feritinei glicozilate serice .,complicațiile severe ale bolii includ pericardita, endocardita, anemia hemolitică și sindromul de activare a macrofagelor (MAS). Acesta din urmă se caracterizează prin trombocitopenie, niveluri semnificativ crescute de feritină, hipofibrinogenemie și aspartat amino-transferază crescută (AST). Diagnosticul AOSD poate fi stabilit în siguranță, după ce sunt excluse mimickers importante, inclusiv infecții, malignități și boli autoimune., Tratamentul pacienților cu AOSD include medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), corticosteroizi și medicamente antireumatice modificatoare ale bolii (DMARD), în timp ce o mai bună înțelegere a fiziopatologiei bolii a permis identificarea agenților biologici ca terapii țintite importante . studiile recente au adăugat informații valoroase în ceea ce privește mecanismele patogenetice care stau la baza AOSD. În plus, patogeneza exactă rămâne în mare măsură evazivă, fiind implicați contribuitori genetici, de mediu și imunologici., În lucrarea de față, ne-am propus să rezumăm progresele recente în Fiziopatologie și strategiile terapeutice potențiale în stabilirea AOSD.
2. Metode
am efectuat o căutare în baza de date MEDLINE folosind interfața Pubmed. De asemenea, am folosit manuale de Reumatologie cu capitole relevante pentru AOSD și baze de date abstracte din întâlnirile ACR și EULAR din 2010 și 2011. Am căutat „boala Still cu debut Adult și agenți biologici”,” fiziopatologia bolii AOSD sau Still”,” terapia bolii AOSD sau Still”,” boala Still sau tratamentul AOSD”, ” boala Still sau AOSD și inflamasome.,”
3. Etiopatogeneză
3. 1. Genetica
mai multe studii de caz mici au raportat anterior asociații cu alele HLA distincte la pacienții cu AOSD, cu rezultate adesea contradictorii. Într-un studiu inițial mic, care a inclus 25 de pacienți cu AOSD, HLA-Bw35 a fost asociat cu susceptibilitatea la boală, conferind un prognostic favorabil . Wouters și colab. a raportat o frecvență crescută a alelei HLA-DR4 la 29 de pacienți cu AOSD comparativ cu controalele normale, prezența HLA-DRw6 fiind legată de implicarea articulației rădăcinii ., Într-un studiu ulterior, a fost documentată o asociere puternică a bolii cu HLA-B17, B18, B35 și DR2 . În Japoneză populațiilor, o asociere între o cronică articulară formă de ordonatorii de credite subdelegați și HLA-DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5), și DQB1*0602 (DQ1) a fost raportat anterior, în timp ce HLA – și DQB1*0602 (DQ1) au fost, de asemenea, asociate cu forma sistemică a bolii . Datele dintr-un coreean raport, a susținut o asociere între HLA-DRB1*12 și DRB1*15 și ordonatorii de credite subdelegați, în timp ce HLA-DRB1*04 părea să fie de protecție., Pe de altă parte, alelele HLA-DRB1*14 au fost mai frecvent prezente la pacienții cu tipul sistemic monociclic de AOSD .
3. 2. Infecții
rezultatele clinice și de laborator comune observate în AOSD și infecții sunt foarte sugestive pentru rolul presupus al agenților infecțioși în patogeneza bolii. Mai multe rapoarte anecdotice indică până acum o relație temporală între declanșatorii bacterieni și virali înainte de debutul bolii., Mai multe virusuri, cum ar fi rubeola, Ecovirus 7, oreion, citomegalovirus (CMV), și altele, precum și bacterii patogene, incluzând Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus, și Borrelia burgdorferi, până acum au fost implicați în patogeneza bolii . Cu toate acestea, până în prezent indiciu clar pentru rolul lor precis lipsește.
4. Fiziopatologie
4. 1. Populații celulare
4.1.1. Imunitatea înnăscută
un semn distinctiv al AOSD este activarea neutrofilelor și macrofagelor, posibil sub efectele semnalizării proinflamatorii a interleukinei-18 (IL-18)., Neutrofile (PMN) CD64 un marker al activării neutrofilelor a fost recent reglat la pacienții cu AOSD activă . O proteină de legare a calciului numită calprotectină, secretată de neutrofile și macrofage activate, precum și de factorul inhibitor al migrației macrofagelor (MIF), este markeri utili ai activității și severității bolii . Molecula de adeziune intercelulară-1 (ICAM-1) reglată de IL-18 – a fost, de asemenea, propusă ca marker clinic potențial, deoarece expresia sa reflectă în mod tipic nivelul activității bolii ., În plus, activarea și diferențierea macrofagelor pare a fi orchestrată de factorul de stimulare a coloniilor macrofage (m-CSF), o citokină care este substanțial crescută la pacienții cu AOSD acut bolnav .
4. 1.2. Imunitatea adaptivă
rolul celulelor CD4+ T helper (Th) în patogeneza AOSD a fost recent apreciat, subsetul Th1 predominând față de cel al celulelor TH2 CD4+ și fiind asociat cu activitatea bolii., În consecință, s-a constatat că expresia ARNm interferon-gamma (IFN-γ) este semnificativ mai mare decât cea a interleukinei-4 (IL-4) în biopsiile cutanate și ale țesutului sinovial .
rolul liniei Th17 în patogeneza AOSD este, de asemenea, în curs de dezvoltare, după cum reiese din numărul crescut de celule Th17 periferice la 24 de pacienți cu AOSD netratată și activă, comparativ cu controalele sănătoase . Celulele Th17 sunt un subset de celule T helper, numite după capacitatea lor de a produce interleukina-17 (IL-17)., Acest subset de celule este derivat din diferențierea celulelor CD4+ T naive, sub influența factorului de creștere β (TGFß), interleukinei-1β (IL-1β) și interleukinei-6 (IL-6) . Interesant, cu un nivel sporit de T-celule receptorilor γδ-pozitive (TCRγδ+) celulele T, cea mai mare parte a Vy9/Vδ2 subset au fost asociate anterior cu boală activă și corelat cu markerii inflamatorii . Deoarece, sa apreciat recent că celulele ty/δ reprezintă, de asemenea, o sursă importantă de producție IL-17, rolul acestor celule în patogeneza AOSD necesită o atenție suplimentară ., populațiile suplimentare de celule T implicate activ în patogeneza AOSD includ celulele CD4+ CD25 (high) t regulatory (treg) găsite a fi scăzute la acești pacienți comparativ cu grupurile de control sănătoase și invers asociate cu activitatea bolii. Mai mult, nivelurile mai mari de celule treg CD4+ CD25 (înalt) au fost asociate cu un prognostic mai favorabil, deoarece pacienții cu boală monociclică, o formă ușoară de AOSD, au de obicei concentrații mai mari de celule treg circulante CD4+ CD25 (înalt) decât cei cu formă articulară policiclică sau cronică .
4. 2., Citokine / chemokine
Mai multe citokine și chemokine au fost implementate până acum în patogeneza AOSD. Cu toate acestea, trebuie subliniat faptul că, conform descoperirilor recente, profilul citokinelor nu sa dovedit util în diferențierea pacienților cu AOSD de cei cu sepsis, limitând utilizarea lor potențială în practica clinică .
4. 3., Cytokines (Table 1)
|
||||||||||||||
4.3.1. Factorul de necroză tumorală α (TNF-α)
niveluri crescute de TNF-α au fost detectate în seruri și țesuturi de la pacienții cu AOSD comparativ cu grupurile de control sănătoase, independent de activitatea bolii. Pe de altă parte, nivelurile serice ale factorului solubil de necroză tumorală-receptor-2 (sTNF-R2) s-au corelat cu nivelurile serice ale CRP, implicând utilizarea sa potențială ca marker al activității bolii .
4. 3.2., Interleukina 1 (IL-1)
IL-1 pare a fi implicată în patogeneza AOSD, deoarece concentrația sa serică este crescută la acești pacienți comparativ cu grupurile de control sănătoase. Dovezi suplimentare pentru contribuția IL-1 în fiziopatologia AOSD au provenit din activitatea de pionierat a lui Pascual et al. de raportare care incubate celulele mononucleare din sângele periferic (Csmp) cu ser de la pacienți cu sistemică formă de artrită idiopatică juvenilă (AJIS), a condus la creșterea expresie de imunitate innascuta gene și eliberarea unor cantități mari de IL-1β ., Cu toate acestea, polimorfismele genelor receptorului IL-1β și IL-1 (IL-1R) nu au fost asociate cu susceptibilitatea AOSD, cel puțin la o populație coreeană . Descoperirile recente sugerează activarea complex de proteine nucleotide-obligatoriu oligomerizarea-domeniu-(CAP-) ca familia receptorilor, pyrin domeniu care conține 3 (NLRP3) numită inflammasome, ca o sursă importantă de IL-1β; această activare poate avea loc prin recunoașterea pathogen-associated molecular patterns (PAMPs) și de pericol-associated molecular patterns (Mofete)., Deși pare să contribuie cel puțin într—un subset de SJIA—omologul pediatric al AOSD-cu un răspuns favorabil la blocada IL-1, sunt necesare studii suplimentare pentru a explora pe deplin rolul său exact în patogeneza AOSD . Luate împreună, aceste observații sugerează că sensibilitatea la AJIS și ordonatorii de credite subdelegați ar putea fi conferite de o interacțiune cu exogene patogeni-factorii numită inflammasome cu genetic determinată numită inflammasome de reacție care rezultă în dereglare de IL-1β de producție . Sunt necesare studii suplimentare pentru a delimita aceste procese.
4. 3.3., Receptorii solubili de interleukină-2 (sIL-2R)
niveluri crescute de sIL-2R, un marker al activării celulelor T, au fost, de asemenea, raportate în două studii distincte la pacienți cu AOSD, servind ca marker potențial al activității bolii .
4. 3.4. Nivelurile de interleukină-6 (IL-6)
IL-6 s-au dovedit a fi crescute la pacienții cu AOSD comparativ cu omologii lor sănătoși, în asociere cu activitatea bolii, vârfurile febrei și nivelurile CRP. De interes, biopsiile cutanate lezionale de la persoanele care prezintă erupția caracteristică de culoare a somonului au evidențiat niveluri crescute de IL-6 ., În plus, IL-6 poate contribui la creșterea nivelului de feritină, deoarece stimulează producția sa împreună cu CRP și alte proteine de fază acută de către ficat . În cele din urmă, expunerea prelungită la niveluri ridicate de IL-6 poate fi asociată cu insuficiență severă de creștere, în special la pacienții cu AIJS .
4. 3.5. Interleukina-8 (IL-8)
IL-8, o citokină proinflamatoare, care mobilizează, activează, și degranulates neutrofile la site-ul de inflamare a fost, de asemenea, găsite de a fi crescut în ordonatorii de credite subdelegați pacienți, comparativ cu martorii sănătoși, independent de statutul de activitate ., Având în vedere că nivelurile crescute de ser IL-8 caracterizează de obicei forma articulară cronică a AOSD, ele pot fi utilizate ca marker pentru a prezice persistența plângerilor artritice .
4. 3.6. Interleukina-17 (IL-17)
după Cum am menționat anterior și în conformitate cu observațiile anterioare în alte boli autoimune , concentrațiile serice ale IL-17-α citokine proinflamatoare derivate de celule Th17 a fost mai mare la pacienții cu ordonatorii de credite subdelegați și corelate cu Th17-care circulă celule., Faptul că celulele Th17 și nivelurile IL-17 au fost reduse la administrarea terapiei implică un potențial rol terapeutic al terapiilor Th17 vizate în managementul acestor boli .
4. 3.7. Interleukina-18 (IL-18)
IL-18-α membru al familiei IL-1, care induce producția de citokine Th1-, s-a dovedit a fi mai mare în țesutul sinovial seric și în ganglionii limfatici la pacienții cu AOSD decât la persoanele sănătoase, servind ca marker al severității bolii, posibil răspuns la corticosteroizi și al hepatitei legate de AOSD ., Aceasta din urmă este evidențiată de asocierea demonstrată a nivelurilor serice IL-18 cu boală hepatică activă. IL-18 produs local, mai degrabă decât sistematic, de macrofagele activate hepatic (CD68+) pare să contribuie la această complicație . De asemenea, au fost demonstrate asocierile IL-18 cu feritina serică, proteina C reactivă (CRP) și numărul de neutrofile . Mai multe polimorfisme ale genei IL-18 au fost asociate cu AOSD la populațiile japoneze și chineze ., o altă funcție atribuită IL-18 este cea a apoptozei limfocitelor posibil prin inducerea ligandului Fas (FasL) și a căilor p53, ambele implicate în moartea celulară programată . Această ipoteză este, de asemenea, susținută de nivelurile crescute de FAS și FasL la pacienții cu AOSD netratați, comparativ cu controalele sănătoase . în cele din urmă, într-un raport mai recent, nivelurile IL-18 s-au dovedit a fi semnificativ crescute la pacienții cu AOSD complicată de MAS comparativ cu nivelurile m-CSF; o observație opusă a fost făcută la pacienții cu MAS asociată lupusului .
4. 3.8., Interferon – gama (IFN-γ)
deși s-a constatat, de asemenea, că valorile IFN-γ au fost crescute la pacienții cu AOSD comparativ cu indivizii sănătoși, niciun studiu nu a demonstrat până în prezent asocierea acestei citokine cu activitatea bolii .
4. 4. Chemokinele
cu rol favorizant de chemokine în fiziopatologia de ordonatorii de credite subdelegați a fost susținută de un studiu recent de raportare niveluri ridicate de CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2, CCL3 și în ser de ordonatorii de credite subdelegați pacienți, comparativ cu martorii sănătoși., De interes, numai CX3CL ar putea fi utilizat ca marker al activității bolii, deoarece a fost corelat bine cu nivelurile serice de CRP, feritină, IL-18 și sIL-2R. Mai mult, concentrația semnificativ crescută de cx3cl1 și feritină a fost capabilă să prezică debutul MAS, indicând valoarea sa în prezicerea complicațiilor legate de AOSD .
5. Citokine ca Ținte Terapeutice (Tabelul 2)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
tratamentul pacienților cu AOSD a fost empiric pentru o lungă perioadă de timp, având în vedere lipsa datelor solide din studii clinice randomizate bine concepute, dublu-orb, cu majoritatea dovezilor provenite din serii mici de cazuri și studii retrospective ., Progresele recente în înțelegerea mai bună a fiziopatologiei bolii au permis desemnarea unor terapii țintite care să conducă la un control eficient al bolii . Imunosupresoarele convenționale și biologicele noi sunt principalii agenți incluși în armamentarul nostru terapeutic împotriva AOSD.în timp ce medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) au fost considerate anterior ca medicamente de primă linie pentru tratamentul AOSD, acestea au fost înlocuite cu corticosteroizi, deoarece sunt eficiente ca monoterapie numai la 7-15% dintre pacienți ., Terapia cu steroizi este eficace în aproximativ două treimi din pacienți și mai pronunțată în rândul celor fără boală articulară cronică . Medicamentele antireumatice modificatoare de boală (DMARD), cum ar fi metotrexatul (MTX), ciclosporina, hidroxiclorochina, aurul, penicilamina și azatioprina, s-au dovedit eficace în cazurile de AOSD rezistente la steroizi sau dependente, metotrexatul fiind cel mai frecvent utilizat DMARD în practica clinică, cu rate de răspuns de până la 60% ., În ceea ce privește sulfasalazina, eficacitatea redusă împreună cu unele probleme de siguranță ridicate anterior, având în vedere asociațiile raportate cu dezvoltarea MAS descurajează utilizarea acesteia în cazurile AOSD . La pacienții refractari la tratamentul cu steroizi și / sau DMARD, agenții biologici par să realizeze un control mai bun al activității bolii.,în ciuda lipsei dovezilor solide de implicare a TNF în patogeneza AOSD, spre deosebire de artrita reumatoidă, agenții anti-TNF au fost utilizați în cazuri refractare AOSD cu succes modest, în special în forma articulară cronică a bolii care a rămas în eficacitate în spatele inhibitorilor IL-1 și IL-6. Într-o serie mică de cazuri de douăsprezece cazuri AOSD refractare la MARMB, administrarea de etanercept,un receptor TNF solubil, a dus la ameliorarea artritei la 7 pacienți cu evenimente adverse nesemnificative ., Infliximab, un anticorp monoclonal împotriva TNFa, ca tratament pentru opt cazuri AOSD multidrog-rezistente a condus la un răspuns complet la 87, 5% (7/8) dintre pacienți. Cinci dintre acești pacienți au rămas în remisie chiar și după întreruperea tratamentului cu infliximab, iar unul dintre ei a trecut la etanercept din cauza reacțiilor la perfuzie. Doar unul dintre respondenți a necesitat terapie cronică pentru a-și controla artrita și doar un singur pacient nu a răspuns la acești agenți biologici ., În alte două serii de cazuri, infliximab a fost administrat împreună cu corticosteroizi și MARMB la un număr mic de pacienți cu remisie a caracteristicilor sistemice, normalizare a markerilor inflamatori și fără reacții adverse grave .
informații suplimentare privind siguranța și eficacitatea medicamentelor anti-TNFa provin dintr-un studiu publicat de Fautrel et al. în care infliximab sau etanercept au fost administrate la douăzeci de pacienți cu AOSD, cinci cu formă sistemică și cincisprezece cu formă poliarticulară, al căror răspuns la MTX și corticosteroizi a fost considerat inadecvat., Majoritatea pacienților au răspuns parțial la tratament (64% sau 16 din 25 de pacienți) și doar cinci din douăzeci de pacienți au obținut remisiune completă . Au fost raportate reacții adverse cutanate induse de anti-TNF-α în cadrul SJIA, inclusiv vasculită cutanată și lichen plan, precum și pustuloză palmoplantară psoriazică însoțită de psoriazis de tip placă localizat la nivelul scalpului .având în vedere rolul central al IL-1 în patogeneza AOSD după cum s-a raportat anterior, administrarea antagonistului receptorilor interleukinei-1 (anakinra) la acești pacienți pare o abordare logică ., Într-o analiză retrospectivă a 25 de pacienți cu AOSD, s-a demonstrat că pacienții (84%) care au primit anakinra fie ca monoterapie, fie ca terapie adjuvantă au răspuns complet în câteva zile și doar unul dintre ei a recidivat boala în timpul urmăririi ulterioare. Pacienții rămași prezintă un răspuns parțial clinic (12%) și de laborator (16%) și doar trei pacienți au întrerupt medicamentul din cauza efectelor adverse. În general, nevoia de corticosteroizi în timpul tratamentului cu anakinra sa diminuat foarte mult la fiecare pacient ., Efectul de economisire a corticosteroizilor al anakinra împreună cu eficacitatea sa a fost observat și într-o serie de cazuri raportate de Kalliolias et al. în 2007 . Mai mult, Fitzgerald și colab. a demonstrat că anakinra este un agent eficient pentru tratarea pacienților AOSD refractari la corticosteroizi, MTX și etanercept, deoarece acest medicament rezolvă rapid răspunsul inflamator și duce la normalizarea markerilor de laborator . mai mult, Lequerré și colab.,, într-un studiu care a inclus atât pacienți cu AOSD, cât și pacienți cu AIJS, a sugerat anakinra ca o alternativă eficientă în tratamentul pacienților cu AOSD, cu eficacitate oarecum limitată în populația cu AIJS . În schimb, într-o retrospectivă graficul de revizuire a 46 AJIS pacienții, primirea inițial anakinra fie ca monoterapie sau împreună cu alte medicamente antireumatice modificatoare ale bolii a arătat că în 60% din acești pacienți activitatea clinică rezolvate complet și markeri de laborator s-au normalizat. Un răspuns complet a fost obținut, de asemenea, la 80% dintre pacienții cărora li s-a administrat anakinra în monoterapie., Autorii au concluzionat că anakinra ar trebui considerată o modalitate sigură și eficientă nu numai de a trata SJIA sistemică, ci și de a preveni apariția artritei intractabile . În plus, potrivit unui raport de caz publicat de Raffeiner et al., anakinra ar putea fi utilizată cu succes în tratamentul unui pacient cu AOSD și miocardită . Pe de altă parte, Ruiz și colab., a raportat că anakinra nu a putut preveni progresia bolii cardiace asociate cu AOSD, în ciuda controlului excelent al simptomelor noncardiace ale unui pacient, fără a exclude posibilitatea ca anakinra să fie implicată în evenimentele cardiace ale acestui pacient .deși anakinra pare a fi un tratament eficient al pacienților cu AOSD în ceea ce privește rezolvarea rapidă a markerilor lor clinici și de laborator, un raport recent de caz publicat de Lahiri și Teng a arătat că leziunile articulare pot progresa în ciuda administrării acestui medicament ., Un inhibitor al IL-1 de a doua generație, IL-1 trap rilonacept, a fost utilizat la 3 pacienți care nu au reușit tratamentul cu glucocorticoizi, imunosupresoare și substanțe biologice, inclusiv anakinra cu rezultate promițătoare . Mai mult, potrivit unei lucrări mai recente raportate de Kontzias et al., canakinumab, un anticorp monoclonal complet uman împotriva IL-1β cu un timp de înjumătățire lung, rachete de semnalizare controlate cu succes ale bolii la pacienții cu AOSD refractari la MARMB, anakinra (bloc IL-1 cu acțiune scurtă) și rilonacept (bloc IL-1 cu acțiune moderată)., Proprietățile farmacocinetice ale anakinra pot explica ineficiența sa relativă în comparație cu canakinumab . În plus, eficacitatea și siguranța canakinumab în tratamentul SJIA, omologul pediatric al AOSD, a fost demonstrată într-un studiu de fază II, multicentric, deschis, cu 60% dintre pacienți care au obținut un răspuns ACR Pediatric 50 .având în vedere rolul emergent al celulelor T în patogeneza AOSD, administrarea abatacept, un modulator de costimulare a celulelor T, la acești pacienți pare a fi o abordare logică., Abatacept (CTLA4IgFc), o proteină de fuziune care constă din domeniul extracelular al citotoxice T-limfocitelor antigen 4 (CTLA-4) și porțiunea Fc a imunoglobulinelor G1 (IgG1), inhibă activarea celulelor T prin legarea la CD80 și CD86 receptorii antigen-prezentarea celule (APCs) și împiedică interacțiunea lor cu CD28 de receptori de pe celulele T. Constatările recente susțin un rol potențial al acestuia din urmă în cazurile AOSD refractare la DMARD convenționale, agenți anti-TNF-α și chiar la antagoniștii receptorilor IL-1 ., având în vedere că IL-6 are un rol patogenetic important în AOSD, după cum sa menționat mai sus, antagonistul interleukinei-6 (IL-6), tocilizumab (TOC), a fost recent propus ca tratament potențial pentru acești pacienți. Într-adevăr, pare a fi un medicament eficient chiar și împotriva cazurilor AOSD refractare la antagoniștii anakinra și TNF-α în cazuri anecdotice, chiar și ca monoterapie . Tocilizumab a fost, de asemenea, capabil să controleze activitatea bolii la un pacient cu coagulare intravasculară difuză (DIC) și AOSD, refractar la ciclosporină și glucocorticoizi în doze mari., În plus, doza de corticosteroizi a fost redusă considerabil pe măsură ce TOC a fost adăugat la terapia de întreținere . Pe de altă parte, MAS părea să urmeze administrarea TOC la un pacient cu AOSD intractabil, ceea ce implică faptul că trebuie luate precauții în forme foarte active ale bolii ., În primul caz serie de tocilizumab în paisprezece pacienți cu greu de rezolvat ordonatorii de credite subdelegați, în doză de 5-8 mg/kg la fiecare două sau patru săptămâni, unsprezece pacienți au terminat cele 6 luni de urmarire, iar restul de trei întrerupt de droguri din cauza efectelor adverse, inclusiv necrozantă angiodermatitis, legate de perfuzie dureri în piept, și sistemice flare., Pe parcursul a 6 luni, activitatea clinică s-a remis complet la 57% dintre pacienți (8/14), iar doza de întreținere a corticosteroizilor a fost redusă dramatic, sugerând că TOC poate fi un tratament alternativ eficace, atunci când se ocupă de cazurile multidrog-rezistente de AOSD . TOC a fost, de asemenea, aprobat pentru tratamentul pacienților cu AIJS, deoarece este asociat cu răspunsuri clinice și de laborator substanțiale ., De interes, administrarea acestui medicament la pacienții cu SJIA a dus la îmbunătățirea proteinei reduse a matricei oligomerice a cartilajului seric (COMP), susținând în continuare conceptul de contribuție pe care nivelurile ridicate de IL-6 în suprimarea cifrei de afaceri a cartilajului de creștere .
6. Concluzie
luate împreună, aceste constatări susțin rolul contributiv al mai multor mediatori imunitari în patogeneza AOSD, permițând determinarea abordărilor raționale de tratament., În timp ce dovezile actuale identifică blocarea IL-1 ca o strategie terapeutică majoră la pacienții cu AOSD refractar, inhibarea moleculelor IL-6, IL-17 sau IL-18 deține promisiuni semnificative. Având în vedere natura complexă și multilaterală a AOSD, studiile clinice atent concepute menite să asocieze fenotipuri clinice distincte cu căi patogenetice specifice ar permite desemnarea unor terapii adaptate pentru aspecte distincte ale bolii.