Boala pulmonară interstițială are un prognostic slab în artrita reumatoidă: rezultate dintr-o cohortă de început

Abstract

obiective. Complicațiile pulmonare ale RA sunt bine descrise. Deși unele sunt benigne, boala pulmonară interstițială (BPI) are un prognostic slab. Puține cohorte ra inception au raportat istoria naturală a ILD legată de RA (RA-ILD). Examinăm indicatorii de incidență, rezultat și prognostic.

metode., Caracteristicile Extra-articulare și comorbiditatea au fost înregistrate anual într-o cohortă de început bine stabilită de RA, cu o urmărire de 20 de ani. Măsurătorile clinice, de laborator și radiologice standard ale PR au fost înregistrate la momentul inițial și anual. Detaliile deceselor au fost furnizate de un registru central național.

concluzii. RA-ILD este o caracteristică importantă și timpurie a RA. Este legată de activitatea bolii și are un prognostic slab. Sunt necesare studii suplimentare pentru a determina dacă screeningul pentru boala pulmonară ar identifica acești pacienți într-un stadiu mai devreme.,condițiile pulmonare în RA sunt comune și bine recunoscute, fie ca trăsături extraarticulare, asociații cunoscute, fie ca patologie coexistentă care poate complica gestionarea RA . Boala pulmonară interstițială (BPI) este o boală fibrotică progresivă a parenchimului pulmonar care include un spectru larg de tulburări care variază foarte mult în prezentarea clinică, istoricul natural, patologia, patogeneza, prognosticul și tratamentul., BPI este asociat cu o serie de afecțiuni ale țesutului conjunctiv (CTD-BII) și, deși studiat extensiv în SSc, este, de asemenea, bine recunoscut în RA (RA-BII). Se cunosc puține despre etiologia sa, deși factorii genetici și de mediu pot juca un rol, iar unele DMARD, cum ar fi MTX, au fost implicate .în 2002, American Thoracic Society și European Respiratory Society au redefinit nomenclatura folosită acum pentru bolile pulmonare parenchimatoase difuze acute și cronice. Această clasificare combină modelul histopatologic observat la biopsia pulmonară cu informațiile clinice ., BPI este un subgrup de afecțiuni acute și cronice foarte eterogene, dintre care unele se pot rezolva spontan (de exemplu, sarcoidoză), dar altele se caracterizează prin fibroză progresivă, incluzând fibroza pulmonară idiopatică (FPI), RA-ILD și CTD-ILD. Estimările incidenței FPI a populației variază de la 3,62/100 000 în sudul Spaniei la 31,5/100 000 și, respectiv, 26,1 / 100 000 la bărbați și femei în SUA .

diferite aspecte ale BPI în RA au fost raportate în studiul caz-control, un studiu retrospectiv și studii prospective, dar puține în cohorte inițiale ., Puțini au comparat RA-ILD cu IPF . Prevalența raportată a BPR variază de la 19 la 44% . Incoerența acestor estimări privind FPI și BPI se poate datora în parte diferențelor dintre criteriile de diagnostic, metodele de detectare și raportare și poate subestima incidența reală. RA-ILD este adesea asimptomatică, cel puțin inițial. S-a raportat că detectarea clinică este <5% utilizând radiologie simplă , dar 20-30% cu CT de înaltă rezoluție (HRCT) .opțiunile terapeutice sunt în prezent limitate, iar markerii predictivi sunt inadecvați., Subtipul histologic este cel mai puternic marker prognostic pentru BPI, dar există dezbateri cu privire la faptul dacă acest lucru se aplică tuturor subtipurilor, inclusiv RA-BII .într-un studiu prospectiv al mortalității în RA, am raportat boala cardiovasculară ca fiind cea mai frecventă cauză de deces și aceasta a crescut în comparație cu cifrele populației. O constatare neașteptată a fost numărul de decese cauzate de RA-ILD (6%), iar aceasta a fost singura manifestare extra-articulară clasică a RA care a fost înregistrată pe certificatele de deces ca cauză principală sau care contribuie la deces ., Această cohortă inițială, studiul precoce al artritei reumatoide (ERAS), are, de asemenea, date longitudinale privind comorbiditățile majore în RA urmate timp de până la 23 de ani. Raportăm istoricul natural (tratat) al RA-ILD în această cohortă și explorăm posibilele efecte medicamentoase și factorii predictivi.

pacienți, materiale și metode

Un total de 1460 de pacienți consecutivi diagnosticați cu RA au fost recrutați între 1986 și 1998 din nouă centre reprezentând toate straturile sociale din Anglia. Criteriile de intrare au inclus <2 ani de simptome și niciun tratament anterior cu MARMB., Evaluările inițiale și anuale au inclus detalii clinice, de laborator, funcționale și socio-economice standard, așa cum s-a descris anterior . Acestea au inclus criterii ACR, număr de articulații umflate și sensibile, HAQ, scor de durere măsurat cu ajutorul unei scale analogice vizuale, titruri de VSH, RF și anticorpi anti-nucleari (ANA), IMC și radiografii ale mâinilor/picioarelor. De la începutul studiului în 1986, a fost utilizat scorul inițial de activitate a bolii cu trei variabile (DAS), care este un compozit al numărului de articulații umflate și delicate și ESR ., Clinicienii au înregistrat anual afecțiuni medicale extraarticulare și coexistente, cauze de deces dacă sunt cunoscute și toate episoadele de spitalizare. Datele privind fumatul sunt incomplete, deoarece nu au fost colectate inițial, dar au fost adăugate din 1998, având în vedere importanța recunoscută. Genotiparea HLA-DRB1 a fost efectuată într-un subgrup de 954 pacienți, așa cum s-a descris anterior, pentru a determina statusul epitopului comun (SE). Grupările Socio-economice s-au bazat pe quintilele de privare Carstairs bazate pe recensământ .,

definiția cazului RA-ILD

screeningul complet și de rutină pentru boala pulmonară la toți pacienții nu a fost inclus în acest studiu. Pacienții cu simptome pulmonare sau caracteristici clinice au fost investigați în continuare ca parte a practicii clinice standard, care a inclus radiologie simplă, teste ale funcției pulmonare și HRCT în cazul în care se suspecta BÎR. La 43 de pacienți, diagnosticul de RA-ILD s-a bazat pe constatările clinice, radiologice toracice și HRCT. Majoritatea acestor pacienți au avut, de asemenea, teste ale funcției pulmonare (detalii necunoscute), dar niciunul nu a avut biopsie pulmonară., La nouă pacienți, diagnosticul a fost suspectat doar în fază terminală și înregistrat la autopsie și/sau pe certificatele de deces.

certificate de deces

toți pacienții din era sunt urmăriți de Registrul Central al Serviciului Național de sănătate. Certificatele de deces sunt furnizate și codificate de Oficiul Național de Statistică (ONS), utilizând codul de clasificare internațională (ICD-10). Numai pacienții care nu sunt înregistrați la un medic generalist din Marea Britanie sau care s-au mutat permanent din Marea Britanie nu ar putea fi înregistrați în acest sistem., Certificatele de deces nu erau disponibile pentru cinci pacienți despre care se știa că au decedat. Detaliile certificatului au fost corelate atât cu baza de date ERAS, cât și cu înregistrările medicale pentru condițiile pre-morbide și episoadele spitalicești, așa cum s-a descris anterior . Locurile de deces au fost în principal spitale (64% din total, 82% RA-ILD), restul în aziluri, case de îngrijire medicală sau case. Autopsiile au fost efectuate în 22% (18% din decesele RA-ILD).

profiluri de tratament

toate centrele au urmat cadrul ghidurilor din Marea Britanie pentru managementul RA., O mie două sute douăzeci și trei (84%) pacienți au primit cel puțin un DMARD, a început la o medie de 2 luni de la prezentare. Monoterapia secvențială a fost practica standard, terapia combinată „step up” fiind rezervată bolii mai severe. Dintre pacienții tratați cu DMARD, 55% au avut mai mult de un DMARD.cele mai frecvent utilizate DMARD au fost SSZ (70%) și MTX (42%). Pacienții rămași (16%) au fost tratați cu AINS și/sau steroizi cu doze mici. Pacienții cu RA-ILD au primit diferite combinații de steroizi, AZA și ciclofosfamidă, cu răspuns clinic variabil., Niciunul dintre pacienții noștri nu a primit date biologice în timpul perioadei de urmărire a acestei analize.

analiză statistică

rezumat Statisticile demonstrează caracteristicile clinice inițiale. Incidența anualizată și incidența cumulativă de 15 ani au fost calculate la 1000 pacient-ani și, respectiv, la 1000 populație, cu 95% CSI. Incidența cumulativă și supraviețuirea după diagnosticul de RA-BPI au fost calculate utilizând metoda Kaplan–Meier. Ratele de risc Univariate (Rh) au fost calculate utilizând regresia proporțională a riscurilor Cox. Variabile cu valori de semnificație ale P < 0.,1 au fost incluse în modelele de regresie proporțională a hazardelor Cox multivariate pentru incidența BPR și supraviețuirea în urma diagnosticării BPR. Caracteristicile clinice inițiale au fost utilizate ca predictori în modelele de incidență, în timp ce caracteristicile clinice la vizita anterioară diagnosticului de RA-ill au fost utilizate în modelul de supraviețuire. În plus, valorile predictive ale HAQ, VAS pain, ESR și DAS în cursul precoce al bolii au fost, de asemenea, evaluate prin calcularea ariei de sub curbă (ASC) pentru primii 3 ani., ASC a fost împărțită la numărul de valori ale datelor disponibile pentru a asigura comparabilitatea cu persoanele cu <3 ani de urmărire.

rezultate

Demografie

Tabelul 1 rezumă caracteristicile inițiale ale întregii cohorte (n = 1460). Timpul total de risc a fost de 12 586 persoane-ani; urmărirea mediană a fost de 10 ani, cu un maxim de 23 de ani, timp în care RA-ILD a fost diagnosticată clinic și cu HRCT la 43 de pacienți (2,9%) și la alți 9 (0,6%) în fază terminală sau la autopsie., Dmard au fost utilizate în 86% (>1 în 65%) în RA-PID și în 84% (>1 în 51%), în restul perioadei. Tipul DMARD și timpul median până la primul DMARD au fost aceleași pentru ambele grupuri (SSZ 74%, 2 luni). Cinci sute optzeci și șase (41, 5%) și 24 (50%) au primit MTX la o valoare mediană de 49 și, respectiv, 35 de luni față de momentul inițial. La 13 pacienți, MTX a fost început înainte de diagnosticul de RA-PID, dar în numai 1 pacient a fost MTX-a crezut a fi posibil legate.

incidența

a fost diagnosticată la 52 de pacienți., Acesta a fost deja prezent la evaluarea de bază în 12 dintre ele și dezvoltat într-un alt 12 în termen de 3 ani de urmărire, indicând o caracteristică timpurie în această cohortă. Rata incidenței anualizate a fost de 4, 1 / 1000 (IÎ 95% 3, 0, 5, 4). Figura 1 prezintă incidența cumulativă a BPR, care la 15 ani este de 62,9/1000 (IÎ 95% 43,0; 91,7).

Are la bază și factori predictivi

Brut de Ore indicat de vârstă mai mare (P < 0.001), valoare inițială crescută a VSH (P = 0,001) și cu valori inițiale crescute ale HAQ (P = 0,045) ca asociat în mod semnificativ cu un risc crescut de dezvoltare a RA-ILD (Tabelul 2). Sex, statutul socio-economic, fumatul, HLA-DRB1 SE, de referință RF și ANA titrurile, DAS, VAS durere, noduli și X-ray eroziuni nu au fost asociate cu o incidență crescută (P > 0.05). Nici utilizarea anterioară a MTX nu a fost., Vârsta, ESR la momentul inițial și HAQ au fost introduse într-un model de regresie proporțională a riscurilor Cox multivariată. (i) supraviețuirea: din cei 52 de pacienți, 39 cu RA-ILD au decedat, reprezentând 7% din totalul deceselor din cadrul cohortei. Cauza morții a fost atribuită RA-PID în 28 (primar în 21, secundar in 7), și în restul certificate de deces înregistrate bronhopneumonie (din 4), boală cardiacă ischemică (în 3), insuficiență cardiacă (în 2), embolie pulmonară (din 2), boli cerebrovasculare (2) diverse (5)., Boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) a fost o cauză contributivă la cinci pacienți, iar un pacient a avut caracteristici atât ale RA, cât și ale sclerodermiei. Niciunul dintre pacienți nu a dezvoltat sau a decedat din cauza cancerului pulmonar sau a altor afecțiuni maligne, cu excepția unui pacient care a fost tratat cu succes pentru limfomul Hodgkin. Afecțiunile pulmonare coexistente în viață au inclus BPOC (șase pacienți) și bronșiectazie (un pacient). RA-ILD nu a fost înregistrat pe certificatele de deces la 11 care au avut diagnosticul pe baza constatărilor clinice și HRCT clar documentate în fișele medicale., La nouă pacienți, diagnosticul de RA-ILD a fost făcut doar în fază terminală sau la autopsie, iar la cinci dintre aceștia, supraviețuirea din diagnosticul de RA a fost <12 luni.

Figura 2 prezintă funcția de supraviețuire a mortalității de orice cauză pentru cei 43 de pacienți la care diagnosticul de RA-ILD nu a fost făcut în fază terminală sau la autopsie. Timpul median de supraviețuire a fost de 3 ani, cu o supraviețuire de 5 ani de 38,8% (IÎ 95% 23,3; 54,1).

(ii) HRs brute a arătat că numai durerea VAS la vizita înainte de diagnosticul de RA-ILD a fost semnificativ legată de supraviețuire (P = 0.048). Cu toate acestea, vârstă la diagnostic (P = 0.065), statutul socio-economic (P = 0,054) și creșterea VSH la vizita înainte de RA-PID diagnostic (P = 0.084) au fost la limita semnificative și au fost incluse în analiza multivariată. Titrurile Sex, RF și ANA, das, smoking, HLA-DRB1 SE și utilizarea MTX nu au fost legate de supraviețuirea mai slabă., Un model de regresie proporțională a riscurilor Cox (Tabelul 2) a indicat că numai vârsta mai înaintată a fost predictivă a morții. Efectul se referă la o creștere de ∼53% pentru fiecare deceniu mai în vârstă decât o persoană este la diagnosticul de RA-ILD. Riscul de deces a fost aproape dublu la pacienții cu statut socio-economic scăzut, deși acest lucru nu a fost semnificativ statistic.

discuție

studiul de față a identificat 52 de pacienți cu BP-RA, referitoare la o rată de incidență anualizată de 4, 1/1000 și o incidență cumulativă de 15 ani de 62, 9 / 1000. Incidența anualizată a bra-il a fost raportată ca 2,6 / 1000 de către Wolfe și colab., , deși aceste cifre nu sunt direct comparabile, deoarece s-au bazat pe spitalizare pentru BPI. RA-ILD a fost o caracteristică timpurie a RA în studiul nostru, 25% deja diagnosticat la prezentare. Valoarea mediană a supraviețuirii după diagnosticul de bra-il a fost de numai 3 ani, o cifră care pare să se fi schimbat puțin în studiile publicate în ultimii 30 de ani . Factorii de prognostic advers au fost vârsta înaintată și măsurătorile severității bolii.

ra-ILD a fost a treia afecțiune cea mai frecventă într-un studiu retrospectiv al RA extra-articular (incidență cumulativă de 46 de ani 6, 8%) ., Majoritatea celorlalte studii au raportat doar prevalența, cifre care variază considerabil în funcție de definiția bolii și de metodele de diagnosticare. Gabbay și colab. a calculat prevalența dintr-un studiu la 36 de pacienți cu debut precoce cu RA în funcție de radiografia toracică (6%), scanarea DTPA (15%), testele funcției pulmonare (22%), HRCT (33%), lavajul bronhoalveolar (52%) și scanarea technețiului (15%). Revizuirea nomenclaturii și a criteriilor de diagnostic pentru BPI publicate recent poate îngreuna comparațiile dintre studii .

prognosticul în urma diagnosticului de bra-DLP a fost comparabil cu cercetările anterioare., Istoria naturală a RA-ILD a fost raportat într-un an 2-studiu prospectiv la 29 de pacienți, dintre care 10 s-a deteriorat (șase morți, patru din insuficienta respiratorie), 15 a rămas stabil, iar 4 s-au pierdut pentru follow-up . Akira și colab. a raportat o supraviețuire medie de 3 ani (Interval de 4 luni până la 7 ani) la 29 de pacienți urmăriți timp de 3-108 luni cu boală pulmonară diagnosticată cu CT. Similar cu constatările noastre, Supraviețuirea a fost legată de vârsta pacientului la momentul diagnosticului și de severitatea bolii., Mai mult, Hakala a raportat cifre similare la 57 de pacienți spitalizați pentru fibroză interstițială difuză, unde supraviețuirea mediană a fost de 3, 5 ani după diagnostic, cu o rată de supraviețuire de 39% la 5 ani.

Dawson și colab. a raportat istoricul natural al bolii în studiul lor prospectiv de 150 de pacienți RA care au participat la departamentele de Reumatologie ambulatoriu. Spre deosebire de rezultatele studiului de față, prevalența bolii RA-ILD de către HRCT a fost de 19% și în principal reticulară la 80%, iar emfizemul coexistent a fost găsit la 41%., Treizeci și patru la sută au avut o deteriorare semnificativă pe o perioadă de 2 ani și 14% au murit de insuficiență respiratorie. Acest studiu a examinat pacienții cu HRCT, o metodă mai sensibilă decât radiografia toracică convențională. Pacienții cu AEP nu au fost examinați în mod obișnuit pentru RA-ill și li s-au efectuat radiografii toracice doar dacă au fost indicate clinic sau înainte de tratamentul cu MTX. Drept urmare, estimările noastre de incidență pot fi părtinitoare în jos și pot fi excluși pacienții cu RA-ILD mai ușoară.,din rapoartele anterioare, RA-ILD pare să fie mai frecventă în stabilirea vârstei înaintate, a severității bolii, a RF ridicat, a nodulilor subcutanați și a sexului masculin . În studiul nostru, singurele caracteristici timpurii cu valoare predictivă au fost vârsta, ESR și HAQ. Vârsta mai înaintată de debut (în medie 64 ani) a fost similară cu alte studii . Majoritatea studiilor au raportat titruri RF mai mari în RA extraarticular, inclusiv caracteristici pulmonare, dar există puține informații despre RF și severitatea manifestării extraarticulare., Am raportat anterior că pacienții care transportă special HLA-DRB1 SE genotipuri sunt la risc crescut de mortalitate din cauza bolilor cardiovasculare și tumori maligne, dar nu pentru RA-PID . Studiul de față adaugă dovezi suplimentare că genotipul HLA-DRB1 SE nu este legat de RA-ILD.

Saag și colab. a încercat să determine clinice importante predictori de radiografice și anomalii fiziologice orientative de RA-PID, analizând o neselectate cohorta de 336 de pacienți cu RA-PID., Anii de fumat au rămas un predictor semnificativ al capacității scăzute de difuzie, a capacității reduse a volumului de curgere și a anomaliilor interstițiale pe radiografia toracică. Există unele dovezi că prezentarea BPI poate fi afectată de fumat și crește rata de scădere a funcției pulmonare. Fumatul este legat de diferite anomalii patologice și histologice în plămâni, dar doar câteva studii au raportat despre fumat și ILD. Rajasekaran și colab., s-a constatat că ratele de fumat au fost mai mari la pacienții cu BPI-RA comparativ cu IPF, dar testele funcției pulmonare și de transfer de gaze nu au arătat diferențe semnificative între grupuri.în studiul nostru, fumatul trecut sau actual nu a fost legat de dezvoltarea RA-ILD și nici nu a fost legat de supraviețuirea celor care au dezvoltat RA-ILD. Cu toate acestea, deoarece informațiile despre fumat nu au fost colectate pentru mai mult de o treime din cohorta ERAS, analiza, în special a supraviețuirii RA-ILD, ar fi putut suferi de o putere statistică scăzută.,

dacă MTX predispune la RA-ILD și / sau este legat de progresia acesteia este controversat, iar datele din studiile controlate sunt limitate. Majoritatea studiilor de atunci nu au demonstrat o asociere clară între MTX și RA-ILD. Cu toate acestea, este bine recunoscut faptul că MTX poate induce pneumonită acută . Un studiu mai recent nu a constatat nicio asociere între terapia MTX și progresia fibrozei pulmonare cronice și nu au fost observate corelații între afecțiunile pulmonare în doza de RA și MTX ., Deși studiul nostru nu a fost conceput pentru a răspunde la aceste probleme, nu am găsit dovezi justificative pentru o relație adversă între MTX și RA-ILD. Utilizarea MTX a fost mai mică în epoci decât practica actuală, dar a fost tipică pentru anii 1980 și 1990 în Marea Britanie. Niciunul dintre pacienții noștri nu a primit date biologice în timpul perioadei de urmărire a acestei analize și, prin urmare, nu am putut evalua nicio asociere.punctele forte majore ale acestei cohorte inițiale sunt durata urmăririi la un număr mare de pacienți, detalii despre debut și tipuri de comorbidități majore și cauzele decesului la toți pacienții care au murit., Acești factori pot explica unele dintre diferențele observate cu alte studii. Limitările studiului includ lipsa informațiilor detaliate privind severitatea condițiilor coexistente, inclusiv RA-ILD, pentru care singura măsurare a rezultatului a fost supraviețuirea. Valorile reale ale prevalenței inițiale și ale incidenței cumulative pot fi subestimate, deoarece screeningul de rutină pentru afecțiuni pulmonare nu a făcut parte din studiu și nici din practica clinică normală. RA-ILD ușoară, cu un prognostic bun, poate să fi scăpat de detectare., Deoarece rata incidenței a fost scăzută, analiza supraviețuirii în urma diagnosticului de bra-DLP a fost slab influențată. Numai studii suplimentare vor detecta dacă supraviețuirea îmbunătățită apare ca urmare a detectării anterioare cu HRCT, acum mai utilizată pe scară largă și a terapiei mai intensive mai devreme pentru a suprima RA-ILD.pe scurt, studiul nostru a arătat că RA-ILD este o comorbiditate importantă în RA precoce și are un prognostic slab. Deoarece acest lucru este legat de măsurarea activității bolii, ridică două probleme. În primul rând, dacă screening-ul pentru boala pulmonară în RA ar fi practic și productiv., Este probabil ca reumatologii să poată identifica și diagnostica acești pacienți într-un stadiu incipient înainte de simptomele pulmonare evidente care ar determina trimiterea la un medic în piept. În al doilea rând, opțiunea unor abordări intervenționale mai intense . Acest lucru este important în prezent, având în vedere preocupările privind siguranța terapiilor biologice și a bolilor pulmonare care au fost raportate recent . Boala articulară în sine ar trebui suprimată în mod activ ca parte a bunelor practici actuale., Numai studii suplimentare pot examina dacă agenții terapeutici mai eficienți pe care îi avem în prezent pentru suprimarea activității bolii în RA (de exemplu, biologici) vor afecta apariția și rezultatul RA-ILD.

Mulțumiri

autorii sunt cel mai recunoscător pentru Cercetare și Proiectare, de Servicii, de la Universitatea din Hertfordshire, reumatologie cercetare asistente la fiecare EPOCI centrul și Doamna Marie Hunt pentru ajutor în pregătirea acestui manuscris.,

finanțare: ERAS a primit subvenții de la campania de cercetare a artritei (ARC) și Fundația British United Providence Association (Bupa).declarație de Confidențialitate: autorii nu au declarat conflicte de interese.