la începutul anilor 1980, MacDowell a pozat pentru revista Vogue si a aparut in campanii publicitare pentru Yves Saint Laurent, Vassarette, parfum Armani, Sabeth Rând, Nurca Internaționale, Anne Klein, și Bill Blass. O serie de panouri publicitare din Times Square și reclame naționale de televiziune pentru Calvin Klein au câștigat atenția și au dus la debutul ei în 1984 în Greystoke: The Legend of Tarzan, Lord of the Apes., În acest rol, liniile lui MacDowell au fost dublate de Glenn Close, deoarece accentul ei sudic a fost considerat prea pronunțat pentru rolul ei de englezoaică. În 1985, MacDowell a ocupat un rol de sprijin ca medic în focul lui St. Elmo.
MacDowell la Festivalul de la Cannes în 2003
MacDowell a studiat actoria cu profesorii de la actors Studio în plus față de lucru în particular cu renumitul antrenor Harold Guskin. Patru ani mai târziu, regizorul Steven Soderbergh a distribuit-o în filmul independent Sex, Lies, and Videotape (1989)., Performanța ei a câștigat un Premiu Independent Spirit, un Los Angeles Film Critics Association Award și o nominalizare la Premiul Globul de Aur pentru cea Mai bună Actriță, printre altele nominalizari, ceea ce a condus la o serie de roluri în filme, cum ar fi Carte Verde, Obiectul de Frumusete, și scurtături. În anii 1990, MacDowell a obținut statutul de star datorită succesului de box office al comediei din 1993 a regizorului Harold Ramis, Groundhog Day, și Four Weddings and a Funeral (1994), alături de Hugh Grant.,din 1986, MacDowell a apărut în reclame tipărite și televizate pentru compania cosmetică și de îngrijire a părului L ‘ Oréal. În anii următori, a jucat în principal în televiziune și în filme independente. În 2012, ea a jucat în serialul de scurtă durată ABC Family Jane by Design. Din 2013 până în 2015, a jucat în serialul de familie Hallmark Channel Cedar Cove. În 2018 MacDowell a jucat și a produs filmul Hallmark Hall of Fame regizat de Roger Spottiswoode bazat pe romanul lui Mary Alice Monroe, The Beach House., Tot în 2018, a fost distribuită în filmul de comedie horror Ready or Not, care a fost filmat peste 26 de zile. Filmul a fost lansat în 2019 și a fost un succes critic și comercial. În 2019, a jucat în sitcom-ul BBC Cuckoo. Într-un episod din NBC ‘ s Mr.Mayor, difuzat în ianuarie 2021, MacDowell joacă o versiune caracterizată de ea însăși.