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Diskussion

Knochenmetastasen von Brustkrebs sind eine häufige klinische Herausforderung für Onkologen weltweit . Jensen et al schätzten die Gesamt-und jährliche Inzidenz von Skelettmetastasen und verwandten Ereignissen (SREs) bei neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen in Dänemark von 1999 bis 2007 anhand des dänischen Nationalen Patientenregisters . Von den 35.912 Patienten mit Brustkrebs, 178 (0.,5%) zeigten zum Zeitpunkt der ersten Krebsdiagnose eine Skelettbeteiligung, von denen 43% während der Nachsorge eine SRE entwickelten. Der Begriff SRE bezieht sich auf pathologische Frakturen, orthopädische Chirurgie, Rückenmarkskompression und Strahlentherapie. Insgesamt entwickelten 1.272 von 35.690 (3,6%) Patienten ohne Ferndiagnose während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 3,4 Jahren Skelettmetastasen. Unter diesen Patienten entwickelten 46% anschließend eine SRE. Die 5-Jahres-Überlebensrate von Patienten mit Knochenmetastasen betrug 8% .,

Da das Überleben sehr variabel ist, sind prognostische Modelle notwendig, um die Wahl der Behandlung zu informieren und Patienten zu beraten. Als Ergebnis früherer Forschungen interessierten wir uns für Serumbiomarker, insbesondere für den Tumormarker CA 15-3. In früheren Studien, die multivariate Modelle umfassten, war eine erhöhte CA 15-3 vor der Operation signifikant mit der Tumorgröße, der Beteiligung der Achselknoten und dem fortgeschrittenen Stadium verbunden . Darüber hinaus war die Prognose von Patienten mit erhöhtem Serum CA 15-3 in Stadium-Matched-Analysen schlechter als bei Patienten mit Normalwert., Weitere Studien zeigten, dass eine serielle postoperative Überwachung der CA 15-3-Werte während der Nachsorge für die Früherkennung von rezidivierendem Brustkrebs nützlich sein kann .

In einer retrospektiven Studie analysierten Geng et al die Assoziation von CA 15-3-Serumspiegeln mit klinopathologischen Parametern bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs und stellten fest, ob die Erhöhung des Tumormarkers mit metastasierten Stellen korrelierte . In ihrer Studie hatten 136 Patienten nur eine metastasierende Stelle und 148 Patienten hatten die Beteiligung mehrerer Stellen., Siebenundsechzig Prozent der Patienten mit mehreren Krankheitsstellen hatten einen erhöhten CA 15-3-Spiegel. Diese Zahl war signifikant höher als die 47%, die bei Frauen mit einer einzigen Metastasierung berichtet wurden (P = 0, 001). In einer anderen Studie wurden erhöhte CA 15-3-Spiegel häufiger bei Patienten mit Lebermetastasen und bei Patienten mit Pleuraerguss gefunden ., Während Yerushalmi und Kollegen keine signifikanten Unterschiede in den CA 15-3-Spiegeln zwischen verschiedenen Metastasenorten identifizierten, berichteten Al-Jarallah et al, dass die höchsten Anteile pathologisch erhöhter CA 15-3-Spiegel bei Frauen mit Knochenmetastasen nachgewiesen wurden . In unserer Studie war der einzige klinischpathologische Parameter, der mit erhöhten CA 15-3-Spiegeln assoziiert war, der HER2-Rezeptorstatus. Unsere Studie teilt Grenzen mit früheren, z.B. dem retrospektiven Studiendesign., Da nur 89 Patienten ihren Tumormarker analysieren ließen, waren viele Untergruppen relativ klein und daher war die statistische Leistung nicht optimal.

Ein typischer Patient in unserer Studie war eine postmenopausale Frau mit Östrogenrezeptor-positiver und HER2-negativer Erkrankung, die metachrone Metastasen entwickelte (Tabelle 1). Gemäß den nationalen Richtlinien erhalten solche Patienten Zoledronsäure und mehrere Linien der sequentiellen hormonellen und zytotoxischen Therapie, abhängig von der viszeralen Tumorlast, dem Ansprechen auf die vorherige Therapie und anderen Parametern., Wir fanden eine große Anzahl von Patienten – und Krankheitsmerkmalen, die mit dem Überleben nach einer Strahlentherapie verbunden waren. Dazu gehörten zum Beispiel Brustkrebstyp (kürzestes Überleben für dreifach negativen Status, Median 5,5 Monate), Muster der metastasierten Erkrankung (längstes Überleben für Knochen nur Krankheit, Median 22,9 Monate), CA 15-3, LDH, Albumin, Hämoglobin, CRP und ALP, aber nicht Alter., Allerdings wurden nur sechs unabhängige prognostische Faktoren durch multivariate Analyse bestätigt: Vorhandensein von Extraskelettmetastasen zusammen mit der Anzahl der beteiligten Stellen, Pleurametastasen/Erguss, Lungenmetastasen, erhöhtem CRP, negativem Östrogenrezeptor und Anämie mit Bluttransfusionsbedarf. Interessanterweise war der Leistungsstatus weniger wichtig als Muster von Metastasen und die anderen Faktoren, die gerade erwähnt wurden. Eine mögliche Erklärung könnte sein, dass sich der schlechte Leistungsstatus aufgrund von Knochenschmerzen nach einer Strahlentherapie häufig schnell verbessert., Der Einfluss des Hormonrezeptorstatus ist aus der Literatur bekannt . Genau wie LDH, ALP und Albumin war eine erhöhte CA 15-3 in unserer multivariaten Analyse nicht signifikant.

Im Gegensatz dazu fanden Turanli et al, dass CA 15-3 ein unabhängiger Faktor ist, der mit dem Gesamtüberleben verbunden ist . Ihre Studie umfasste jedoch eine andere Patientenpopulation mit isolierten Knochenmetastasen, die zwischen Juni 2004 und Januar 2007 behandelt wurden (129 aufeinanderfolgende weibliche Patienten). Serum CA 15-3-Spiegel waren bei 63% der Patienten mit isolierten Knochenmetastasen erhöht., In der multivariaten Analyse beeinflusste das Serum CA 15-3 das Überleben mit einem relativen Risiko von 2,5 (95% Konfidenzintervall: 1,36 – 4,64, P = 0,003). In einer älteren Studie mit einer vielfältigeren Patientenpopulation (1997 – 2001; n = 492), die besser mit unserer vergleichbar war, berichteten James et al auch, dass CA 15-3 mit dem Überleben verbunden war . Diese Autoren untersuchten Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Brustkrebs, einschließlich Patienten mit metachroner Präsentation und Patienten mit metastasierender Erkrankung zum Zeitpunkt der Erstdiagnose von Brustkrebs., Mehrere der analysierten Faktoren waren signifikant mit einem besseren Überleben bei Frauen mit Knochenmetastasen verbunden. Dies waren Östrogenrezeptorstatus (P = 0,0003), histologischer Grad (P = 0,034), zusätzliche Stellen der metastasierten Erkrankung (P = 0,0004), Patientenalter (P = 0,0003), Anzahl der Hot Spots beim Isotopenknochenscan (P = 0,040) und metastasefreies Intervall (P = 0,0045). Darüber hinaus waren die Tumormarker CA 15-3 und CEA signifikant mit dem Überleben verbunden (P = 0,0026 bzw., In der multivariaten Analyse trugen langes metastasefreies Intervall, Fehlen von Metastasen an anderen Stellen als Knochen, Östrogenrezeptorpositivität und normale CEA-und CA 15-3-Werte bei der Präsentation unabhängig voneinander zu einem längeren Überleben ab dem Zeitpunkt der Präsentation mit Skelettmetastasen bei.

Bidard et al analysierten CA 15-3-Spiegel bei 1,298 Patienten, von denen 892 (69%) erhöhte Werte aufwiesen . Nach der univariaten Analyse, abnorme CA 15-3 war signifikant mit einem verringerten Gesamtüberleben (hazard ratio: 1.59, 95% – Konfidenzintervall: 1.31 – 1.93, P < 0.,0001). Wenn sie zu ihren klinopathologischen Modellen hinzugefügt wurden, zeigten logistische Regressionstests, dass der dichotomisierte Marker (< obere Grenze des Normalen vs. ≥ obere Grenze des Normalen) einige prognostische Informationen hinzufügte, aber Erhöhungen der C-Indizes vernachlässigbar waren. Ihr Hauptaugenmerk lag auf zirkulierenden Tumorzellen, die zu besseren prognostischen Informationen beitrugen als CA 15-3. Andere innovative Marker sind ebenfalls von erheblichem Interesse . Allerdings ist noch keines davon Teil der klinischen Routinepraxis., Ein Nachteil der meisten Studien, der zu Schwierigkeiten beim Vergleich der Ergebnisse führt, ist, dass nicht alle potenziellen prognostischen Faktoren, z. B. CRP und Hämoglobin, einbezogen wurden.