Zespół shwachmana-Diamonda

co powinien wiedzieć każdy lekarz:

zespół Shwachmana-Diamonda (SDS) jest autosomalnym recesywnie dziedziczonym zespołem niewydolności szpiku kostnego. Klasycznie choroba objawia się niewydolnością szpiku kostnego i zewnątrzwydzielniczą dysfunkcją trzustki. Dodatkowe układy narządów są również często dotknięte. Nieklasyczne prezentacje są powszechne i dlatego lekarze powinni zachować czujność na możliwość SDS w odpowiednich warunkach klinicznych (omówione poniżej).,

zespół Shwachmana-Diamonda jest związany z podwyższonym ryzykiem rozwoju zespołów mielodysplastycznych (MDS) lub białaczki, zazwyczaj ostrej białaczki szpikowej. Pacjenci z SDS doświadczają zwiększonej toksyczności związanej ze schematem przeszczepu i wymagają zmodyfikowanych schematów kondycjonowania. U większości pacjentów z SDS występują mutacje bialleliczne w genie Sbds (zespół Shwachmana-Bodiana-Diamonda). Wczesna diagnoza i monitorowanie Medyczne przez hematologa i multidyscyplinarnego zespołu są niezbędne.,

podczas gdy wielu pacjentów występuje w niemowlęctwie i dzieciństwie, niektórzy pacjenci po raz pierwszy przychodzą do lekarza jako dorośli. Pacjenci z SDS zazwyczaj obecne z cytopenias wtórne do niewydolności szpiku, słaby wzrost, i objawy złego wchłaniania tłuszczu. Neutropenia jest najczęstszą cytopenią i często towarzyszą nawracające infekcje.,

w niedawnym badaniu kohortowym stwierdzono, że klasyczna postać neutropenii związana z biegunką występowała tylko u ~50% genetycznie potwierdzonych pacjentów z SDS, a zatem brak neutropenii lub biegunki podczas prezentacji nie wyklucza rozpoznania SDS.

pacjenci mogą również występować z małopłytkowością lub niedokrwistością, lub makrocytozą czerwonokrwinkową, czasami w kontekście rodzinnej niewydolności szpiku, MDS lub AML. Cytopenia mogą być trwałe lub przerywane. Dodatkowo nieprawidłowości hematologiczne (tj.,, cytopenias, szpik hypocellularity, i szpik dysplazja) mogą ewoluować w czasie, nawet jeśli nieobecny w prezentacji. Alternatywne przyczyny niskiej morfologii krwi, takie jak infekcje, leki lub leki, nowotwory złośliwe, naciekowe Choroby szpiku, obwodowe procesy destrukcyjne i zaburzenia żywieniowe należy wykluczyć, jak wskazano klinicznie. Pacjenci mogą przedstawiać z niedokrwistością aplastyczną, MDS, lub ostra białaczka szpikowa (AML) jako ich pierwszy przejaw SDS.

dysfunkcja trzustki zewnątrzwydzielniczej jest ważną oznaką podstawowej diagnozy SDS u pacjenta z niewydolnością szpiku., Ponieważ tylko 2% zewnątrzwydzielniczej trzustki jest potrzebne do funkcjonowania klinicznego, u wielu pacjentów z SDS mogą nie mieć jawnych objawów. U pacjentów z SDS może wystąpić poprawa funkcji zewnątrzwydzielniczej trzustki w czasie, co sprawia, że rozpoznanie jest niejasne. Badania laboratoryjne mogą wykryć zaburzenia czynności trzustki u pacjentów bezobjawowych klinicznie(patrz poniżej). Odkrycie tłuszczowej atretic trzustki w badaniach obrazowych oferuje kolejną ważną wskazówkę diagnostyczną. Należy wykluczyć patologię jelit jako przyczynę objawów żołądkowo-jelitowych.,

obecność wad wrodzonych lub innych sugestywnych wyników fizycznych (patrz poniżej) u pacjenta z niewydolnością szpiku uzasadnia dalsze badania nad potencjalnymi zespołami dziedzicznymi, takimi jak SDS. Wywiad rodzinny cytopenii, wady wrodzone, predyspozycje nowotworowe lub nadmierna wrażliwość na chemioterapię lub promieniowanie również sugeruje możliwość podstawowego dziedzicznego zespołu niewydolności szpiku.

badanie genetyczne na obecność mutacji bialelicznych w genie SDS jest przydatnym testem diagnostycznym, ale wynik negatywny nie wyklucza rozpoznania SDS., Bialeliczne mutacje w genie SDS występują u ponad 90% pacjentów spełniających kryteria kliniczne (niewydolność szpiku i zewnątrzwydzielnicza dysfunkcja trzustki) dla SDS. Podgrupę pacjentów diagnozuje się na podstawie kryteriów klinicznych, ale brak mutacji genetycznych. Jest prawdopodobne, że dodatkowe geny SDS nie zostały jeszcze zidentyfikowane. Mutacje SBDS mogą być pominięte w przypadkach z dużymi mutacjami konwersji genów, które nie są otoczone przez primery kierowane egzonem. Niektóre allele mogą zawierać więcej niż jedną mutację, więc testowanie rodziców w celu potwierdzenia obecności mutacji na oddzielnych allelach może być przydatne.,

leczenie ciężkiej niewydolności szpiku u pacjentów z SDS różni się od leczenia ciężkiej idiopatycznej nabytej niedokrwistości aplastycznej. Pacjenci z SDS zazwyczaj słabo reagują na globulinę przeciw tymocytom (ATG) i cyklosporynę.

jedynym leczniczym sposobem leczenia ciężkiej niewydolności szpiku jest przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych przy użyciu schematu kondycjonującego o zmniejszonej intensywności, aby uniknąć nadmiernej toksyczności. Zaleca się skierowanie do ośrodków transplantacyjnych mających doświadczenie w leczeniu tych pacjentów., Niedokomórkowość szpiku w izolacji nie jest wystarczającym wskazaniem do przeszczepu, jeśli morfologia krwi jest odpowiednia. Cellulitacja szpiku nie jest jednorodna, a biopsje podlegają próbkowaniu. Niektórzy pacjenci z SDS kontynuują stabilną morfologię krwi pomimo próbek z biopsji szpiku kostnego z hipokomórkami. Morfologia szpiku może pojawić się na początku łagodnie dysplastyczna i może być mylona z MDS. Zaleca się konsultację z hematopatologiem doświadczonym w ocenie SDS. Leczenie podtrzymujące neutropenii obejmuje leczenie czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF).,

hematopoetyczny przeszczep komórek macierzystych jest leczeniem z wyboru dla MDS i AML u pacjentów z SDS. Należy pamiętać, że diagnostykę MDS w SDS należy prowadzić ostrożnie, ponieważ pacjenci z SDS mogą mieć pewną początkową dysplazję szpiku i mogą rozwinąć się klonalne nieprawidłowości cytogenetyczne, których znaczenie kliniczne nie jest jasne(patrz omówienie szpiku kostnego poniżej). Chemioterapię w leczeniu MDS lub AML należy stosować ostrożnie, ponieważ u pacjentów z SDS może wystąpić przedłużona lub oporna cytopenia. Jeśli wiadomo, że proband ma mutacje SBDS, wszyscy potencjalni dawcy rodzeństwa muszą zostać przebadani pod kątem mutacji sbds.,

ponieważ wyniki przeszczepu są najlepsze, gdy rozpoczęte przed rozwojem białaczki lub powikłań z ciężkiej niedokrwistości aplastycznej (infekcje, przeciążenie żelaza wtórne do przewlekłych przetoczeń krwinek czerwonych), zaleca się regularne monitorowanie morfologii krwi i oceny szpiku kostnego. Zalecenie z ostatniego spotkania konsensusu klinicznego to sprawdzanie morfologii krwi co 3 do 6 miesięcy. Niewyjaśnione stopniowe Spadanie lub wzrost liczby krwinek wymaga oceny szpiku kostnego.

brak danych wskazujących zalecenia dotyczące częstości badań szpiku kostnego., W przypadku pacjentów ze stabilną morfologią krwi i niepodważalnymi wynikami badań szpiku, ocena szpiku kostnego co 1 do 3 lat jest uzasadniona. U pacjentów z klonami wysokiego ryzyka, klonalnymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi o niejasnym znaczeniu klinicznym, postępującą lub ciężką dysplazją szpiku lub niewyjaśnionym spadkiem/wzrostem liczby krwinek uzasadnione są częstsze badania szpiku. Pacjenci z klonami wysokiego ryzyka powinni być kierowani na konsultację do centrum Transplantacyjnego doświadczonego w opiece nad SDS.

czy jesteś pewien, że twój pacjent ma zespół Shwachmana-Diamonda? Czego powinieneś się spodziewać?,

niewydolność szpiku kostnego

najczęstszym objawem hematologicznym jest neutropenia definiowana jako bezwzględna liczba neutrofilów mniejsza niż 1500 X 10 9 / l. neutropenia może być trwała lub przerywana. U pacjentów z neutropenią mogą występować nawracające lub ciężkie infekcje, aftowe owrzodzenia lub zły stan zdrowia zębów wtórny do próchnicy lub choroby przyzębia. Małopłytkowość (liczba płytek krwi mniej niż 150, 000X10 9/L) lub niedokrwistość (zdefiniowana jako niska hemoglobina dla wieku i płci) mogą również rozwijać. Krwinki czerwone mogą być makrocytyczne z podwyższoną hemoglobiną płodu.,

u pewnej grupy pacjentów występuje ciężka niedokrwistość aplastyczna. Zmiany właściwości chemotaksji granulocytów obojętnochłonnych opisano różnie; jednak pacjenci zachowują zdolność do rozwoju ropnych ropni i ropni ropnych w odpowiedzi na infekcje.

wyniki badań szpiku kostnego są zmienne. Biopsja szpiku jest zazwyczaj hipokomórkowa, choć opisano również prawidłową lub zwiększoną cellulitowość. Najnowsza aktualizacja z North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry donosiła, że biopsje szpiku kostnego wszystkich 32 badanych genetycznie potwierdzonych pacjentów z SDS były hipocelularne ze względu na wiek., Mogą występować łagodne cechy dysplastyczne. Ciężka dysplazja wymaga rozważenia MDS.

mogą pojawić się klonalne nieprawidłowości chromosomowe i ich znaczenie należy interpretować w kontekście morfologii szpiku i morfologii krwi obwodowej, ponieważ niektóre klony mogą pozostać stabilne lub zanikać w czasie. Najczęściej spotykany jest izochromosom długich ramion chromosomu 7, i(7)(q10) oraz śródmiąższowa delecja długich ramion chromosomu 20, del(20)(q11). Przebieg kliniczny pacjentów, u których występują te nieprawidłowości jako pojedyncze anomalie, jest często leniwy., Klony cytogenetyczne wysokiego ryzyka podlegają ścisłemu monitorowaniu i rozważaniu przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

pacjenci z SDS są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub ostrej białaczki szpikowej. Uderzająca przewaga męska została zauważona wśród pacjentów z SDS z białaczką. Przyczyna tego uprzedzenia płciowego jest niejasna.

zaburzenia czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki

u pacjentów może występować słaby wzrost, brak rozwoju, steatorrhea i nietolerancja tłuszczowa. Mogą wystąpić niedobory witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witamina A,D,E lub K)., Dysfunkcja trzustki zwykle występuje we wczesnym niemowlęctwie. U około 50% pacjentów objawy mogą ustępować lub ustępować wraz z wiekiem.

wątroba

powiększenie wątroby i zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych można znaleźć w podgrupie niemowląt i małych dzieci, zazwyczaj w wieku poniżej 5 lat. Te wyniki kliniczne są samoograniczające się i samoistnie ulegają poprawie w czasie bez leczenia. Możliwe jest, że subkliniczne zaburzenia czynności wątroby mogą przyczynić się do zwiększenia podatności na powikłania związane z przeszczepem.,

szkielet

u pacjentów z SDS opisano różne nieprawidłowości szkieletowe. Metaphyseal dysostosis, zwłaszcza głowy kości udowej i kolana mogą być znalezione. Zaburzenia metafizyczne mogą zmieniać się w czasie. Donoszono o opóźnionym pojawieniu się wtórnych ośrodków kostnienia. Zaburzenia klatki piersiowej, takie jak krótkie rozszerzone żebra lub uduszenie dystrofia klatki piersiowej (zespół Jeune) są również postrzegane. Osteopenia o niskiej rotacji występuje często pomimo wczesnego rozpoczynania suplementacji witaminą D.,

układ odpornościowy

u niektórych pacjentów z SDS obserwowano nieprawidłowości w liczbie i funkcji limfocytów B I T. Poziomy Immunoglobulin mogą być niskie. Opisano słabą odpowiedź przeciwciał zarówno na szczepionki białkowe, jak i polisacharydowe. Zaburzenia limfocytów zostały również opisane w mysich modelach SDS.

Neurodevelopment

Opisano szereg nieprawidłowości neurokognitywnych.

Skóra

u niektórych niemowląt i małych dzieci może wystąpić wysypka wyprysk., To na ogół poprawia się wraz z wiekiem.

kardiomiopatie i wrodzone choroby serca u pacjentów z SDS i obserwuje się zwiększoną wrażliwość na kardiomiopatie podczas przeszczepu hematopoetycznych komórek macierzystych.

zaburzenia endokrynologiczne

doniesienia o nieprawidłowościach endokrynologicznych u pacjentów z SDS obejmują cukrzycę insulinozależną, niedobór hormonu wzrostu i hipogonadyzm hipogonadotropowy.

odnotowano dodatkowe wyniki

syndaktylia, nadliczbowe cyfry, dysplazja zębów, opóźnione wykwity zębów stałych i zaburzenia czynności nerek.,

istnieje kilka przypadków opisujących powstawanie guzów litych u chorych na SDS, należą do nich rak piersi, gruczolakorak trzustki, rak trzustki i pierwotny chłoniak OUN. Czy SDS jest związane ze zwiększonym ryzykiem guzów litych wymaga dalszego badania.

uważaj na inne schorzenia, które mogą naśladować zespół Shwachmana-Diamonda:

mukowiscydoza może objawiać się dysfunkcją i infekcjami trzustki zewnątrzwydzielniczej. Należy wykonać badanie chlorku potu.,

zespół Pearsona charakteryzuje się zewnątrzwydzielniczą dysfunkcją trzustki i cytopenią. U pacjentów występują zaburzenia metaboliczne, takie jak kwasica mleczanowa. Wyniki badań szpiku kostnego obejmują wakuolowane prekursory i pierścieniowe sideroblasty. Trzustka jest włóknista, a nie tłuszczakowata. Dostępne są badania genetyczne w kierunku delecji genomu mitochondrialnego.

inne zespoły niewydolności szpiku:

• ciężka neutropenia wrodzona

– cytopenia są klasycznie ograniczone do linii neutrofilów. Dostępne są badania genetyczne.,

• Dyskeratosis congenita

– jest to związane z bardzo krótkimi długościami telomerów w wielu podgrupach leukocytów. Dostępne są testy długości telomerów i testy genetyczne.

• niedokrwistość Fanconiego

– jest to związane ze zwiększonym łamaniem chromosomów przez mitomycynę C (MMC) lub diepoksybutan (DEB).

• anemia Diamond-Blackfan

– zwykle objawia się aplazją czerwonokrwinkową. Poziom deaminazy adenozyny czerwonokrwinkowej może być podwyższony., Dostępne są badania genetyczne

• hipoplazja włosów chrząstki (cytopenia, dysostoza metafizyczna, zaburzenia szkieletowe, drobne niedorozwój włosów, zaburzenia żołądkowo– jelitowe)

– związana z mutacjami w MRP RNazy.

można rozważyć inne rzadkie przyczyny zaburzeń czynności zewnątrzwydzielniczej trzustki, takie jak zespół Johansona-Blizzarda.

które osoby są najbardziej narażone na rozwój zespołu Shwachmana-Diamonda:

SDS występuje u różnych ras i dotyczy obu płci jednakowo.,

wywiad rodzinny SDS zwiększa podejrzenie tego zaburzenia, ponieważ jest przenoszony w sposób autosomalny recesywny. Wszystkie rodzeństwo chorego probanda powinno być przebadane na obecność SDS nawet w przypadku braku wyników klinicznych.

jakie badania laboratoryjne należy zlecić, aby pomóc w postawieniu diagnozy i jak interpretować wyniki?

pacjentów należy zbadać pod kątem niewydolności szpiku i zewnątrzwydzielniczej dysfunkcji trzustki.

Hematologia

• morfologia krwi

– morfologia krwi z różnicowaniem w poszukiwaniu cytopenii i makrocytozy., Rozmaz krwi należy zbadać pod kątem dysplazji.

• badanie szpiku kostnego

– badanie szpiku kostnego z aspiratem i biopsją jest przydatne do oceny niewydolności szpiku, dysplazji, klonalnych nieprawidłowości cytogenetycznych lub transformacji białaczkowej. Aspirat powinien być wysłany do morfologii, plamy żelaza do sideroblastów pierścieniowych, cytogenetyki, w tym badań Fish (fluorescence in situ hybridization) dla MDS i cytometrii przepływowej. Zaleca się biopsję w celu oceny celluliczności szpiku.,

• hemoglobina F może być podwyższona

trzustka

• Trypsynogen w surowicy i izoamylaza trzustkowa

– Trypsynogen w surowicy i izoamylaza trzustkowa są niskie, choć wartości zależą od wieku. Trypsynogen jest bardziej wiarygodny u młodszych pacjentów, podczas gdy izoamylaza trzustkowa jest bardziej pomocna u pacjentów w wieku 3 lat lub starszych.

• tłuszcz kału

podwyższony tłuszcz kału mierzony w 72-godzinnym zbiorze stolca (przy braku patologii jelit) plus tłuszczowy atretic trzustka w badaniach obrazowych.,

• niski poziom elastazy kału

• test stymulacji trzustki jest zwykle odroczony

– test stymulacji trzustki jest zwykle odroczony, na rzecz mniej inwazyjnych testów powyżej. Zaburzenia wydzielania enzymów trzustkowych, po testach stymulacji cholecystokininą i sekretyną, są zgłaszane w SDS.

badania genetyczne

ponad 90% pacjentów z mutacjami SDS w genie sbds zlokalizowanym na chromosomie 7., Te wspólne mutacje są zgodne z procesem konwersji genu z sąsiedniego wysoce zachowanego pseudogenu. Mutacje te to c., mutacja zerowa, która powoduje przedwczesny kodon stop, i C., mutacja, która powoduje błąd splicingu z tylko niewielkimi ilościami produkowanego białka o Pełnej długości. Homozygotyczność mutacji c. nigdy nie została odnaleziona. Badanie rodziców może być pomocne w celu potwierdzenia, że oba allele są dotknięte i do poradnictwa rodzinnego. Wszystkie rodzeństwo chorego probanda powinno być badane niezależnie od tego, czy występują objawy kliniczne.,

dodatkowe badania, które są pomocne w zarządzaniu medycyną

• czas protrombinowy do badania w kierunku koagulopatii zależnej od witaminy K

• poziomy witaminy A, D, E i K

• rutynowe badanie szkieletu zostało zaproponowane przez niektórych lekarzy

-inni lekarze zalecają badanie szkieletu, jeśli jest to klinicznie wskazane, lub w przypadkach, gdy diagnoza SDS nie jest jasne. Narażenie na promieniowanie u pacjentów z zespołem predyspozycji do nowotworów należy rozważyć w stosunku do korzyści klinicznych wynikających z badań.,

jakie badania obrazowe (jeśli takie istnieją) będą pomocne w diagnozowaniu lub wykluczeniu zespołu Shwachmana-Diamonda?

badania obrazowe trzustki pokazujące atretic tłuszczowej trzustki mogą być pomocne w postawieniu diagnozy SDS. Ultrasonografia jest wygodna, ale trzustka może być zasłonięta powietrzem żołądkowym. Rezonans magnetyczny (MRI) skanuje również uniknąć ekspozycji na promieniowanie jonizujące u pacjentów z zespołem podatnym na raka. Nieprawidłowości trzustki można wykryć na tomografii komputerowej (CT) skany.,

jeśli zdecydujesz, że pacjent ma zespół Shwachmana-Diamonda, jakie terapie należy rozpocząć natychmiast?

fenotyp kliniczny jest wysoce zmienny i może obejmować szerokie spektrum nieprawidłowości, które kierują zarządzaniem.

u pacjentów z MDS lub białaczką zaleca się skierowanie do centrum przeszczepu szpiku kostnego z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z SDS. Pacjenci z SDS doświadczają zwiększonej toksyczności związanej ze schematem przeszczepu i wymagają zmodyfikowanych schematów kondycjonowania.,

u pacjentów z ciężkimi lub objawowymi cytopeniami, leczenie podtrzymujące może obejmować przetoczenia krwinek czerwonych w niedokrwistości lub przetoczenia płytek krwi w trombocytopenii. Leukored produkty mogą zminimalizować ryzyko allosensitization. Ponieważ u pacjentów z SDS mogą występować zaburzenia immunologiczne, należy rozważyć stosowanie napromieniowanych produktów leczniczych. Aby zminimalizować ryzyko allosensitization w zaburzeniu, które potencjalnie wymaga przeszczepu szpiku kostnego, członek rodziny skierowane dawców krwi są unikane.,

pacjenci z nawracającymi lub ciężkimi zakażeniami w przebiegu ciężkiej neutropenii (na przykład bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 500) mogą odnieść korzyść z leczenia G-CSF. Dawkę G-CSF należy dostosować do minimalnej dawki wymaganej do utrzymania liczby neutrofilów w odpowiednim zakresie. Dane dotyczące stosowania profilaktycznego G-CSF u bezobjawowych pacjentów bez zakażeń w wywiadzie są rzadkie. Potencjalna rola G-CSF w promowaniu transformacji nowotworowej pozostaje obszarem aktywnych badań., Tam, gdzie jest to możliwe, zaleca się przeprowadzenie oceny szpiku kostnego przed rozpoczęciem podawania G-CSF. Nie należy wstrzymywać podawania G-CSF, jeśli klinicznie wskazane jest leczenie ciężkiego zakażenia.

suplementy enzymu trzustkowego i suplementy witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (A, D, E i K) należy podawać zgodnie ze wskazaniami klinicznymi po ocenie gastroenterologa.

bardziej definitywne terapie?

jedyną leczniczą metodą leczenia powikłań hematologicznych SDS jest przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych., Wskazania do przeszczepu obejmują ciężkie lub objawowe cytopenii, ciężkiej niedokrwistości aplastycznej, MDS i białaczki. Cellulitowość szpiku należy interpretować w kontekście morfologii krwi obwodowej, ponieważ biopsje podlegają zmianom w pobieraniu próbek. Należy rozważyć klonalne nieprawidłowości cytogenetyczne o niejasnym znaczeniu klinicznym wraz z morfologią szpiku i morfologią krwi obwodowej.

ponieważ u pacjentów z SDS opisano zwiększone powikłania związane z przeszczepem, zaleca się obecnie stosowanie schematów zmniejszonej intensywności leczenia., Wczesne typowanie ludzkiego antygenu leukocytów (HLA) pacjenta i rodzeństwa jest przydatne w planowaniu przeszczepu. Jeśli proband nosi mutacje SBDS, wszyscy potencjalni dawcy rodzeństwa powinni być badani pod kątem mutacji sbds, niezależnie od objawów. Jeśli proband nie ma znanych mutacji, przed ostateczną selekcją dawcy należy przeprowadzić obszerną ocenę potencjalnego dawcy rodzeństwa.

jakie inne terapie są pomocne w zmniejszaniu powikłań?

gorączka z neutropenią wymaga natychmiastowej oceny lekarskiej, posiewu krwi i leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania.,

regularne badania stomatologiczne i dbałość o higienę zębów są niezbędne do zachowania zdrowia zębów u pacjentów z przewlekłą neutropenią.

zaleca się odpowiednie spożycie wapnia i regularne ćwiczenia obciążające, aby zminimalizować utratę masy kostnej. Można rozważyć badanie przesiewowe pod kątem uleczalnych przyczyn osteopenii, takich jak niedobory hormonów tarczycy i parathryoidów.

wczesne oceny neurokognitywne pozwalają na wczesne inicjowanie interwencji w celu maksymalizacji uczenia się i rozwoju. Oceny seryjne mogą być wskazane w różnym wieku.,

pacjenci z hipogammaglobulinemią są leczeni dożylnymi wlewami immunoglobulin (IVIG) w porozumieniu z immunologiem.

co należy powiedzieć pacjentowi i rodzinie o rokowania?

spektrum kliniczne SDS jest szerokie. Genotyp: korelacje fenotypowe nie pojawiły się pomimo szeroko zakrojonych badań do tej pory. Odsetek pacjentów, u których w ciągu życia rozwinie się ciężka niewydolność szpiku lub przemiana złośliwa, nie jest znany.

A gdyby tak,

u niektórych pacjentów może występować bezobjawowo z jedynie łagodnymi cytopeniami i bez objawów żołądkowo-jelitowych. Pacjenci ci są nadal narażeni na ryzyko niewydolności szpiku lub transformacji nowotworowej, dlatego zaleca się regularne morfologię krwi i badania szpiku kostnego. Zaleca się również szybką ocenę chorób gorączkowych, ponieważ liczba neutrofilów może spaść podczas infekcji.

hipokalcystyka Szpiku w izolacji nie jest wystarczającym wskazaniem do przeszczepu, jeśli morfologia krwi jest odpowiednia. Cellulitacja szpiku nie jest jednorodna, a biopsje podlegają próbkowaniu., Wielu pacjentów z SDS kontynuuje stabilną morfologię krwi pomimo pozornie pustych kości marrows przez biopsję.

morfologia szpiku może pojawić się na początku łagodnie dysplastyczna i może być mylona z MDS. Zaleca się konsultację z hematopatologiem doświadczonym w ocenie SDS.

obecność klonów cytogenetycznych o niejasnym znaczeniu klinicznym musi być oceniana w kontekście morfologii szpiku i morfologii krwi obwodowej. Niektóre klony mogą pozostać stabilne lub zniknąć z czasem., Klony cytogenetyczne, które w przypadku braku innych nieprawidłowości zwykle przebiegają łagodnie lub leniwie u pacjentów z SDS obejmują delecję 20q i izochromosom 7q. gdy klon cytogenetyczny pojawia się po raz pierwszy, może być uzasadnione częstsze badanie szpiku kostnego w celu oceny potencjalnego progresji.

chemioterapię należy stosować ostrożnie, ponieważ u pacjentów z SDS może wystąpić przedłużona lub oporna cytopenia. Należy przygotować się do ewentualnego tworzenia kopii zapasowych komórek macierzystych.,

wszystkie rodzeństwo probanda z mutacjami SBDS należy badać niezależnie od objawów klinicznych. Jest to szczególnie ważne podczas oceny potencjalnych dawców przeszczepów.

niektóre rodziny są zainteresowane przedimplantacyjną diagnozą genetyczną w celu zbadania mutacji SBDS, a także typu HLA. Mutacje SBDS chorego probanda muszą być znane. Należy zapewnić odpowiednie doradztwo.

Patofizjologia

Gen SBDS znajduje się na chromosomie 7. Istnieje sąsiedni pseudogen, który posiada 97% homologii genu SBDS., Większość mutacji genów SBDS jest zgodna z konwersją genów z sąsiednim pseudogenem.

Gen SBDS koduje wysoce ewolucyjnie zachowane białko o szerokim wzorze ekspresji tkankowej. Dotychczasowe dowody wskazują, że SBDS jest białkiem wielofunkcyjnym. Ortolog drożdży Sdo1 odgrywa rolę w tworzeniu aktywnego dojrzałego rybosomu poprzez szlak z udziałem Tif6. Tif6 działa w dojrzewaniu rybosomu 60S i łączeniu podjednostki 40s z podjednostką 60s, tworząc dojrzałą podjednostkę 80S., Ludzkie białko SBDS przenosi się do jądra i wiąże się z rybosomem 60S.

inne zespoły dziedzicznej niewydolności szpiku, takie jak anemia Diamond-Blackfan i dyskeratosis congenita, również wpływają na homeostazę rybosomu, ale poprzez różne mechanizmy. SBDS łączy się z wrzecionem mitotycznym i stabilizuje mikrotubule. Utrata SBDS jest związana z niestabilnością genomową. SBDS wiąże się również z F-aktyną, a straty sbds powodują zmiany w polimeryzacji aktyny.

opisano wady zarówno komórek krwiotwórczych, jak i zrębków szpiku u pacjentów z SDS., W modelu przeszczepu myszy wykazano również wewnętrzne wady komórek krwiotwórczych. Rola SBDS w stromie szpiku została elegancko wykazana przez model myszy, w którym sbds został specjalnie usunięty w komórkach osteoprogenitorowych, ale pozostał nienaruszony w komórkach krwiotwórczych. U myszy z komórkami osteoprogenitorowymi z niedoborem SBDS wystąpiły nieprawidłowości hematologiczne, które nie zostały skorygowane przez przeszczepienie egzogennego szpiku kostnego typu dzikiego.

jakie inne objawy kliniczne mogą pomóc mi zdiagnozować zespół Shwachmana-Diamonda?,

ważne lub nietypowe pytania/objawy, które należy zadać w historii

ponieważ objawy trzustki mogą się poprawić z wiekiem, należy szukać szczegółowych informacji na temat biegunki lub nieprzyjemnego zapachu/tłustych stolców lub nietolerancji tłuszczowej w okresie niemowlęcym i wczesnym dzieciństwie.

wywiad rodzinny z cytopeniami, wadami wrodzonymi, rakiem w niezwykle młodym wieku lub nadmierną toksycznością chemioterapii lub promieniowania może sugerować podstawowy zespół dziedzicznej niewydolności szpiku.,

osteopenia lub niepowodzenie w rozwoju choroby u pacjenta z niewydolnością szpiku w wywiadzie wzbudza podejrzenie dziedzicznego zespołu niewydolności szpiku.

ważne lub nietypowe objawy lub Wyniki badania fizykalnego

wady wrodzone wraz z niewydolnością szpiku budzą podejrzenia dziedzicznego zespołu niewydolności szpiku. Pełne spektrum kliniczne SDS pozostaje niejasne.

mogą występować zaburzenia szkieletowe, takie jak wady rozwojowe klatki piersiowej. Wiele nieprawidłowości kości są widoczne tylko na X-ray. Nieprawidłowości kości mogą się zmieniać w czasie.,

Izochromosom 7q jest powszechny w SDS, ale stosunkowo rzadki w nabytych MDS, a zatem może stanowić wskazówkę do podstawowej diagnozy.

jakie inne dodatkowe badania laboratoryjne można zamówić?

Duże mutacje konwersji genów mogą być pomijane przez standardowe metody sekwencjonowania ukierunkowane na egzony. W przypadkach o wysokim stopniu podejrzenia klinicznego, dodatkowe badania genetyczne mogą być wymagane.

co ważne, brak mutacji SDS nie wyklucza rozpoznania SDS u pacjentów spełniających kliniczne kryteria diagnostyczne niewydolności szpiku i zewnątrzwydzielniczej dysfunkcji trzustki.,

jest prawdopodobne, że dodatkowe jeszcze niezidentyfikowane geny mogą również powodować SDS.

jakie są dowody?

Bhatla, D, Davies, SM, Shenoy, S. „kondycjonowanie o zmniejszonej intensywności jest skuteczne i bezpieczne dla transplantacji pacjentów z zespołem Shwachmana-Diamonda”. . o. 42. 2008. 159-165 (Seria pacjentów z SDS pomyślnie przeszczepionych ze zmniejszoną intensywnością schematu kondycjonującego.)

Myers, KC, Bolyard, a, Otto, C. „Variable clinical presentation of Shwachman-Diamond Syndrome: update from the North American Shwachman-Diamond Syndrome Registry”. Journal of Pediatrics., o. 164. 2014. 2012-01-20 12: 00: 00 (Ostatnie sprawozdanie na temat prezentacji klinicznej 37 genetycznie potwierdzonych pacjentów z SDS.)

Dror, y, Durie, P, Ginzberg, H. „Clonal evolution in marrows of patients with Shwachman-Diamond syndrome: a prospektywne 5-year follow-up study”. . o. 30. 2002. 2012-01-16 12: 00: 00 (Podłużne badanie nieprawidłowości hematologicznych U 14 pacjentów z SDS opisujące nieprawidłowości cytogenetyczne szpiku klonowego może być leniwe lub zanikać w czasie.)

Ip, WF, Dupuis, A, Ellis, L., „Enzymy trzustkowe w surowicy definiują fenotyp trzustki u pacjentów z zespołem Shwachmana-Diamonda”. . o. 141. 2002. 259-265 (Badanie stężenia trypsynogenu w surowicy i izoamylazy trzustkowej jako badania przesiewowego fenotypu trzustki u pacjentów z SDS.)

Hauet, Q, Beaupain, B, Micheau, M. „Cardiomyopathies and congenital heart diseases in Shwachman-Diamond Syndrome: a national survey”. Int Journal of Cardiology. o. 167. 2012. 1048-1050 (Raport z badań kardiologicznych u 102 genetycznie potwierdzonych pacjentów z SDS.)