dziedziczne przyczyny pląsawicy

choroba Huntingtona

choroba Huntingtona, najczęstsza przyczyna pląsawicy, jest autosomalnym dominującym zaburzeniem spowodowanym ekspansją niestabilnego powtórzenia trinukleotydu w pobliżu telomeru chromosomu 4.1,2 każde potomstwo chorego członka rodziny ma 50% szans na odziedziczenie mutacji w pełni penetrantowej., Zgodnie z pierwszym opisem choroby George ' a Huntingtona z 1872 roku, istnieją trzy cechy charakterystyczne tej choroby: (1) jej dziedziczna natura; (2) skłonność do szaleństwa i samobójstwa; (3) manifestacja jako poważna choroba tylko w dorosłym życiu.3 Huntington nie wspomniał jednak o pogorszeniu funkcji poznawczych, które obecnie uznaje się za główną cechę choroby.4

Epidemiologia

choroba Huntingtona występuje na całym świecie 4-8 na 100 000 osób bez przewagi płci.,5 najwięcej zachorowań na chorobę Huntingtona występuje w regionie Jeziora Maracaibo w Wenezueli, gdzie zachorowało około 2% populacji, oraz w regionie Moray Firth w Szkocji.5 choroba Huntingtona jest szczególnie rzadka w Finlandii, Norwegii i Japonii, ale dane dotyczące Azji Wschodniej i Afryki są niewystarczające. Uważa się, że mutacja choroby Huntingtona powstała niezależnie w wielu miejscach i nie stanowi efektu założyciela. Nowe mutacje są niezwykle rzadkie, co stanowi bardzo małą populację przypadków.,

genetyka

chociaż rodzinna natura choroby Huntingtona została rozpoznana ponad sto lat temu, mutacja genu i zmienione białko (huntingtyna) zostały opisane dopiero niedawno.6 choroba Huntingtona należy do rosnącej rodziny zaburzeń neurodegeneracyjnych związanych z rozszerzaniem się powtórzeń trinukleotydów. Tripletowa ekspansja cytozyny-adenozyny-guanidyny (CAG) w eksonie 1 koduje Rozszerzony przewód poliglutaminowy w białku huntingtyny. U osobników nienaruszonych długość powtórzeń waha się od 9 do 34, a mediana długości chromosomu normalnego wynosi 19., Ekspansja powtórzeń CAG powyżej krytycznego progu 36 powtórzeń prowadzi do choroby i stanowi podstawę testu genetycznego opartego na reakcji łańcuchowej polimerazy. Ta Rozszerzona powtórka jest nieco niestabilna i ma tendencję do wzrostu w kolejnych potomstwach, określanych jako „przewidywanie”. Rozmiar rozszerzenia jest odwrotnie związany z wiekiem w momencie rozpoczęcia, ale zakres wieku w momencie rozpoczęcia dla danego rozmiaru powtórzeń jest tak duży (z 95% przedziałem ufności ±18 lat dla danej długości powtórzeń), że rozmiar powtórzeń nie jest przydatnym predyktorem dla osób.,6,7 jest prawdopodobne, że inne czynniki genetyczne lub środowiskowe odgrywają istotną rolę w określaniu wieku wystąpienia choroby. Z wyjątkiem przypadków młodzieńczych, korelacja pomiędzy fenotypem a długością powtórzeń CAG jest słaba. Ze względu na niestabilność mejotyczną z tendencją do zwiększania wielkości ekspansji podczas spermatogenezy, młodociane przypadki z bardzo dużymi ekspansjami zwykle mają dotkniętego ojca.8 predykcyjne badania genetyczne bezobjawowych zagrożonych krewnych chorych pacjentów są dostępne i regulowane przez międzynarodowe wytyczne.,9 implikacje badań predykcyjnych choroby Huntingtona są jednak liczne i wymagają starannego rozważenia.

cechy kliniczne

choroba Huntingtona jest postępującym zaburzeniem neurodegeneracyjnym, charakteryzującym się triadą zaburzeń ruchowych, otępieniem i zaburzeniami zachowania. Choroba może pojawić się w dowolnym momencie życia, z najwyższym występowaniem między 35 a 40 rokiem życia., Chociaż mimowolne ruchy choreograficzne są cechą charakterystyczną choroby Huntingtona, to zmiany psychiczne często stanowią najbardziej wyniszczający aspekt choroby i stanowią największe obciążenie dla rodzin pacjentów z chorobą Huntingtona. Istnieje również duża zmienność w prezentacji klinicznej, a niektóre z tej zmienności są przewidywalne; na przykład młodzieńcza postać początku może występować z parkinsonizmem( tzw. wariant Westphala), podczas gdy późna postać początku może występować z samą pląsawicą.,10

pląsawica jest prototypową nieprawidłowością ruchową charakterystyczną dla choroby Huntingtona, stanowiącą 90% chorych., Pląsawica zwykle zaczyna się od lekkich ruchów palców rąk i nóg i rozwija się do twarzy grymas, powieki elewacje, i wijące ruchy kończyn. Podszywanie się pod silnik jest inną ważną cechą towarzyszącą, przy czym osoby nie są w stanie utrzymać występ języka lub zamknięcie powieki. W chorobie Huntingtona występują również inne objawy ruchowe, w tym zaburzenia ruchu gałek ocznych (spowolnienie sakkad i zwiększone opóźnienie odpowiedzi), parakinezy, sztywność, mioklonius i ataksja.,Dystonia występuje zwykle, gdy choroba jest zaawansowana lub jest związana ze stosowaniem leków dopaminergicznych. Podczas gdy dyzartria jest powszechne, afazja jest rzadkie. Dysfagia wydaje się być najbardziej widoczne w stadium terminalnym i aspiracja jest częstą przyczyną śmierci.

upośledzenie funkcji poznawczych wydaje się być nieuniknione u wszystkich pacjentów z chorobą Huntingtona w mniejszym lub większym stopniu.,12,13 zazwyczaj upośledzenie zaczyna się jako selektywne deficyty obejmujące zdolności psychomotoryczne,wykonawcze i wizualno-przestrzenne i rozwija się do bardziej globalnego upośledzenia, chociaż wyższy język korowy ma tendencję do oszczędzania.

chociaż Huntington koncentruje się na skłonności do szaleństwa i samobójstw, w chorobie Huntingtona rozpoznaje się szeroki zakres zaburzeń psychicznych i behawioralnych, wśród których najczęściej występują zaburzenia afektywne, uważane za wtórne do zaburzenia czołowo-podkorowej ścieżki nerwowej.Depresja występuje do 50% pacjentów., Wskaźnik samobójstw w chorobie Huntingtona jest pięciokrotnie wyższy niż w populacji ogólnej.14 psychoza jest również powszechne, zwykle z urojeniami paranoidalnymi. Halucynacje są rzadkie. Apatia i agresywne zachowania są często zgłaszane przez opiekunów. Obecnie nie jest jasne, czy trudności poznawcze i psychiczne poprzedzają inne objawy choroby Huntingtona.12,15

diagnostyka różnicowa

różne dziedziczne i nabyte zaburzenia neurologiczne mogą naśladować chorobę Huntingtona. Łagodna dziedziczna pląsawica jest klinicznie odrębnym stanem od choroby Huntingtona., Pomimo dziedziczenia w sposób autosomalny dominujący, jak choroba Huntingtona, objawy nie są progresywne, bez zmian w funkcjach poznawczych i behawioralnych. Początek choroby jest znacznie wcześniejszy niż choroba Huntingtona, zwykle przed ukończeniem 5 lat. Inne dominujące zaburzenia, które mogą naśladować chorobę Huntingtona, to atrofia dentatorubralpallidoluysian (DRPLA), która jest trójpierścieniowym zaburzeniem poliglutaminowym o głębokiej heterogeniczności klinicznej. Rzadko spotykana w Ameryce Północnej i Europie, ale częściej występuje niż choroba Huntingtona w Japonii., Objawy są różne i mogą obejmować pląsawicę, miokloniusz, ataksję, padaczkę i otępienie. Chociaż jego patologia przypomina chorobę Huntingtona, to zaangażowanie w zębate jądro móżdżku różnicuje zaburzenie. Ataksja Spinocerebellar typ 17 może również występować z pląsawicą, związane z wybitnym móżdżku ataksja. Pacjenci z chorobą Huntingtona-like 2 zwykle mają cechy kliniczne i patologiczne nieodróżnialne od choroby Huntingtona. Jest to spowodowane ekspansją CTG w junctophilin-3 i występuje prawie wyłącznie w etniczności Afrykańskiej., W grupie zaburzeń recesywnych obecność neuropatii czuciowo-ruchowej może sugerować alternatywne rozpoznanie neuroakantocytozy. Jest to genetycznie heterogeniczne zaburzenie i może być klinicznie nieodróżnialne od choroby Huntingtona. Rozpoznanie jest poparte obecnością akantocytów na rozmazie Obwodowym w kontekście odpowiedniej prezentacji klinicznej. Chorobę Wilsona należy rozważyć u wszystkich pacjentów z zaburzeniami ruchowymi w wieku poniżej 40 lat, chociaż pacjenci z chorobą Wilsona rzadko wykazują pląsawicę., Neurodegeneracja związana z kinazą pantotenową, wcześniej znana jako zespół Hallervordena-Spatza, charakteryzuje się wczesną dystonią, spastycznością i otępieniem, chociaż pląsawica jest rzadszą manifestacją. Inne formy chorób dziedzicznych, takich jak zespół McLeoda (X-linked) lub zaburzenia mitochondrialne mogą również obecne pląsawicy.

Neuropatologia

choroba Huntingtona wykazuje znaczny zanik głowy kości ogonowej i skorupy, a w mniejszym stopniu kory, globus pallidus, substancji czarnej, jądra subtalamicznego i locus coeruleus.,16 mikroskopowo średnie neurony kolczaste są wrażliwą populacją w chorobie Huntingtona.1700-1700: globus pallidus jako pierwszy zdegenerował się. Ponadto donoszono o inkluzjach intraneuronalnych w jądrach i neurofilach neuronów prążkowanych i korowych i stanowią Agregaty zmutowanego białka huntingtyny i ubikwityny.18

leczenie

Niestety, obecnie nie ma skutecznych terapii, które spowalniałyby progresję lub opóźniałyby początek choroby Huntingtona., Jako czynnik przyczyniający się do choroby Huntingtona sugerowany jest wzorzec ekscytotoksycznej śmierci komórek, wynikający z dysfunkcji mitochondriów; zastrzyki dopochwowe u zwierząt oraz systemowe podawanie toksyn mitochondrialnych u zwierząt i ludzi mogą powodować objawy i zmiany neuropatologiczne choroby Huntingtona. Dlatego zarówno objawy, jak i zmiany mogą być częściowo blokowane lub zmniejszane przez blokadę receptora N-metylo-d-asparaginianowego lub odgazowanie korowego wejścia glutaminergicznego., Obecnie badane są różne czynniki, w tym koenzym Q10, chlorowodorek racemidu i ryluzol.19

obecne leczenie choroby Huntingtona jest w dużej mierze objawowe, mające na celu zmniejszenie dysfunkcji ruchowych i psychologicznych danego pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, leczenie pląsawicy nie jest zalecane, chyba że powoduje to upośledzenie funkcjonalne lub społeczne. Stwierdzono, że olanzapina lub rysperydon, nietypowe leki przeciwpsychotyczne, zmniejszają pląsawicę przy mniejszym ryzyku wystąpienia pozapiramidowych działań niepożądanych w porównaniu z typowymi lekami., Wykazano, że inne leki, w tym ryluzol, tetrabenazyna i amantadyna, poprawiają pląsawicę.20,21 tradycyjne neuroleptyki, takie jak haloperydol, mogą poprawić pląsawicę, ale wiążą się ze zwiększonym ryzykiem późnych dyskinez, dystonii, trudności w połykaniu i zaburzeń chodu i nie powinny być uważane za leki pierwszego rzutu.

selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) stały się czynnikami pierwszego rzutu w leczeniu depresji w chorobie Huntingtona., Chociaż nie ma kontrolowanych badań SSRI u pacjentów z depresją z chorobą Huntingtona, leki te wydają się być dobrze tolerowane i skuteczne. Ponadto SSRI może tłumić pląsawicę i zmniejszać agresję w chorobie Huntingtona.Dawkę należy rozpoczynać od małej dawki i w razie konieczności podwoić dawkę co dwa tygodnie. Krótki kurs benzodiazepin może być przydatny w przypadku współistniejącego lęku. Nowe leki przeciwpsychotyczne, takie jak klozapina, kwetiapina i olanzapina, są często wymagane do leczenia psychozy w chorobie Huntingtona.,Kwas walproinowy może być przydatny w długotrwałym leczeniu agresji i drażliwości.

przeszczepy prążkowia u płodu mogą przetrwać przeszczepienie i wywołać korzyści kliniczne u pacjentów z chorobą Huntingtona.Badania neuroobrazowania czynnościowego wykazały zwiększoną aktywność metaboliczną i niewielką poprawę wskaźników ruchowych, poznawczych i behawioralnych u niektórych pacjentów.Takie podejście do leczenia jest nadal eksperymentalne, a informacje na temat długoterminowych wyników leczenia nie są jeszcze dostępne.,

Neuroakantocytoza

cechy kliniczne

Neuroakantocytoza jest rzadką, wielosystemową chorobą zwyrodnieniową o nieznanej etiologii, charakteryzującą się obecnością zdeformowanych erytrocytów z kolcami znanymi jako akantocyty i nieprawidłowymi ruchami mimowolnymi. Zaburzenie wydaje się być szczególnie powszechne w Japonii i może być przenoszone przez dziedziczenie autosomalne recesywne, dominujące lub X-linked.Średni wiek wystąpienia choroby wynosi około 30 lat i zazwyczaj postępuje, a zgon następuje w ciągu 15 lat od diagnozy., Mimowolne ruchy choreograficzne i dystoniczne okolicy jamy ustnej, a także gryzienie języka i warg są praktycznie diagnostyczne, chociaż można zaobserwować pełne spektrum zaburzeń ruchowych.Inne objawy kliniczne obejmują pląsawicę kończyn (głównie nóg), która może naśladować chorobę Huntingtona, neuropatię aksonalną (50% przypadków), arefleksję i podwyższony poziom kinazy kreatynowej w osoczu. Napady padaczkowe są również powszechne i mogą być objawem. Objawy psychiczne są typowe i obejmują apatię, depresję, lęk i zespół obsesyjno-kompulsywny., Jednak w przeciwieństwie do choroby Huntingtona pogorszenie stanu psychicznego jest minimalne.

rozpoznanie i leczenie

rozpoznanie Stawia się zwykle na podstawie wywiadu rodzinnego, analizy morfologicznej erytrocytów i podwyższonego poziomu kinazy kreatynowej w osoczu. Patogeneza powstawania akantocytów jest wciąż niejasna.Obrazowanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) wykazało zwyrodnienie ogoniastego i bardziej uogólniony zanik mózgu. Częstą cechą jest zwiększony sygnał MRI z obciążeniem T2 w jądrze ogoniastym i skorupie. Wyniki te są niespecyficzne., Najbardziej konsekwentnym stwierdzeniem neuropatologicznym jest rozległa utrata głównie małych i średnich neuronów i glejozy w jądrze ogoniastym, skorupie, pallidum i substantia nigra ze względnym oszczędzaniem jądra subtalamicznego i kory mózgowej.Leczenie jest w dużej mierze wspomagające.

atrofia Dentatorubralpallidoluysian

DRPLA jest zaburzeniem poliglutaminowym o potrójnym powtórzeniu, z wadą genu zlokalizowaną na chromosomie 12.,Rozwój fenotypów klinicznych jest związany z długością powtórzeń CAG przekraczającą 53,32 Atrofina-1 jest zmutowanym białkiem i jego funkcja nie jest znana. Choroba ta jest rzadko spotykana w Ameryce Północnej i Europie, ale jest bardziej powszechna w Japonii.Jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący, a cechy kliniczne obejmują pląsawicę, mioklonus, ataksję, padaczkę i pogorszenie funkcji poznawczych. Badania neuroobrazowania wykazały zanik móżdżku, okrywy śródmózgowia i półkul mózgowych z rozszerzeniem komór., Patologicznie, jest utrata neuronów i glejozy w jądrze zębate, jądro czerwone, globus pallidus i jądro subtalamiczne.31

choroba Wilsona

choroba Wilsona jest autosomalnym recesywnym zaburzeniem z pojedynczym locus choroby rezydującym na chromosomie 13q14. 3. 34 Gen wydaje się być w pełni penetrantowy, wszystkie osoby homozygotyczne dla choroby Wilsona rozwijają jakąś formę choroby, a u 25% rodzeństwa rozwija się choroba., Większość aspektów klinicznej heterogeniczności wątroby w porównaniu z prezentacjami neurologicznymi nie wydaje się być zdeterminowana przez cechy heterogeniczności genetycznej. Chociaż dokładna patofizjologia choroby Wilsona pozostaje nieznana, główną wadą jest najprawdopodobniej problem kompleksowania białek, co prowadzi do upośledzenia wydalania miedzi.35

cechy kliniczne

najbardziej zagadkowym aspektem choroby Wilsona jest wyraźna różnorodność w prezentacji klinicznej., Objawy zwykle zaczynają się monosymptomatycznie lub jednocześnie z innymi cechami klinicznymi z tendencją do asymetrycznych lub ogniskowych deficytów. Prawie połowa wszystkich pacjentów z chorobą Wilsona po raz pierwszy doświadcza problemów neurologicznych w drugiej lub trzeciej dekadzie życia. Drżenie jest zwykle początkowy objaw, który może być w spoczynku, podczas działania, lub postawy podczas pląsawicy zwykle nie występuje sam, raczej w połączeniu z dystonii, sztywność, i dyzartrii., Najbardziej charakterystyczny wzór drżenia w chorobie Wilsona polega na szorstkim, nieregularnym ruchu w tę i z powrotem wywołanym działaniem, gdy ramiona są trzymane do przodu i wygięte poziomo z jakością „bicia skrzydeł”. Wyniki móżdżku są również powszechne, przypominające wspólny wzór stwardnienia rozsianego. Opisano napady padaczkowe, czasami niezróżnicowane od napadowych zaburzeń ruchowych, choć częściej występują w przypadkach młodocianych. Ważne jest, aby rozpoznać, że nadmiar miedzi może być poważny nawet u pacjentów z łagodnymi objawami.,

jedną z najbardziej uderzających prezentacji okulistycznych w chorobie Wilsona jest obecność pierścieni Kaysera-Fleischera (KF rings). Pierścienie KF mają brązowawy lub zielonkawy odcień i zazwyczaj znajdują się w górnym biegunie rogówki obwodowej. Pierścienie KF można pominąć przez bezpośrednie badanie oftalmoskopowe, a ostateczna analiza wymaga starannego badania lampy szczelinowej przez doświadczonego okulistę. Z odpowiednim wywiadem klinicznym, rozpoznanie choroby Wilsona, zwłaszcza postaci neurologicznej, może być dokonane przy obecności pierścienia KF.,

Rozpoznawanie subtelnych cech klinicznych jest głównym wyzwaniem w diagnostyce klinicznej choroby Wilsona. Zmienne fizyczne objawy, które mogą być przerywane stanowią kolejną trudność we wczesnej diagnozie. Diagnoza ta powinna być zawsze brana pod uwagę u wszystkich pacjentów z zaburzeniami ruchowymi dowolnego typu, którzy są młodsi niż 40 lat, ponieważ brak możliwości diagnozy, gdy jej objawy są łagodne, jest jednym z największych wyzwań w tym leczeniu zaburzeń.,

Diagnostyka i leczenie

mimo, że diagnostyczne badanie krwi dotyczące nieprawidłowości genetycznych w chorobie Wilsona stało się niedawno dostępne, diagnoza nadal w dużym stopniu opiera się na odpowiednim wywiadzie klinicznym i zgodnych wynikach klinicznych, wraz z badaniami krwi obejmującymi metabolizm miedzi, dla których wyniki mogą się różnić w zależności od stadium choroby. Podczas gdy ceruloplasmina w surowicy jest prostym i użytecznym testem przesiewowym, niedobór ceruloplasminy nie jest unikalny dla choroby Wilsona i można go znaleźć w innych warunkach, takich jak zespół nerczycowy, enteropatia utraty białka i sprue., Pomiar 24-godzinnego wydalania miedzi z moczem zapewnia bardziej wrażliwy wynik, chociaż stwierdzenie to może być normalne u bezobjawowych pacjentów lub pacjentów z chorobą Wilsona wątroby. Biopsja wątroby jest najbardziej czułym i dokładnym testem, dającym zwiększoną zawartość miedzi w wątrobie u prawie wszystkich pacjentów z chorobą Wilsona; jednak ten test jest inwazyjny i nie jest powszechnie dostępny. Rezonans magnetyczny mózgu jest zwykle nieprawidłowy u pacjentów z neurologiczną chorobą Wilsona, ujawniając zwiększone natężenie sygnału na obrazach ważonych T2 obejmujących zwoje podstawne, śródmózgowie i pons., Jednak te nieprawidłowe wyniki mogą poprawić po udanym leczeniu. Dlatego u typowych, nowo zdiagnozowanych pacjentów z objawami, należy spodziewać się zmniejszenia stężenia ceruloplazminy w surowicy (<300 mg/l), wysokiego 24-godzinnego wydalania miedzi z moczem (>100 µg / dobę), wysokiej zawartości miedzi w wątrobie z biopsji (jeśli została wykonana) oraz obecności pierścienia KF w przypadkach neurologicznych.

jak wspomniano, choroba Wilsona jest uleczalna i istnieje możliwość leczenia za pomocą przeszczepu wątroby., Choroba ta, jeśli zdiagnozowano i leczono wcześnie, może być związana z pełnym wyzdrowieniem. Z drugiej strony, w przypadku pominięcia, choroba może spowodować nieodwracalne zaburzenia neurologiczne u osób dotkniętych chorobą. Żywność o niskiej zawartości miedzi lub bez niej, jak w diecie laktowegetariańskiej, rzadko jest wystarczająca bez dodatkowej terapii. Rola leczenia cynkiem w objawowej chorobie Wilsona jest niejasna, chociaż na ogół zaleca się go u osób bezobjawowych., Penicylamina jest prawdopodobnie najsilniejszym dostępnym środkiem chelatującym miedź i była najczęściej stosowana jako terapia pierwszego rzutu w początkowym i długoterminowym leczeniu, chociaż przewlekłe leczenie wiąże się z różnymi skutkami ubocznymi, głównie wysypką skórną i przebarwieniami. Penicylamina może powodować pogorszenie neurologiczne po rozpoczęciu leczenia.,

łagodna dziedziczna pląsawica

łagodna dziedziczna pląsawica lub niezbędna pląsawica jest innym zaburzeniem dziedziczonym autosomalnie dominująco i charakteryzującym się ruchami choreograficznymi, ale różni się od choroby Huntingtona na kilka sposobów (tabela 2). W przeciwieństwie do choroby Huntingtona, w łagodnej pląsawicy dziedzicznej początek ruchów choriform następuje we wczesnym dzieciństwie; nasilenie objawów wzrasta w drugiej dekadzie, a stan nie jest progresywny.36,37 średnia długość życia jest w normie, a niektóre doniesienia sugerują, że choroba poprawia się z wiekiem., Stan ten nie jest związany z innymi deficytami neurologicznymi, chociaż niektórzy autorzy uważają, że jest to zespół heterogeniczny, który może mieć różne przyczyny.Ponadto, niektóre rodziny z tą wstępną diagnozą okazują się mieć inne zaburzenia, gdy dokładniej zbadane. Niemniej jednak łagodna dziedziczna pląsawica jest uważana za odrębną chorobę o wczesnym początku, nie postępującej, nieskomplikowanej pląsawicy z mutacją w genie TITF-1 na chromosomie 14q.,37,39