nie jest sama. Lewofloksacyna należy do grupy leków zwanych fluorochinolonami, jedne z najczęściej przepisywanych antybiotyków na świecie. W Stanach Zjednoczonych w 2015 roku lekarze wydali 32 miliony recept na leki, co czyni je czwartą najpopularniejszą klasą antybiotyków w kraju. Ale dla niewielkiego odsetka ludzi fluorochinolony zyskały złą reputację., Na stronach internetowych i grupach Facebook z nazwami takimi jak Floxie Hope I my Quin Story, tysiące ludzi, którzy zachorowali po leczeniu fluorochinolonem gromadzą się, aby dzielić się doświadczeniami. Wiele z nich opisuje niszczycielską i postępującą chorobę, obejmującą objawy, od zaburzeń psychicznych i czuciowych po problemy z mięśniami, ścięgnami i nerwami, które trwają po zaprzestaniu przyjmowania leków. Nazywają to „unoszeniem”.,
przez dziesięciolecia agencje regulacyjne i lekarze byli sceptyczni, że krótki kurs antybiotyków może mieć tak niszczycielski, długoterminowy wpływ. Ale po uporczywych kampaniach prowadzonych przez grupy pacjentów, postawy zaczęły się zmieniać w 2008 roku, kiedy amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA) ogłosiła pierwszy z serii silnych alertów na temat skutków ubocznych leków fluorochinolonowych, w tym zerwania ścięgien i nieodwracalnego uszkodzenia nerwów., W 2016 roku agencja zaakceptowała istnienie potencjalnie trwałego zespołu, który nazywa fluorochinolon-associated disability (fqad), i zaleciła zarezerwowanie leków na poważne infekcje. Ten krok skłonił inne agencje regulacyjne do ponownej oceny antybiotyków: Health Canada ostrzegł lekarzy o rzadkich przypadkach trwałych lub wyłączających skutków ubocznych w styczniu 2017 r., a oczekuje się, że Europejska Agencja Leków (EMA) opublikuje wyniki przeglądu bezpieczeństwa w tym roku, po publicznym wysłuchaniu zaplanowanym na Czerwiec.,
fluorochinolony są cennymi antybiotykami i bezpiecznymi dla większości ludzi. Jednak są one tak szeroko przepisywane, że ich działania niepożądane mogły zaszkodzić setkom tysięcy ludzi w samych Stanach Zjednoczonych, mówią naukowcy, którzy pracują z pacjentami, aby usunąć przyczyny FQAD. Mówią, że toksyczność fluorochinolonu stanowi przekonujący przykład pojawiającego się zrozumienia, że antybiotyki nie tylko szkodzą drobnoustrojom — mogą również poważnie uszkodzić ludzkie komórki., Do niedawna badania nad skutkami ubocznymi antybiotyków koncentrowały się na tym, jak leki zakłócają ludzki mikrobiom, mówi James Collins, inżynier medyczny w Massachusetts Institute of Technology w Cambridge. „Antybiotyki zaburzają również nasze komórki i to w całkiem spory sposób” – mówi.
ciemna strona fluorochinolonów
antybiotyki Chinolonowe, opracowane po raz pierwszy w latach 60., zabijają bakterie poprzez blokowanie enzymów zwanych topoizomerazami klasy II, które normalnie rozplątują DNA podczas replikacji komórek., Enzymy te zwykle przecinają podwójną helisę DNA, przepuszczają inną część pasma przez szczelinę, a następnie naprawiają cięcie. Ale chinolony wiążą się z enzymami, uniemożliwiając im naprawę ich kawałków. XX wieku naukowcy dodali Atomy fluoru do struktur chinolonów. Pozwoliło to antybiotykom przenikać do tkanek w całym organizmie, w tym ośrodkowego układu nerwowego, i zwiększyło ich skuteczność przeciwko szerokiej gamie zakażeń bakteryjnych.,
niektóre fluorochinolony zatwierdzone przez FDA zostały szybko wycofane z rynku po ciężkich działaniach niepożądanych i kilku zgonach-trovafloksacyna, wycofana w 1999, uszkodzone wątroby, na przykład. Ale inne stały się lekiem z wyboru zarówno w przypadku poważnych infekcji, jak i rutynowych skarg, pomimo rzadkich skutków ubocznych. „Są to silnie stosowane leki, ponieważ są bardzo skuteczne”, mówi Joe Deweese, biochemik, który bada topoizomerazy w Lipscomb University College of Pharmacy w Nashville w stanie Tennessee., W latach 90. XX wieku cyprofloksacyna (cipro) została przekazana wojskom amerykańskim służącym w Zatoce Perskiej jako profilaktyka w przypadku narażenia na zarodniki wąglika. W 2001 roku sprzedaż cipro wzrosła po serii ataków terrorystycznych z udziałem wąglika; amerykańskie Centers for Disease Control and Prevention (CDC) zaleciło 60-dniowy kurs dla każdego, kto jest zagrożony narażeniem.
ale w tym momencie niektórzy ludzie już oznaczyli potencjalne problemy., W 1998 roku amerykański dziennikarz Stephen Fried (obecnie w Columbia Journalism School w Nowym Jorku) opublikował książkę „gorzkie pigułki” o ciężkiej i długotrwałej neurologicznej reakcji żony na ofloksacynę. Przyczynił się do wywołania fali raportów na stronach internetowych, takich jak Forum reakcji niepożądanych antybiotyków Chinolonowych, które do 2001 r. gościło ponad 5000 postów. Nieżyjący już Jay Cohen, wówczas psychiatra i badacz medyczny na Uniwersytecie Kalifornijskim w San Diego, skontaktował się z pacjentami za pośrednictwem stron internetowych i opublikował 45 analiz przypadków 1., Cohen ostrzegł, że po przyjęciu fluorochinolonów u niektórych osób wystąpiły poważne problemy w wielu narządach. Efekty te występowały szybko i trwały miesiące lub lata.
praca Cohena została w tym czasie w dużej mierze odrzucona ze względu na jego poleganie na forach internetowych. Ale skargi i petycje pacjentów nadal., Od lat 80.do końca 2015 r. FDA otrzymała raporty od ponad 60 000 pacjentów, opisujące setki tysięcy „poważnych zdarzeń niepożądanych” związanych z 5 fluorochinolonami wciąż dostępnymi na rynku (najczęściej pęknięcie ścięgna, a także objawy neurologiczne i psychiatryczne), w tym 6575 doniesień o zgonach. FDA twierdzi, że raporty o zdarzeniach niepożądanych, które otrzymuje — wysyłane przez producentów leków, przez lekarzy i bezpośrednio przez konsumentów — nie mogą być wykorzystywane do wyciągania wniosków na temat powagi problemów związanych z lekami., Mimo to fluorochinolony przyciągnęły więcej skarg niż inne powszechnie stosowane antybiotyki. Szacuje się, że tylko 1-10% zdarzeń niepożądanych zgłaszanych jest do FDA, co sugeruje, że fluorochinolony mogły zaszkodzić setkom tysięcy ludzi w samych Stanach Zjednoczonych, mówi Charles Bennett, hematolog z University of South Carolina ' s College of Pharmacy w Kolumbii. Bennett jest również dyrektorem Southern Network on Adverse Reactions, finansowanego przez państwo Pharmaceutical-safety watchdog, który pracuje z osobami dotkniętymi fluorochinolonami od 2010 roku.,
w 2008 r.FDA ogłosiła Ostrzeżenia „czarnej skrzynki” o zerwaniu ścięgna wśród osób, którym podano antybiotyki; w 2013 r. dodano ryzyko nieodwracalnego uszkodzenia nerwów. (Takie ostrzeżenia są umieszczane w czarnej skrzynce na etykietach leków i zwracają uwagę na poważne lub zagrażające życiu zagrożenia.) W wyniku alertów pacjenci wszczynali pozwy przeciwko producentom leków, twierdząc, że nie zostali odpowiednio poinformowani o ryzyku., Przypadki te były różnie wygrane, przegrane lub rozliczone za nieujawnione kwoty, a wiele z nich jest nadal w toku; producenci twierdzą, że odpowiednio poradzili sobie z ryzykiem i współpracują z FDA w celu aktualizacji etykiet bezpieczeństwa.
w listopadzie 2015 r.FDA głosowała za uznaniem FQAD za zespół na podstawie 178 przypadków, które agencja uznała za jasne: w przeciwnym razie zdrowi ludzie, którzy przyjmowali fluorochinolony na drobne dolegliwości, a następnie rozwinęli upośledzenie i potencjalnie nieodwracalne warunki2., FDA zauważyła również niepokojący wzór: fluorochinolony miały znacznie wyższy odsetek niepełnosprawności wśród zgłoszeń poważnych zdarzeń niepożądanych niż inne antybiotyki.
uszkodzenia mitochondriów
Beatrice Golomb z Uniwersytetu Kalifornijskiego w San Diego od dziesięciu lat pracuje z osobami dotkniętymi fluorochinolonami, zaczynając od Davida Melvina, oficera policji i zapalonego rowerzysty, który musiał korzystać z wózka inwalidzkiego po podaniu lewofloksacyny w przypadku podejrzenia zapalenia najądrza w 2007 roku., Gromadzenie dowodów, mówi Golomb, sugeruje, że fluorochinolony uszkadzają mitochondria, Pakiety mocy wewnątrz ludzkich komórek, które wyewoluowały z symbiotycznych komórek przypominających bakterie miliardy lat temu. Tego rodzaju szkody mogą mieć wpływ na każdą komórkę w organizmie, wyjaśniając, dlaczego szeroki zakres objawów może pojawić się i pogorszyć w czasie.
toksyczność mitochondrialna jest problemem wielu klas leków, mówi Mike Murphy, który studiuje biologię mitochondriów na Uniwersytecie Cambridge w Wielkiej Brytanii., Ponieważ jednak mitochondria zachowują pewne podobieństwa do swoich bakteryjnych przodków, antybiotyki mogą stanowić dla nich szczególne zagrożenie. Naukowcy wykazali na przykład, że antybiotyki aminoglikozydowe mogą powodować głuchotę, uszkadzając mitochondria w komórkach włosowych uszu3.
izolowane badania z lat 80.sugerują, że fluorochinolony zaburzają funkcję mitochondriów, ale badanie z 2013 r. 4 przeprowadzone przez Collinsa i jego współpracowników jest najbardziej przekonujące-twierdzą naukowcy., Donoszą, że antybiotyki w kilku klasach wywołują stres oksydacyjny-nagromadzenie reaktywnych cząsteczek zawierających tlen — w mitochondriach, hamując ich funkcję w wielu komórkach ssaków, a także u myszy. „Byliśmy zaskoczeni, jak silny był ten efekt i jak powszechny był w różnych klasach”, mówi Collins. Ale „największe efekty zaobserwowano w chinolonach”.,
badacze farmaceutyczni również zauważyli ten problem: w 2010 r.toksykolog Yvonne Will i jej koledzy z firmy Pfizer w Groton w Connecticut zgłosili test wykrywający uszkodzenie mitochondriów na wczesnym etapie rozwoju leku5. Odkryli, że niektóre antybiotyki wpływają na mitochondria, a inne nie. każdy fluorochinolon testowali uszkodzone mitochondria w ludzkich komórkach wątroby-mając to, co naukowcy opisali jako „silny efekt” w stężeniach terapeutycznych, chociaż will ostrzega, że nie można ekstrapolować z tego wyniku NA wyniki kliniczne.,
ale potencjał uszkodzenia mitochondriów nadal nie jest powszechnie doceniany wśród badaczy antybiotyków i środowiska medycznego, mówi Collins. „Myślę, że ludzie generalnie zakładają, że antybiotyki nie wpływają na komórki ssaków”, mówi. Jednym z problemów jest to, że wciąż nie ma wiarygodnego biomarkera, który naukowcy mogą używać do testowania uszkodzeń mitochondrialnych u ludzi, wiążąc badania linii komórkowej z doświadczeniem klinicznym. Nie wiadomo też dokładnie, w jaki sposób fluorochinolony uszkadzają ludzkie komórki., Na przykład w przeglądzie bezpieczeństwa antybiotyków z 2013 r. FDA powołała się na badania z 1996 r. 6, w których stwierdzono, że cipro powodowało przerwy w DNA w mitochondriach w różnych liniach komórkowych ssaków. Ale Neil Osheroff, biochemik z Vanderbilt University w Nashville, Tennessee, który bada fluorochinolony, jest wątpliwy co do tego wyniku. Przeprowadził własne testy laboratoryjne i odkrył, że w stężeniach terapeutycznych fluorochinolony przepisywane przez lekarzy mają bardzo niewielki wpływ na ludzki DNA7., Tymczasem uszkodzenie mitochondriów nie jest jedyną teorią w grze: badanie z 2015 r., przeprowadzone na ludzkich komórkach nerek8, wykazało, że fluorochinolony mogą wiązać się z atomami żelaza z aktywnych miejsc kilku enzymów, które modyfikują DNA, prowadząc do zmian epigenetycznych, które mogą być związane z efektami ubocznymi niektórych leków.
na konferencji we wrześniu ubiegłego roku Bennett przedstawił wstępne dane, które mogą sugerować, dlaczego tylko u niektórych osób występują poważne skutki uboczne fluorochinolonów., Pobrał próbki śliny od 24 osób, które zgłaszały neuropsychiatryczne skutki uboczne — takie jak utrata pamięci, ataki paniki i depresja – i stwierdził, że 13 z nich (57%) ma wspólny wariant genu zwykle obserwowany tylko u 9% populacji. Bennett nie ujawnia tożsamości genu, ponieważ ma w trakcie procesu zgłoszenie patentowe, ale mówi, że wydaje się, że jest to miejsce związane ze słabym metabolizmem chinolonów. Taka mutacja może powodować niebezpiecznie wysokie poziomy leku gromadzą się w komórkach, w tym w mózgu., Bennett prowadzi teraz proces z 100 uczestnikami, aby sprawdzić, czy może powtórzyć wynik. Jeśli tak, może to prowadzić do testu genetycznego w celu identyfikacji osób, którym nie należy podawać leków.
brak wsparcia
większość naukowców pytanych przez naturę o fluorochinolony powiedziała, że potrzeba więcej badań, aby zrozumieć ich skutki uboczne. Collins ma nadzieję zbadać uszkodzenia mitochondrialne przez antybiotyki w innych modelach zwierzęcych. On i Murphy odkryli również w badaniach laboratoryjnych4,9, że podawanie przeciwutleniaczy wraz z fluorochinolonami wydaje się łagodzić wpływ na mitochondria., Murphy jest zainteresowany badaniami w celu uniknięcia toksyczności mitochondrialnej w narkotykach; posiada udziały w firmie, która ma na celu utworzenie niektórych. Ale takie badania są trudne i kosztowne, szczególnie w przypadku leków, które są podawane w sytuacjach zagrażających życiu, mówi. Golomb prowadzi obecnie niefinansowe badanie online, aby zebrać informacje na temat doświadczeń tysięcy pacjentów. Ma nadzieję, że doprowadzi to do hipotez o tym, co może złagodzić szkody, które mogą być następnie testowane w badaniach klinicznych. Ale dostępne jest niewielkie wsparcie. To typowe dla badań nad bezpieczeństwem leków., Badanie leków, które są na rynku od lat, nie jest priorytetem dla agencji badawczych, takich jak Amerykańskie Narodowe Instytuty Zdrowia, mówi Bennett. Producenci nie mają motywacji do finansowania badań bezpieczeństwa po wprowadzeniu do obrotu, szczególnie w przypadku leków poza patentem, takich jak cipro i lewofloksacyna, gdzie zdecydowana większość sprzedaży pochodzi od firm generycznych. „Więc naprawdę nie ma nikogo, kto by bronił tej pracy”, mówi Bennett.
kolejnym czynnikiem jest niechęć naukowców do publikowania wyników, które koncerny farmaceutyczne mogą uznać za niekorzystne., „Istnieje długa historia niekorzystnych działań przeciwko ludziom, którzy narażają się na szkody związane z narkotykami i chemikaliami”, mówi Golomb. Cytuje listę sporządzoną przez firmę farmaceutyczną Merck lekarzy, którzy skrytykowali przeciwzapalny lek Vioxx (rofekoksyb), który został wycofany z rynku ze względu na zwiększone ryzyko zawału serca i udaru mózgu. Zgodnie z wewnętrznymi e-mailami odczytanymi w sądzie w 2009 roku w ramach pozwu zbiorowego Vioxx w Australii, lista wysłana e-mailem wśród pracowników Merck zawierała nazwiska lekarzy z etykietami „zneutralizuj”, „zneutralizuj” lub „zdyskredytuj” obok nich., (Merck nie odpowiedział na prośbę Natury o komentarz.) Agresywne taktyki są „bardzo dużym problemem”, mówi Bennett, który twierdzi, że w przeszłości był zagrożony przez firmy narkotykowe.
W przypadku Osheroffa istnieją bardziej palące obawy dotyczące fluorochinolonów, takie jak sposób zwalczania powstawania zakażeń opornych na antybiotyki i opracowywanie nowych antybiotyków. Ale on i inni naukowcy zgadzają się, że lekarze nie powinni przepisywać fluorochinolonów na stosunkowo niewielkie infekcje, gdy mogą używać innych leków. Ostrzeżenia FDA na etykietach leków były jednak powolne i przynosiły rezultaty., Według CDC w latach 2011-2015 liczba recept na leki nie spadła (zob. „antybiotyki Nadprodukowane”). To sugeruje, mówi Bennett, że oficjalne alerty nie były wystarczające, aby skłonić lekarzy do zmiany swoich nawyków. Etykiety dla samych fluorochinolonów zmieniły się około 20 razy w ciągu ostatnich 4 lub 5 lat, mówi. „To jest prawie niemożliwe, aby lekarze nadążyć.,”Mimo to, Amerykańskie recepty na antybiotyki fluorochinolonowe spadły o około 10% w 2016 r., a sumy za pierwszą połowę 2017 r. sugerują, że recepty spadły ponownie w ubiegłym roku, zgodnie z niepublikowanymi danymi podanymi Nature przez IQVIA, firmę danych zdrowotnych w Durham, Karolina Północna.
tymczasem van Staveren z Amsterdamu narzeka, że mimo wykształcenia medycznego nadal nie może znaleźć lekarza, który jej uwierzy. Czeka, aż EMA wyda swoje zalecenia i ma nadzieję, że pójdzie zgodnie z FDA w uznaniu FQAD i ostrzegając o tym., (EMA odmówiła komentowania w trakcie przeglądu.) „Chcę, aby lekarze byli informowani o ryzyku, bez względu na to, jak rzadkie są lub nie są”, mówi van Staveren. „Chcę wszystkich ostrzeżeń i chcę, aby ostrzeżenia były traktowane poważnie.”