Grupa farmakoterapeutyczna: leki obniżające stężenie glukozy we krwi. Biguanides. Kod ATC: A10BA02.
farmakologia: Farmakodynamika: mechanizm działania: Metformina jest Biguanidem o działaniu przeciwhiperglikemicznym, obniżającym zarówno podstawową, jak i poposiłkową glukozę w osoczu. Nie pobudza wydzielania insuliny i dlatego nie wywołuje hipoglikemii.,
metformina może działać poprzez 3 mechanizmy: zmniejszenie wytwarzania glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy; w mięśniach poprzez zwiększenie wrażliwości na insulinę, poprawę obwodowego wychwytu i wykorzystania glukozy; oraz opóźnienie wchłaniania glukozy w jelitach.
metformina stymuluje wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenu. Metformina zwiększa zdolność transportową wszystkich znanych do tej pory rodzajów błonowych transporterów glukozy (GLUTs).,
działanie farmakodynamiczne :w badaniach klinicznych stosowanie metforminy wiązało się ze stabilną masą ciała lub umiarkowanym zmniejszeniem masy ciała.
u ludzi, niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wywiera korzystny wpływ na metabolizm lipidów. W kontrolowanych, średnio-lub długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i trójglicerydów w dawkach terapeutycznych.
skuteczność kliniczna: prospektywne randomizowane badanie (UKPDS) wykazało długoterminowe korzyści z intensywnej kontroli stężenia glukozy we krwi u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.,
Analiza wyników u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą po niepowodzeniu stosowania samej diety wykazała: istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29, 8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą otrzymującą samą dietę (43, 3 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0, 0023, oraz w porównaniu z grupą otrzymującą skojarzone sulfonylomocznik i insulinę w monoterapii (40, 1 zdarzeń/1000 pacjento-lat), p=0, 0034;
istotne zmniejszenie całkowitego ryzyka wystąpienia powikłań związanych z cukrzycą w grupie otrzymującej metforminę (29, 8 zdarzeń/1000 pacjento-lat) w porównaniu z grupą otrzymującą samą dietę bezwzględne ryzyko śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7, 5 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 12, 7 zdarzeń / 1000 pacjento-lat, p=0.,017;
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka całkowitej śmiertelności: metformina 13, 5 zdarzeń/ 1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 20, 6 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0, 011), oraz w porównaniu z połączonymi grupami otrzymującymi sulfonylomocznik i insulinę w monoterapii 18, 9 zdarzeń/1000 pacjento-lat (p=0, 021);
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjento-lat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjento-lat w porównaniu z samą dietą 18 zdarzeń / 1000 pacjento-lat w porównaniu z 1000 pacjento-lat (P=0, 01).
nie wykazano korzyści w odniesieniu do wyników klinicznych w przypadku stosowania metforminy w leczeniu drugiego rzutu w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika., W cukrzycy typu 1 u wybranych pacjentów stosowano leczenie skojarzone metforminą i insuliną, ale nie ustalono formalnie korzyści klinicznych ze stosowania tego leczenia skojarzonego.
dzieci i młodzież: kontrolowane badania kliniczne z udziałem ograniczonej populacji dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 16 lat leczonych w ciągu 1 roku wykazały podobną odpowiedź w zakresie kontroli glikemii jak u dorosłych.
farmakokinetyka: wchłanianie: po podaniu doustnym tabletki chlorowodorku metforminy maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest po około 2, 5 godzinie (tmax)., Bezwzględna biodostępność tabletek chlorowodorku metforminy 500 mg lub 850 mg wynosi u zdrowych ochotników około 50-60%. Po podaniu doustnym nie wchłonięta frakcja odzyskiwana w kale wynosiła 20-30%. Po podaniu doustnym wchłanianie metforminy jest wysycalne i niepełne. Przyjmuje się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy jest nieliniowa. W przypadku zalecanych dawek metforminy i schematów dawkowania, stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym jest osiągane w ciągu 24 do 48 godzin i zazwyczaj wynosi mniej niż 1 mikrogram/ml., W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 mikrogramów/ml, nawet po podaniu maksymalnych dawek. Pokarm zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i nieznacznie opóźnia jej wchłanianie. Po podaniu doustnym tabletki 850 mg obserwowano zmniejszenie o 40% maksymalnego stężenia w osoczu, zmniejszenie o 25% AUC (pola pod krzywą) oraz wydłużenie o 35 minut czasu do osiągnięcia maksymalnego stężenia w osoczu. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.
Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza jest nieistotne. Metformina przenika do erytrocytów., Maksymalne stężenie we krwi jest niższe niż maksymalne stężenie w osoczu i pojawia się w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone najprawdopodobniej stanowią wtórny przedział dystrybucji. Średnia objętość dystrybucji (Vd) wahała się od 63 do 276 l.
metabolizm: Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie zidentyfikowano metabolitów u ludzi.
eliminacja: klirens nerkowy chlorowodorku metforminy wynosi>400 mL/min, co wskazuje, że metformina jest wydalana przez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe., Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6, 5 godziny. W przypadku zaburzeń czynności nerek klirens nerkowy zmniejsza się proporcjonalnie do klirensu kreatyniny i tym samym okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony, co prowadzi do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu.
charakterystyka w poszczególnych grupach pacjentów: zaburzenia czynności nerek: dostępne dane dotyczące pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek są ograniczone i nie można było wiarygodnie oszacować ogólnoustrojowej ekspozycji na metforminę w tej podgrupie w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek., Z tego względu dostosowanie dawki powinno być dokonywane ze względu na skuteczność kliniczną/tolerancję.
Dzieci i młodzież: badanie dotyczące pojedynczej dawki: po podaniu pojedynczych dawek chlorowodorku metforminy w dawce 500 mg dzieci i młodzież wykazywały podobny profil farmakokinetyczny jak u zdrowych dorosłych.
badanie dawki wielokrotnej: dane są ograniczone do jednego badania., Po wielokrotnych dawkach 500 mg dwa razy na dobę przez 7 dni u dzieci i młodzieży, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) i ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC0-T) były zmniejszone odpowiednio o około 33% i 40% w porównaniu z osobami dorosłymi z cukrzycą, które otrzymywały wielokrotne dawki 500 mg dwa razy na dobę, ma to ograniczone znaczenie kliniczne.
Toksykologia: Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie: dane Przedkliniczne, uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania, farmakologii, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego i toksycznego wpływu na reprodukcję, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.