połączenia Szlaku P53–Rb
ponieważ geny supresorowe guza działają w szlakach transdukcji sygnału zawierających wiele onkogenów i genów supresorowych guza, najlepiej jest zilustrować funkcje genów supresorowych guza, przeglądając wybrane przykłady tych szlaków. Możemy zacząć od szlaku p53 i jego interakcji z szlakiem Rb. Białko p53 reaguje na wiele różnych wewnętrznych i zewnętrznych sygnałów stresu., Należą do nich uszkodzenia DNA, niedotlenienie, skrócenie długości telomerów chromosomów, trucizny wrzecionowe, hamowanie biogenezy rybosomów, deprywacja glukozy, obniżenie rozmiarów puli nukleozydów trifosforanowych w komórkach oraz Aktywacja wybranych onkogenów (myc, ras, E2F – 1, β-katenina) lub inaktywacja genu supresorowego guza (APC pomaga w degradacji β-kateniny, Rb inaktywuje funkcje E2F-1;17)., Z tych ostatnich przykładów widać, że geny supresorowe guza działają na (negatywnie regulują) onkogeny i różne szlaki transdukcji sygnału wypełnione tymi genami komunikują się ze sobą (szlaki RB i APC komunikują się z p53;18). Każdy z tych sygnałów stresu aktywuje białko p53., W tym przypadku aktywacja białka p53 następuje przez wydłużony okres półtrwania (od minut do godzin), zwiększone stężenie białka p53 i zdolność białka p53 do wiązania się ze specyficznymi sekwencjami DNA przylegającymi do genu, który pozwala białkowi p53 zwiększyć szybkość transkrypcji tego genu., Sygnały naprężeń są wykrywane i przekazywane do białka p53 za pośrednictwem różnych enzymów, które pośredniczą w modyfikacjach białek, takich jak fosforylacja, acetylacja, metylacja, ubikwitynacja, sumowanie i neddylacja białka p53 i jego ujemnego regulatora MDM-2 (17,18). MDM – 2 jest onkogenem (którego gen jest amplifikowany w wielu nowotworach) i ligazą ubikwitynową dla białka p53. Sygnał naprężenia może spowodować modyfikację białka MDM-2, jego samoistną polibikwitynację, powodując jego degradację (19)., To z kolei powoduje wydłużony okres półtrwania białka p53. Zauważ, że sygnał stresu w komórce działa na białko p53 przez mechanizm posttranslacyjny, więc inne procesy komórkowe (takie jak transkrypcja uszkodzonego szablonu DNA) nie są niezbędne do aktywacji p53. Gdy białko p53 jest aktywowane jako czynnik transkrypcyjny, zwiększa szybkość transkrypcji wybranych genów zawierających miejsce wiązania DNA p53. Rozpoczyna się program powodujący apoptozę, starzenie się komórek lub zatrzymanie cyklu komórkowego (17)., Różne sygnały stresu powodują różne modyfikacje białka p53, co z kolei skutkuje różnymi programami transkrypcyjnymi i wynikami dla komórki (20). Wynikiem netto jest to, że sygnał naprężenia powoduje eliminację klonu komórek, które powieliły się w środowisku podatnym na błędy i zmniejszyły wierność replikacji. Dlaczego tak wiele różnych rodzajów naprężeń wykorzystuje szlak p53 nie jest jasne., Fakt, że Gen p53 i jego białko tworzą taki węzeł Centralny w sieci oznacza, że utrata p53 w wyniku mutacji sprawia, że komórka podatna jest na podatne na błędy cykle podziału i wyższy wskaźnik mutacji (21). Z tego powodu stwierdzono, że Gen p53 jest zmutowany w ponad 50% wszystkich ludzkich nowotworów, a osoby z odziedziczoną mutacją w jednym genie p53 zawsze rozwijają nowotwory w swoim życiu.
jednym z genów regulowanych przez białko p53 jest gen MDM2., Oznacza to, że p53 i MDM2 tworzą autoregulacyjną pętlę sprzężenia zwrotnego, w której zwiększony poziom białka p53 powoduje zwiększenie poziomu białka MDM2, co z kolei obniża poziom p53 (następnie MDM2;17,18). W ten sposób poziomy p53 i MDM2 w komórce oscylują poza fazą po reakcji naprężeniowej (22). Może to mieć coś wspólnego z wyborem różnych programów transkrypcyjnych (dla apoptozy lub zatrzymania cyklu komórkowego) po stresie. Na przykład aktywacja p53 w normalnej komórce w hodowli najczęściej powoduje zatrzymanie cyklu komórkowego., Aktywacja p53 w przekształconej komórce w hodowli często skutkuje apoptozą. Mutacyjna aktywacja niektórych onkogenów, takich jak myc, ras, E2F-1 lub β-katenina) powoduje zwiększoną produkcję białka supresorowego ARF (23). ARF z kolei wiąże się z MDM2 i hamuje jego poliubikinację białka p53 (24). Podnosi to poziom p53 i prowadzi do apoptozy., Podobnie mutacyjna inaktywacja białka supresorowego guza APC, która jest wymagana do degradacji onkogenu β-kateniny lub mutacja Rb, która następnie uwalnia onkogen E2F-1, z których każda powoduje wzmocnioną syntezę ARF przez czynniki transkrypcyjne E2F-1 lub β-kateniny, a to powoduje aktywację p53 i apoptozę (ryc. 3-1;23,24). Te pętle w sieciach transdukcji sygnału łączą dwie różne ścieżki transdukcji sygnału, które inicjują wzrost i podział komórek z trzecią ścieżką odpowiedzi naprężeniowej p53.