Streszczenie
choroba Stilla u dorosłych (AOSD) jest układową chorobą zapalną dotykającą głównie młodych osób. Diagnoza ma przede wszystkim charakter kliniczny i wymaga wykluczenia szerokiego zakresu zaburzeń naśladowania. Biorąc pod uwagę brak solidnych danych w odniesieniu do podstawowych mechanizmów patogenetycznych, leczenie AOSD jest od lat w dużej mierze empiryczne., Ostatnie postępy wykazały kluczową rolę kilku cytokin prozapalnych, takich jak czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α), interleukina-1 (IL-1), interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8) i interleukina-18 (IL-18) w patogenezie choroby, dając początek rozwojowi nowych terapii celowanych mających na celu optymalną kontrolę choroby.
1. Wprowadzenie
choroba Stilla u dorosłych (AOSD) jest rzadką chorobą zapalną o nieznanej etiologii, która często dotyka młodych dorosłych., Zwykle charakteryzuje się wysoką gorączką, zapaleniem stawów i evanescent, nonpuritic, plamki i łososia zabarwione wysypka, pojawiające się na tułowiu i kończynach. Może również wystąpić organomegalia, limfadenopatia, serozyt i aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Ważne wyniki laboratoryjne obejmują leukocytozę, z przewagą neutrofili, ujemne testy na czynnik reumatoidalny (RF) i przeciwciała przeciwjądrowe (ANA), a także wysoki poziom ferrytyny w surowicy i niski poziom glikozylowanej ferrytyny w surowicy.,
ciężkie powikłania choroby obejmują zapalenie osierdzia, zapalenie wsierdzia, niedokrwistość hemolityczną i zespół aktywacji makrofagów (MAS). Ten ostatni charakteryzuje się małopłytkowością, znacznie podwyższonym poziomem ferrytyny, hipofibrynogenemią i podwyższonym asparaginianem Amino-transferazy (AspAT). Diagnoza AOSD może być bezpiecznie ustalona, po wykluczeniu ważnych czynników, w tym zakażeń, nowotworów złośliwych i chorób autoimmunologicznych., Leczenie pacjentów z AOSD obejmuje niesteroidowe leki przeciwzapalne( NLPZ), kortykosteroidy i leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), podczas gdy nasze lepsze zrozumienie patofizjologii choroby pozwoliło na identyfikację czynników biologicznych jako ważnych terapii celowanych .
ostatnie badania dodały cennych informacji w odniesieniu do podstawowych mechanizmów patogenetycznych AOSD. Poza tym dokładna patogeneza pozostaje w dużej mierze nieuchwytna, z udziałem czynników genetycznych, środowiskowych i immunologicznych., W niniejszym artykule, naszym celem było podsumowanie ostatnich postępów w patofizjologii i potencjalnych strategii terapeutycznych w ustalaniu AOSD.
2. Metody
przeprowadziliśmy przeszukiwanie bazy danych MEDLINE za pomocą interfejsu Pubmed. Korzystaliśmy również z podręczników reumatologicznych z rozdziałami dotyczącymi AOSD oraz abstrakcyjnej bazy danych ze spotkań ACR i EULAR w 2010 i 2011 roku. Szukano: „choroba Stilla u dorosłych i czynniki biologiczne”, „patofizjologia choroby Stilla lub AOSD”, „terapia choroby Stilla lub AOSD”, „choroba Stilla lub AOSD leczenie”, ” choroba Stilla lub AOSD i inflammasome.,”
3. Etiopatogeneza
3.1. Genetyka
kilka małych badań przypadków zgłaszało wcześniej skojarzenia z odrębnymi allelami HLA u pacjentów z AOSD, z często sprzecznymi wynikami. We wczesnym małym badaniu z udziałem 25 pacjentów z AOSD, HLA-Bw35 wiązała się z podatnością na choroby, która dawała korzystne rokowanie . Wouters et al. odnotowano zwiększoną częstość występowania allelu HLA-DR4 u 29 pacjentów z AOSD w porównaniu z normalnymi grupami kontrolnymi, przy czym obecność HLA-DRW6 jest związana z zajęciem stawu korzeniowego ., W kolejnym badaniu udokumentowano silny związek choroby z HLA-B17, B18, B35 i DR2 . W populacjach Japońskich wcześniej zgłaszano związek między przewlekłą postacią stawową AOSD i HLA – DRB1*1501 (DR2), DRB1*1201 (DR5) i DQB1*0602 (DQ1), podczas gdy HLA-i DQB1*0602 (DQ1) były również związane z ogólnoustrojową postacią choroby . Dane z koreańskiego raportu potwierdziły związek między HLA-DRB1*12 i DRB1 * 15 i AOSD, podczas gdy HLA-DRB1 * 04 wydawały się być ochronne., Z drugiej strony allele HLA-DRB1*14 były częściej obecne u pacjentów z jednocyklicznym typem układowym AOSD .
3.2. Zakażenia
wspólne wyniki kliniczne i laboratoryjne obserwowane w AOSD i zakażenia wskazują na przypuszczalną rolę czynników zakaźnych w patogenezie choroby. Kilka anegdotycznych doniesień do tej pory wskazują na związek czasowy między bakteryjne i wirusowe wyzwalacze przed wystąpieniem choroby., Kilka wirusów, takich jak różyczka, Echowirus 7, Świnka, cytomegalowirus (CMV) i inne, a także patogeny bakteryjne, w tym Yersinia enterocolitica, Chlamydophila pneumoniae, Brucella abortus i Borrelia burgdorferi, zostały dotychczas zaangażowane w patogenezę choroby . Jednak do tej pory brakuje jednoznacznej wskazówki co do ich dokładnej roli.
4. Patofizjologia
4.1. Populacje komórkowe
4.1.1. Odporność wrodzona
cechą charakterystyczną AOSD jest aktywacja neutrofili i makrofagów prawdopodobnie pod wpływem sygnalizacji prozapalnej interleukiny-18 (IL-18)., Neutrofil (PMN) CD64 niedawno stwierdzono, że marker aktywacji neutrofilów u pacjentów z aktywną AOSD zwiększa się . Białko wiążące wapń o nazwie calprotectin, wydzielane przez aktywowane neutrofile i makrofagi, a także czynnik hamujący migrację makrofagów (MIF), jest przydatnym markerem aktywności i nasilenia choroby . Jako potencjalny marker kliniczny zaproponowano również cząsteczkę adhezji międzykomórkowej-1 (ICAM-1) regulowaną przez IL-18, ponieważ jej ekspresja zazwyczaj odzwierciedla poziom aktywności choroby ., Ponadto aktywacja i różnicowanie makrofagów wydaje się być koordynowane przez czynnik stymulujący tworzenie kolonii makrofagów (M-CSF), cytokinę, która jest znacznie podwyższona u ciężko chorych pacjentów z AOSD .
4.1.2. Odporność adaptacyjna
rola komórek CD4+ T helper (Th) w patogenezie AOSD została ostatnio doceniona, a podgrupa Th1 dominuje nad komórkami TH2 CD4+ i jest związana z aktywnością chorobową., W związku z tym stwierdzono, że ekspresja mRNA interferonu-gamma (IFN-γ) jest znacznie większa niż ekspresji interleukiny-4 (IL-4) w biopsji skóry i tkanki maziowej .
pojawia się również rola linii Th17 w patogenezie AOSD, o czym świadczy zwiększona liczba obwodowych komórek Th17 u 24 pacjentów z nieleczonym i aktywnym AOSD w porównaniu do zdrowych grup kontrolnych . Komórki Th17 są podzbiorem komórek pomocniczych T, nazwanym od ich zdolności do wytwarzania interleukiny-17 (IL-17)., Ten podzbiór komórek powstaje w wyniku różnicowania naiwnych komórek T CD4+, pod wpływem przekształcającego czynnika wzrostu β (TGFß), interleukiny-1β (IL-1β) i interleukiny-6 (IL-6). Co ciekawe, podwyższone poziomy limfocytów T receptora γδ-dodatniego (TCRγδ+) limfocytów T, głównie z podgrupy Vy9/Vδ2, były wcześniej związane z aktywną chorobą i skorelowane z markerami zapalnymi . Ponieważ niedawno zauważono, że komórki Ty / δ są również ważnym źródłem produkcji IL-17, rola tych komórek w patogenezie AOSD wymaga dalszej uwagi .,
dodatkowe populacje limfocytów T aktywnie biorących udział w patogenezie AOSD obejmują komórki CD4+ CD25 (high) t regulatory (Treg), które u tych pacjentów były niskie w porównaniu do zdrowych grup kontrolnych i odwrotnie związane z aktywnością choroby. Ponadto, wyższe poziomy CD4 + CD25 (high) Treg komórek były związane z korzystniejszym rokowaniem, ponieważ pacjenci z chorobą monocykliczną, łagodną formą AOSD, zazwyczaj mają wyższe stężenia krążących CD4+ CD25 (high) Treg komórek niż ci z wielopierścieniową lub przewlekłą postacią stawową .
4.2., Cytokiny/chemokiny
kilka cytokin i chemokin zostało do tej pory wdrożonych w patogenezie AOSD. Należy jednak zwrócić uwagę, że zgodnie z najnowszymi ustaleniami, profil cytokin nie okazał się przydatny w różnicowaniu pacjentów z AOSD od pacjentów z sepsą, ograniczając ich potencjalne zastosowanie w praktyce klinicznej .
4.3., Cytokines (Table 1)
|
||||||||||||||
4.3.1. Czynnik martwicy nowotworu-α (TNF-α)
zwiększony poziom TNF-α wykryto w surowicach i tkankach pacjentów z AOSD w porównaniu do zdrowych grup kontrolnych niezależnie od aktywności choroby. Z drugiej strony, poziom rozpuszczalnego czynnika martwicy nowotworu-receptor-2 (stnf-R2) w surowicy korelował z poziomem CRP w surowicy, co sugeruje jego potencjalne zastosowanie jako markera aktywności choroby .
4.3.2., Interleukina 1 (IL-1)
IL-1 wydaje się mieć udział w patogenezie AOSD, ponieważ jej stężenie w surowicy jest podwyższone u tych pacjentów w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi. Dalsze dowody na udział IL-1 w patofizjologii AOSD pochodziły z pionierskich prac Pascuala i in. doniesienia, że inkubowane komórki jednojądrzaste krwi obwodowej (PBMC) z surowicy od pacjentów z ogólnoustrojową postacią młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (SJIA) prowadziły do zwiększonej ekspresji genów wrodzonej odporności i uwalniania dużych ilości IL-1β ., Jednak polimorfizmy w genach receptorów IL-1β i IL-1R nie były związane z wrażliwością na AOSD, przynajmniej w populacji koreańskiej . Ostatnie odkrycia sugerują aktywację kompleksu białkowego nucleotide-binding oligomerization-domain – (NOD -) jak rodzina receptorów, domena pirynowa zawierająca 3 (NLRP3) inflammasome, jako ważne źródło IL-1β; aktywacja ta może wystąpić poprzez rozpoznanie patogenu-associated molecular patterns (PAMPs) i danger-associated molecular patterns (DAMPs)., Chociaż wydaje się, że przyczynia się co najmniej w jednej podgrupie SJIA—dziecięcego odpowiednika AOSD—z korzystną odpowiedzią na blokadę IL-1, Konieczne są dalsze badania, aby w pełni zbadać jego dokładną rolę w patogenezie AOSD . Łącznie obserwacje te mogą sugerować, że podatność na SJIA i AOSD może być nadawana przez interakcję z egzogennymi patogenami-wyzwalaczami inflammasome z genetycznie uwarunkowaną reakcją inflammasome, powodującą dysregulację produkcji IL-1β . Dalsze badania są wymagane w celu określenia tych procesów.
4.3.3., Rozpuszczalny Receptor interleukiny-2 (sIL-2r)
podwyższone poziomy sIL-2r, marker aktywacji limfocytów T, były również zgłaszane w dwóch różnych badaniach u pacjentów z AOSD, służących jako potencjalny marker aktywności choroby .
4.3.4. Stwierdzono, że poziom IL-6 (IL-6)
IL-6 jest podwyższony u pacjentów z AOSD w porównaniu do ich zdrowych odpowiedników w związku z aktywnością choroby, skokami gorączki i poziomem CRP. Co ciekawe, biopsje zmian skórnych od osób z charakterystyczną łososiową wysypką wykazały podwyższony poziom IL-6 ., Ponadto IL-6 może przyczyniać się do zwiększenia poziomu ferrytyny, ponieważ stymuluje jej produkcję wraz z CRP i innymi białkami ostrej fazy przez wątrobę . Wreszcie, długotrwałe narażenie na wysokie stężenia IL-6 może być związane z ciężkimi zaburzeniami wzrostu, zwłaszcza u pacjentów z SJIA .
4.3.5. Interleukina-8 (IL-8)
IL-8, cytokina prozapalna, która mobilizuje, aktywuje i degranuluje neutrofile w miejscu zapalenia stwierdzono również być podniesione u pacjentów z AOSD w porównaniu do zdrowych kontroli, niezależnie od statusu aktywności ., Biorąc pod uwagę, że podwyższony poziom IL-8 w surowicy zazwyczaj charakteryzuje przewlekłą postać stawową AOSD, mogą być stosowane jako marker do przewidywania utrzymywania się dolegliwości artretycznych .
4.3.6. Interleukina-17 (IL-17)
jak wcześniej wspomniano i zgodnie z wcześniejszymi obserwacjami w innych chorobach autoimmunologicznych, cytokina prozapalna IL-17-α otrzymywana przez komórki Th17 w surowicy była wyższa u pacjentów z AOSD i skorelowana z krążącymi komórkami Th17., Fakt, że stężenie komórek Th17 i IL-17 uległo zmniejszeniu po zastosowaniu terapii, sugeruje potencjalną terapeutyczną rolę terapii celowanych Th17 w leczeniu tych chorób .
4.3.7. Wykazano, że interleukina-18 (IL-18)
IL-18-α należy do rodziny IL-1, która indukuje wytwarzanie cytokin Th1, jest większa w tkance maziowej i węzłach chłonnych w surowicy u pacjentów z AOSD niż u osób zdrowych, co jest wskaźnikiem nasilenia choroby, możliwej odpowiedzi na kortykosteroidy i zapalenia wątroby związanego z AOSD ., O tym ostatnim świadczy wykazany związek stężenia IL-18 w surowicy z aktywną chorobą wątroby. Wydaje się, że IL-18 wytwarzany lokalnie niż systematycznie przez makrofagi aktywowane wątrobą (CD68+) przyczynia się do tego powikłania . Wykazano również powiązania IL-18 z ferrytyną w surowicy, białkiem C-reaktywnym (CRP) i liczbą neutrofilów . Kilka polimorfizmów genu IL-18 jest związanych z AOSD w populacjach Japońskich i chińskich .,
inną funkcją przypisywaną IL-18 jest apoptoza limfocytów, prawdopodobnie poprzez indukcję ligandu FAS (FasL) i szlaków p53, które są zaangażowane w programowaną śmierć komórki . Hipoteza ta jest również poparta podwyższonym poziomem Fas i FasL u nieleczonych pacjentów z AOSD w porównaniu do zdrowych grup kontrolnych .
wreszcie, w nowszym raporcie stwierdzono, że poziom IL-18 był znacząco podwyższony u pacjentów z AOSD powikłanym MAS w porównaniu z poziomem m-CSF; odwrotną obserwację przeprowadzono u pacjentów z MAS związanym z toczniem .
4.3.8., Interferon-Gamma (IFN-γ)
chociaż stwierdzono również zwiększenie stężenia IFN-γ u pacjentów z AOSD w porównaniu z osobami zdrowymi, jak dotąd w żadnym badaniu nie wykazano związku tej cytokiny z aktywnością choroby .
4.4. Chemokiny
rola chemokin w patofizjologii AOSD była poparta niedawnym badaniem, w którym odnotowano podwyższone poziomy CX3CL1, CXCL8, CXCL10, CCL2 i CCL3 w surowicy pacjentów z AOSD w porównaniu ze zdrowymi grupami kontrolnymi., Co ciekawe, tylko CX3CL może być stosowany jako marker aktywności choroby, ponieważ był dobrze skorelowany z poziomem CRP w surowicy, ferrytyną, IL-18 i sIL-2r. Ponadto, znacznie podwyższone stężenie CX3CL1 i ferrytyny było w stanie przewidzieć początek MAS, co wskazuje na jego wartość w przewidywaniu powikłań związanych z AOSD .
5. Cytokiny jako cele terapeutyczne (Tabela 2)
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
leczenie pacjentów z AOSD było empiryczne od dłuższego czasu, biorąc pod uwagę brak solidnych danych z dobrze zaprojektowanych podwójnie zaślepionych randomizowanych badań klinicznych z większością dowodów pochodzących z małych serii przypadków i badań retrospektywnych ., Ostatnie postępy w lepszym zrozumieniu patofizjologii choroby pozwoliły na wyznaczenie terapii celowanych prowadzących do skutecznej kontroli choroby . Konwencjonalne leki immunosupresyjne i nowe leki biologiczne są głównymi czynnikami zawartymi w naszym terapeutycznym armamentarium przeciwko AOSD.
chociaż niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) były wcześniej uważane za leki pierwszego rzutu w leczeniu AOSD, zostały zastąpione kortykosteroidami, ponieważ są skuteczne w monoterapii tylko u 7-15% pacjentów ., Terapia steroidowa jest skuteczna u około dwóch trzecich pacjentów i bardziej wyraźna wśród osób bez przewlekłej choroby stawów . Leki przeciwreumatyczne modyfikujące przebieg choroby (DMARDs), takie jak metotreksat (MTX), cyklosporyna, hydroksychlorochina, złoto, penicylamina i azatiopryna, okazały się skuteczne w opornych na steroidy lub zależnych przypadkach AOSD, z metotreksatem jest najczęściej stosowany DMARD w praktyce klinicznej ze wskaźnikiem odpowiedzi do 60% ., W odniesieniu do sulfasalazyny, zmniejszona skuteczność wraz z niektórymi wcześniej podnoszonymi kwestiami bezpieczeństwa ze względu na zgłaszane skojarzenia z rozwojem MAS zniechęcają do jej stosowania w przypadkach AOSD . U pacjentów opornych na leczenie steroidami i (lub) DMARD czynniki biologiczne wydają się lepiej kontrolować aktywność choroby.,
pomimo braku solidnych dowodów na wpływ TNF na patogenezę AOSD w przeciwieństwie do reumatoidalnego zapalenia stawów, leki przeciw TNF były stosowane w przypadkach opornych na AOSD z niewielkim powodzeniem, szczególnie w przewlekłej postaci stawowej choroby opóźnionej w skuteczności za inhibitorami IL-1 i IL-6. W małej serii przypadków dwunastu przypadków AOSD opornych na DMARD, podanie etanerceptu, rozpuszczalnego receptora TNF, doprowadziło do poprawy stanu zapalenia stawów u 7 pacjentów z nieswoistymi zdarzeniami niepożądanymi ., Infliksymab, przeciwciało monoklonalne przeciwko TNFa, stosowane w leczeniu ośmiu opornych na wiele leków przypadków AOSD, doprowadziło do uzyskania pełnej odpowiedzi u 87,5% (7/8) pacjentów. Pięciu z tych pacjentów utrzymywało się w remisji nawet po odstawieniu infliksymabu, a jeden z nich przeszedł na etanercept z powodu reakcji na infuzję. Tylko jeden z respondentów wymagał przewlekłego leczenia w celu opanowania zapalenia stawów, a tylko jeden pacjent nie reagował na te czynniki biologiczne ., W dwóch dodatkowych przypadkach infliksymab podawano wraz z kortykosteroidami i DMARD u niewielkiej liczby pacjentów z remisją cech układowych, normalizacją markerów zapalnych i bez poważnych działań niepożądanych .
dalsze informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności leków przeciw TNFa pochodzą z badania opublikowanego przez Fautrel i wsp. w którym infliksymab lub etanercept podawano dwudziestu pacjentom z AOSD, pięciu z postacią ogólnoustrojową i piętnastu z postacią wielostawową, u których odpowiedź na MTX i kortykosteroidy uznano za niewystarczającą., U większości pacjentów wystąpiła częściowa odpowiedź na leczenie (64%, czyli 16 z 25 pacjentów), a tylko u pięciu na dwudziestu pacjentów uzyskano całkowitą remisję . Zgłaszano działania niepożądane skóry wywołane anty-TNF-α w leczeniu SJIA, w tym skórne zapalenie naczyń i liszaj płaski, a także łuszczycową krostkę palmoplantarną z towarzyszącą łuszczycą typu płytkowego zlokalizowaną na skórze głowy .
ze względu na centralną rolę IL-1 w patogenezie AOSD, jak wcześniej donoszono, podawanie antagonisty receptora interleukiny-1 (anakinry) u tych pacjentów wydaje się logicznym podejściem ., W retrospektywnej analizie 25 pacjentów z AOSD wykazano, że u pacjentów (84%) otrzymujących anakinrę w monoterapii lub w leczeniu uzupełniającym wystąpiła całkowita odpowiedź w ciągu kilku dni, a tylko u jednego z nich wystąpił nawrót choroby w czasie kolejnej obserwacji. U pozostałych pacjentów wystąpiła częściowa odpowiedź kliniczna (12%) i laboratoryjna (16%), a tylko trzech pacjentów przerwało stosowanie leku z powodu działań niepożądanych. Ogólnie rzecz biorąc, zapotrzebowanie na kortykosteroidy podczas leczenia anakinrą znacznie zmniejszyło się u każdego pacjenta ., Efekt oszczędzający kortykosteroidy anakinry wraz z jego skutecznością odnotowano również w serii przypadków zgłoszonych przez Kalliolias i in. w 2007 roku . Ponadto Fitzgerald et al. wykazano, że anakinra jest skutecznym środkiem w leczeniu pacjentów z AOSD opornych na kortykosteroidy, MTX i etanercept, ponieważ lek ten szybko rozwiązuje odpowiedź zapalną i prowadzi do normalizacji markerów laboratoryjnych .
,, w badaniu obejmującym pacjentów z AOSD i sjia, zasugerował anakinrę jako skuteczną alternatywę w leczeniu pacjentów z AOSD, z nieco ograniczoną skutecznością w populacji SJIA . Natomiast w retrospektywnym przeglądzie Wykresów u 46 pacjentów z SJIA, otrzymujących początkowo anakinrę w monoterapii lub w skojarzeniu z dodatkowymi lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby, wykazano, że u 60% tych pacjentów aktywność kliniczna ustąpiła całkowicie, a markery laboratoryjne zostały znormalizowane. Pełną odpowiedź uzyskano również u 80% pacjentów otrzymujących anakinrę w monoterapii., Autorzy doszli do wniosku, że anakinra powinna być uważana za Bezpieczny i skuteczny sposób nie tylko w leczeniu układowego SJIA, ale także w celu zapobiegania pojawieniu się opornego zapalenia stawów . Ponadto, zgodnie z raportem przypadku opublikowanym przez Raffeiner et al., anakinra może być z powodzeniem stosowany w leczeniu pacjenta z AOSD i zapalenia mięśnia sercowego . Z drugiej strony, Ruiz et al., donoszono, że anakinra nie może zapobiec progresji choroby serca związanej z AOSD, pomimo doskonałej kontroli objawów nieniszczących serca u pacjenta, nie wykluczając możliwości, że anakinra może być zamieszana w zdarzenia sercowe u tego pacjenta .
chociaż anakinra wydaje się być skutecznym leczeniem pacjentów z AOSD w zakresie szybkiego rozwiązywania ich markerów klinicznych i laboratoryjnych, niedawny raport przypadku opublikowany przez Lahiri i Teng wykazał, że uszkodzenie stawów może się rozwijać pomimo podawania tego leku ., Inhibitor IL-1 drugiej generacji, IL-1 trap Rilonacept, był stosowany u 3 pacjentów, u których nie powiodło się leczenie glikokortykosteroidami, lekami immunosupresyjnymi i lekami biologicznymi, w tym anakinrą z obiecującymi wynikami . Ponadto, zgodnie z nowszą pracą zgłoszoną przez Kontzias et al., kanakinumab, w pełni ludzkie przeciwciało monoklonalne przeciwko IL-1β o długim okresie półtrwania, u pacjentów z AOSD opornych na DMARDs, anakinrę (blokada IL-1 o krótkim czasie działania) i rylonacept (blokada IL-1 o umiarkowanym czasie działania)., Właściwości farmakokinetyczne anakinry mogą tłumaczyć jej względną nieskuteczność w porównaniu z kanakinumabem . Ponadto skuteczność i bezpieczeństwo kanakinumabu w leczeniu SJIA, dziecięcego odpowiednika AOSD, wykazano w wieloośrodkowym, otwartym badaniu II fazy, w którym 60% pacjentów uzyskało odpowiedź ACR Pediatric 50.
biorąc pod uwagę pojawiającą się rolę limfocytów T w patogenezie AOSD, podawanie abataceptu, modulatora kosztimulacji limfocytów T, u tych pacjentów wydaje się logicznym podejściem., Abatacept (CTLA4IgFc), białko fuzyjne, które składa się z domeny pozakomórkowej cytotoksycznego antygenu limfocytów T 4 (CTLA-4) i części Fc immunoglobuliny G1 (IgG1), hamuje aktywację komórek T poprzez wiązanie się z receptorami CD80 i CD86 na komórkach prezentujących antygen (APC) i zapobiega ich interakcji z receptorem CD28 na komórkach T. Ostatnie odkrycia potwierdzają potencjalną rolę tych ostatnich w przypadkach AOSD opornych na konwencjonalne leki z grupy DMARD, leki anty-TNF-α, a nawet antagonistów receptora IL-1 .,
biorąc pod uwagę, że IL-6 odgrywa ważną rolę patogenetyczną w AOSD, jak wspomniano powyżej, antagonista interleukiny-6 (IL-6), tocilizumab (TOC), został niedawno zaproponowany jako potencjalne leczenie tych pacjentów. Rzeczywiście, wydaje się być skutecznym lekiem nawet przeciwko przypadkom AOSD opornym na anakinrę i antagonistów TNF-α w niepotwierdzonych przypadkach, nawet w monoterapii . Tocilizumab był również w stanie kontrolować aktywność choroby u pacjentów z rozlanym wykrzepianiem wewnątrznaczyniowym (DIC) i AOSD, opornych na cyklosporynę i glikokortykosteroidy w dużych dawkach., Ponadto, dawka kortykosteroidów została znacznie zmniejszona, ponieważ dodano TOC w leczeniu podtrzymującym . Z drugiej strony, MAS zdawało się przestrzegać podawania TOC u pacjenta z opornym AOSD, co sugerowało, że należy zachować ostrożność w przypadku bardzo aktywnych postaci choroby ., W pierwszej serii przypadków tocilizumabu u czternastu pacjentów z opornym AOSD w dawce 5-8 mg / kg mc. co dwa lub cztery tygodnie, jedenastu pacjentów ukończyło 6-miesięczną obserwację, a pozostali trzej przerwali stosowanie leku z powodu działań niepożądanych, w tym martwiczego zapalenia naczynioruchowego, związanego z infuzją bólu w klatce piersiowej i wyrównania ogólnoustrojowego., W ciągu 6 miesięcy aktywność kliniczna ustąpiła całkowicie u 57% pacjentów (8/14), a dawka podtrzymująca kortykosteroidów została znacznie zmniejszona, co sugeruje, że TOC może być skutecznym alternatywnym leczeniem w przypadku przypadków AOSD opornych na wiele leków . TOC został również zatwierdzony do leczenia pacjentów z SJIA, ponieważ wiąże się z istotną odpowiedzią kliniczną i laboratoryjną ., Co ciekawe, podawanie tego leku u pacjentów z SJIA doprowadziło do poprawy zmniejszonego białka oligomerycznej macierzy chrzęstnej w surowicy (COMP), co dodatkowo wspiera koncepcję wkładu wysokiego poziomu IL-6 w tłumienie wzrostu obrotów chrząstki .
6. Wnioski
zebrane wyniki potwierdzają rolę kilku immunologicznych mediatorów w patogenezie AOSD, pozwalając na określenie racjonalnych metod leczenia., Podczas gdy obecne dowody identyfikują blokadę IL-1 jako główną strategię terapeutyczną u pacjentów z oporną na leczenie AOSD, hamowanie cząsteczek IL-6, IL-17 lub IL-18 ma znaczące obietnice. Biorąc pod uwagę złożony i wieloaspektowy charakter AOSD, starannie zaprojektowane badania kliniczne mające na celu powiązanie różnych fenotypów klinicznych ze specyficznymi ścieżkami patogenetycznymi pozwoliłyby na wyznaczenie dostosowanych terapii dla różnych aspektów choroby.