we wczesnych latach 80., MacDowell modelowała dla magazynu Vogue i pojawiła się w kampaniach reklamowych dla Yves Saint Laurent, vassarette, Armani perfume, Sabeth-Row, Mink International, Anne Klein i Bill Blass. Seria billboardów na Times Square i krajowych reklam telewizyjnych Calvina Kleina przyciągnęła uwagę i doprowadziła do jej debiutu filmowego w Greystoke: Legenda Tarzana, władcy małp., W tej roli linie Macdowella zostały zdubbingowane przez Glenn Close, ponieważ jej południowy akcent był uważany za zbyt wyraźny dla jej roli jako Angielki. W 1985 roku MacDowell wcielił się w drugoplanową rolę doktora w filmie St. Elmo ' s Fire.
MacDowell na Festiwalu Filmowym w Cannes w 2003 roku
MacDowell studiował aktorstwo metodą aktorską u nauczycieli Actors Studio, a także prywatnie pracował z uznanym trenerem Haroldem Guskinem. Cztery lata później reżyser Steven Soderbergh obsadził ją w niezależnym filmie Sex, Lies, and Videotape (1989)., Jej występy przyniosły jej nagrodę Independent Spirit Award, Nagrodę Los Angeles Film Critics Association oraz nominację do Nagrody Złotego Globu dla Najlepszej Aktorki, m.in. nominacje do nagród, które doprowadziły do serii głównych ról w filmach takich jak zielona karta, obiekt piękna i skróty. W latach 90. MacDowell zdobył sławę dzięki sukcesowi kasowemu w komedii Harolda Ramisa „Dzień świstaka i Cztery wesela i pogrzeb” („Groundhog Day, and Four Weddings and a Funeral”, 1994) u boku Hugh Granta.,
od 1986 roku MacDowell pojawia się w reklamach drukowanych i telewizyjnych dla firmy kosmetycznej i fryzjerskiej L ' Oréal. W późniejszych latach występowała głównie w telewizji i w filmach niezależnych. W 2012 roku wystąpiła w serialu ABC Jane by Design. W latach 2013-2015 występowała w serialu familijnym Hallmark Channel Cedar Cove. W 2018 roku MacDowell zagrał i wyprodukował film Hallmark Hall of Fame w reżyserii Rogera Spottiswoode na podstawie powieści Mary Alice Monroe, The Beach House., Również w 2018 roku została obsadzona w horrorze gotowy lub Nie, który został nakręcony w ciągu 26 dni. Film został wydany w 2019 roku i odniósł krytyczny i komercyjny sukces. W 2019 wystąpiła w sitcomie BBC Cuckoo. W odcinku serialu NBC Mr. Mayor, wyemitowanym w styczniu 2021 roku, MacDowell gra swoją postać.