Das Ergebnis dieses Fehlers ist eine Zelle mit einem Ungleichgewicht der Chromosomen. Eine solche Zelle soll aneuploid sein. Der Verlust eines einzelnen Chromosoms(2n-1), bei dem die Tochterzelle (en) mit dem Defekt ein Chromosom hat, das in einem ihrer Paare fehlt, wird als Monosomie bezeichnet. Ein einzelnes Chromosom zu gewinnen, bei dem die Tochterzelle(en) mit dem Defekt zusätzlich zu ihren Paaren ein Chromosom hat, wird als Trisomie bezeichnet. Für den Fall, dass ein aneuploider Gamet befruchtet wird, kann es zu einer Reihe von Syndromen kommen.,
Monosomieedit
Die einzige bekannte überlebensfähige Monosomie beim Menschen ist das Turner-Syndrom, bei dem das betroffene Individuum für das X-Chromosom monosomisch ist (siehe unten). Andere Monosomien sind normalerweise während der frühen fetalen Entwicklung tödlich und ein Überleben ist nur möglich, wenn nicht alle Körperzellen im Falle eines Mosaizismus betroffen sind (siehe unten) oder wenn die normale Anzahl der Chromosomen durch Duplikation des einzelnen monosomaren Chromosoms wiederhergestellt wird („Chromosomenrettung“).,
Turner-Syndrom (X-Monosomie) (45, X0)Bearbeiten
Karyotyp der X-Monosomie (Turner-Syndrom)
Dieser Zustand ist durch das Vorhandensein von nur einem X-Chromosom und keinem Y-Chromosom gekennzeichnet (siehe untere rechte Ecke).
Der vollständige Verlust eines ganzen X-Chromosoms macht etwa die Hälfte der Fälle des Turner-Syndroms aus., Die Bedeutung beider X-Chromosomen während der Embryonalentwicklung wird durch die Beobachtung unterstrichen, dass die überwiegende Mehrheit (>99%) von Föten mit nur einem X-Chromosom (Karyotyp 45, X0) spontan abgebrochen wird.
Autosomale Trisomieedit
Der Begriff autosomale Trisomie bedeutet, dass ein anderes Chromosom als die Geschlechtschromosomen X und Y in 3 Kopien anstelle der normalen Anzahl von 2 in diploiden Zellen vorhanden ist.,
Down-Syndrom (Trisomie 21)Bearbeiten
Karyotyp von Trisomie 21(Down-Syndrom)
Beachten Sie, dass Chromosom 21 in 3 Kopien vorhanden ist, während alle anderen Chromosomen den normalen diploiden Zustand mit 2 Kopien zeigen. Die meisten Fälle von Trisomie des Chromosoms 21 werden durch ein Nichtdisjunktionsereignis während der Meiose I verursacht (siehe Text).
Das Down-Syndrom, eine Trisomie des Chromosoms 21, ist die häufigste Anomalie der Chromosomenzahl beim Menschen. Die Mehrzahl der Fälle resultiert aus einer Nichtdisjunktion während der mütterlichen Meiose I. Die Trisomie tritt bei mindestens 0 auf.,3% der Neugeborenen und in fast 25% der Spontanaborte. Es ist die häufigste Ursache für Schwangerschaftsverschwendung und die häufigste bekannte Ursache für geistige Behinderung. Es ist gut dokumentiert, dass fortgeschrittenes mütterliches Alter mit einem höheren Risiko einer meiotischen Nondisjunktion verbunden ist, die zum Down-Syndrom führt. Dies kann mit dem verlängerten meiotischen Stillstand menschlicher Eizellen zusammenhängen, der möglicherweise länger als vier Jahrzehnte andauert.,
Edwards-Syndrom (Trisomie 18)und Patau-Syndrom (Trisomie 13) Bearbeiten
Mit Lebendgeburten kompatible menschliche Trisomien außer dem Down-Syndrom (Trisomie 21) sind Edwards-Syndrom (Trisomie 18) und Patau-Syndrom (Trisomie 13). Vollständige Trisomien anderer Chromosomen sind normalerweise nicht lebensfähig und stellen eine relativ häufige Ursache für Fehlgeburten dar. Nur in seltenen Fällen eines Mosaizismus kann das Vorhandensein einer normalen Zelllinie zusätzlich zur trisomischen Zelllinie die Entwicklung einer lebensfähigen Trisomie der anderen Chromosomen unterstützen.,
Geschlechtschromosom aneuploidyEdit
Der Begriff Geschlechtschromosom Aneuploidie fasst Zustände mit einer abnormalen Anzahl von Geschlechtschromosomen zusammen, d. H. Andere als XX (weiblich) oder XY (männlich). Formal kann die X-Chromosomenmonosomie (Turner-Syndrom, siehe oben) auch als eine Form der Geschlechtschromosomenaneuploidie klassifiziert werden.
Klinefelter-Syndrom (47, XXY)Bearbeiten
Das Klinefelter-Syndrom ist die häufigste Geschlechtschromosomenaneuploidie beim Menschen. Es ist die häufigste Ursache für Hypogonadismus und Unfruchtbarkeit bei Männern. Die meisten Fälle werden durch Nichtdisjunktionsfehler bei väterlicher Meiose I verursacht., Etwa achtzig Prozent der Personen mit diesem Syndrom haben ein zusätzliches X-Chromosom, was zum Karyotyp XXY führt. Die übrigen Fälle weisen entweder mehrere zusätzliche Geschlechtschromosomen (48,XXXY; 48,XXYY; 49,XXXXY), Mosaizismus (46,XY/47,XXY) oder strukturelle Chromosomenanomalien auf.
XYY männlich (47, XYY)Bearbeiten
Die Inzidenz des XYY-Syndroms beträgt etwa 1 von 800-1000 männlichen Geburten. Viele Fälle bleiben aufgrund ihres normalen Aussehens und ihrer Fruchtbarkeit sowie des Fehlens schwerer Symptome nicht diagnostiziert. Das zusätzliche Y-Chromosom ist normalerweise eine Folge der Nichtdisjunktion während der väterlichen Meiose II.,
Trisomie X (47,XXX)Bearbeiten
Trisomie X ist eine Form der Geschlechtschromosomenaneuploidie, bei der Frauen drei anstelle von zwei X-Chromosomen haben. Die meisten Patienten sind nur leicht von neuropsychologischen und körperlichen Symptomen betroffen. Studien, die den Ursprung des Extra-X-Chromosoms untersuchten, beobachteten, dass etwa 58-63% der Fälle durch Nichtdisjunktion bei mütterlicher Meiose I, 16-18% durch Nichtdisjunktion bei mütterlicher Meiose II und die restlichen Fälle durch postzygotische, d.h. Mitotische, Nichtdisjunktion verursacht wurden.,
Uniparentale disomyOmie
Uniparentale Disomie bezeichnet die Situation, in der beide Chromosomen eines Chromosomenpaares vom selben Elternteil vererbt werden und daher identisch sind. Dieses Phänomen ist höchstwahrscheinlich das Ergebnis einer Schwangerschaft, die aufgrund einer Nichtdisjunktion als Trisomie begann. Da die meisten Trisomien tödlich sind, überlebt der Fötus nur, weil er eines der drei Chromosomen verliert und disomisch wird. Die uniparentale Disomie von Chromosom 15 wird beispielsweise in einigen Fällen des Prader-Willi-Syndroms und des Angelman-Syndroms beobachtet.,
Mosaizismus-Syndromeedit
Mosaizismus-Syndrome können durch mitotische Nondisjunktion in der frühen fetalen Entwicklung verursacht werden. Infolgedessen entwickelt sich der Organismus als eine Mischung von Zelllinien mit unterschiedlicher Ploidie (Anzahl der Chromosomen). Mosaizismus kann in einigen Geweben vorhanden sein, in anderen jedoch nicht. Betroffene Personen können ein lückenhaftes oder assymmetrisches Aussehen haben. Beispiele für Mosaiksyndrome sind das Pallister-Killian-Syndrom und die Hypomelanose von Ito.,
Mosaizismus bei maligner transformationEdit
Verlust eines Tumorsuppressor-Genlocus nach dem Two-Hit-Modell:
Beim ersten Treffer ist das Tumorsuppressor-Gen auf einem der beiden Chromosomen von einer Mutation betroffen, die das Genprodukt nicht funktionsfähig macht. Diese Mutation kann spontan als DNA-Replikationsfehler auftreten oder durch ein DNA-schädigendes Mittel induziert werden. Der zweite Treffer entfernt das verbleibende Wildtyp-Chromosom, beispielsweise durch ein mitotisches Nondisjunction-Ereignis., Für jeden der beiden Schritte gibt es mehrere weitere potentielle Mechanismen, beispielsweise eine zusätzliche Mutation, eine unausgeglichene Translokation oder eine Gen-Deletion durch Rekombination. Infolge der doppelten Läsion kann die Zelle bösartig werden, da sie das Tumorsuppressorprotein nicht mehr exprimieren kann.
die Entwicklung von Krebs beinhaltet oft mehrere Veränderungen des zellulären Genoms (Knudson-Hypothese)., Das humane Retinoblastom ist ein gut untersuchtes Beispiel für einen Krebstyp, bei dem die mitotische Nondisjunktion zur malignen Transformation beitragen kann: Mutationen des RB1-Gens, das sich auf Chromosom 13 befindet und für das Tumorsuppressor-Retinoblastomprotein kodiert, können in vielen Fällen durch zytogenetische Analyse nachgewiesen werden Retinoblastom. Mutationen des RB1-Locus in einer Kopie von Chromosom 13 gehen manchmal mit dem Verlust des anderen Wildtyp-Chromosoms 13 durch mitotische Nichtdisjunktion einher., Durch diese Kombination von Läsionen verlieren betroffene Zellen vollständig die Expression von funktionierendem Tumorsuppressorprotein.