Behandeling van Lyme artritis

infectie met de door teken overgedragen spirochete Borrelia burgdorferi leidt tot naar schatting 300.000 nieuwe gevallen per jaar van de ziekte van Lyme in de Verenigde Staten. De noordoostelijke Verenigde Staten is het meest getroffen gebied, maar de infectie wordt ook gevonden in de Midden-Atlantische staten, de bovenste Midwest, en in Californie1, en het strekt zich nu uit tot in Canada2. Lyme borreliose in ook endemisch in delen van Europa en Asia1. Bij onbehandelde patiënten treedt de infectie over het algemeen in stadia op, met verschillende manifestaties in elke fase 3., De ziekte begint meestal met een zich uitbreidende huidlaesie, erythema migrans, vergezeld van griepachtige symptomen. Weken later kunnen onbehandelde patiënten neurologische betrokkenheid hebben, gekarakteriseerd door lymfocytaire meningitis, craniale neuropathie of radiculoneuropathie, of ze kunnen carditis ontwikkelen, vaak gemanifesteerd als atrioventriculair nodaal blok. Deze manifestaties van de ziekte kunnen meestal met succes worden behandeld met geschikte antibioticumtherapie gedurende 2-4 weeken4.

in Noord-Amerika is artritis de meest voorkomende late manifestatie van Lymeziekte5., Lyme artritis (LA) begint meestal maanden na de eerste teek blootstelling, en zonder antibiotische behandeling, het veroorzaakt vaak intermitterende of aanhoudende, monoarticulaire of oligoarticulaire artritis, meestal in 1 of 2 gewrichten op een moment, vooral de knieën, over een periode van meerdere jaren. Pezen, ligamenten, of bursae kunnen ook worden beïnvloed. Omdat de vroege ziekte van Lyme wordt meestal erkend en effectief behandeld met antibiotische therapie, LA wordt meestal gezien nu alleen bij patiënten met minimale of geen symptomen van vroege infectie., Dergelijke patiënten presenteren artritis op elk moment van het jaar, niet alleen in de zomer. Zowel kinderen als volwassenen worden getroffen. Patiënten met LA hebben over het algemeen de hoogste IgG-antilichaamrespons gezien bij de ziekte van Lyme, zoals bepaald door ELISA, met uitbreiding van de respons op veel spirochetale eiwitten, zoals aangetoond door Western blotting.

vergelijkbaar met de ervaring met de vroege ziekte van Lyme, kan LA vaak met succes worden behandeld met een orale antibioticumbehandeling van 30 dagen., In een vroege gerandomiseerde studie van 40 patiënten met LA, gemanifesteerd als kniezwelling en pijn, ∼90% had resolutie van de artritis in 1-3 maanden na een 30-daagse cursus van orale doxycycline of amoxicilline, zonder verdere behandeling 6. Later werd echter duidelijk dat een subgroep van patiënten met LA minimale of geen verbetering had, zelfs met meerdere kuren van orale antibioticatherapie, maar een herstel van artritis bereikte tijdens of binnen weken na een 28-daagse kuur van intraveneuze (IV) antibioticatherapie7.,

daarentegen ontwikkelde een andere subgroep van patiënten, ondanks het doden van spirochetalen met orale en IV antibiotica, een duidelijke inflammatoire,proliferatieve synovitis die maanden tot enkele jaren na behandeling met antibiotica duurde 7,8, en reageerde niet op verdere antibioticatherapie6. Dienovereenkomstig noemden we oorspronkelijk deze complicatie antibioticum-refractair LA. Het is nu echter duidelijk dat deze complicatie niet wordt veroorzaakt door antibioticaresistentie of falen van spirochetaaldoding9. Eerder, na resolutie van B., burgdorferi infectie, passend weefselherstel lijkt te zijn gestopt door een excessieve interferon-γ–gemedieerde ontsteking, waardoor wondgenezing en terugkeer van weefselhomeostase wordt verhinderd.8 Dit resulteert in een synoviale laesie typisch voor die gevonden in andere vormen van chronische inflammatoire artritis, met inbegrip van reumatoïde artritis. De laesie wordt gekenmerkt door vasculaire schade, infiltratie van mononucleaire cellen, proliferatie van synoviale fibroblasten, duidelijke fibroblasten, en auto-immuunprocessen die maanden tot enkele jaren duren, die we nu postinfectious LA8 noemen.,

Dit bereik van resultaten leidt tot een raadsel. Hebben LA-patiënten met weinig of geen duidelijke respons op orale antibioticatherapie nog steeds een actieve B. burgdorferi-infectie die IV antibioticatherapie vereist, hebben ze postinfectious LA die therapie vereist met disease-modifying antirheumatic drugs (DMARD), of hebben ze een andere vorm van chronische inflammatoire artritis? Ofwel IV antibiotica of DMARD, verkeerd gegeven, kan schadelijk zijn.

op basis van klinische ervaring hebben we een algoritme ontwikkeld voor de behandeling van LA7, 10. We beginnen met orale antibiotische therapie voor 1 maand., Als de patiënt een substantiële maar onvolledige respons heeft, behandelen we meestal voor een tweede maand met orale antibiotica. Echter, als er een minimale of geen respons, behandelen we met IV antibiotische therapie voor 28 dagen. De meeste van deze patiënten verbeteren aanzienlijk met IV-therapie, en in sommige, de artritis verdwijnt tegen het einde van deze therapie of in de volgende weken. In anderen, verandert de artritis aan een duidelijke proliferatieve synovitis, die zelfs in de postantibiotic periode kan verergeren., Wij behandelen deze patiënten met DMARD zoals hydroxychloroquine, methotrexaat of tumor necrosis factor inhibitors, de standaard van zorg voor andere vormen van chronische inflammatoire artritis. We hebben bij deze patiënten geen nieuwe infectie gezien. Omdat er meestal maar 1 knie is aangetast, is arthroscopische synovectomie ook een optie.

de rol van intra-articulaire steroïdinjecties in dit algoritme is onduidelijk. Zoals aangetoond in een niet-menselijk primaatmodel, zijn glucocorticoïden tolerant voor de spirochete en verhogen zij de spirochetallade11., In één behandelingsstudie van menselijk LA, werd hun gebruik voorafgaand aan antibiotische therapie geassocieerd met het falen van antibiotische therapie 12, terwijl in een andere studie, het niet was6. Bij kinderen met septische artritis is gemeld dat korte kuren dexamethason met I.V. antibiotica het aantal dagen van ziekenhuisopname en behandeling met antibiotica13 verminderen. Toch, bij patiënten met LA, onze praktijk is geweest om het gebruik van intra-articulaire steroïden te beperken tot de postinfectious periode., Bij een patiënt met een aanhoudende gezamenlijke effusie na IV antibioticumtherapie, intraarticulaire steroïden of niet-steroïdale anti-inflammatoire geneesmiddelen misschien leiden tot een snellere resolutie van artritis. Aan de andere kant van het spectrum, bij patiënten met ernstige postinfectious LA, een intra-articulaire steroïde injectie kan dienen als een “brug” bij het starten van DMARD, met name in een patiënt met duidelijke gewrichtspijn.,

in een recente studie door Horton, et al gerapporteerd in dit nummer van The Journal14, werd een retrospectieve analyse gedaan van kinderen met LA die werden behandeld door pediatrische reumatologen in 3 pediatrische ziekenhuizen in New Jersey en Pennsylvania. In deze verwijzingscentra was een onvolledige respons op een eerste 1-maanden durende kuur van orale antibiotische therapie niet ongebruikelijk., 383 patiënten met LA, 112 (29%) kregen een tweede cursus van de behandeling, en 43 van 112 (38%), ontwikkeld antibioticum-vuurvaste LA (ARLA), gedefinieerd in deze studie als een blijvende actieve LA > 2 maanden na het voltooien > 8 weken orale antibiotica of > 2 weken van IV antibiotica, of persisterende artritis voor > 3 maanden na 1 maand loop van orale antibiotica.,

risicofactoren voor ARLA waren onder meer leeftijd> 10 jaar, verlengde duur van artritis voorafgaand aan de behandeling en verergering van artritis na het starten van antibiotica15. De hogere frequentie van ARLA bij oudere kinderen kan worden verklaard door de stijgende incidentie van auto-immuunziekten tijdens de adolescentie in vergelijking met prepuberale kinderen16. Een langere duur van artritis voorafgaand aan de behandeling bij patiënten met ARLA kan een langere duur mogelijk maken voor de ontwikkeling van een overmatige, ontregelde immuunrespons., Tot slot, verergering van artritis tijdens de behandeling kan ook een klinische aanwijzing voor de ontwikkeling van een dergelijke immuunrespons.

de belangrijkste bevinding was dat ARLA zich ontwikkelde bij slechts 3 van de 18 patiënten (17%) die een intra-articulaire steroïdinjectie kregen als tweedelijnstherapie, in 13 gevallen vergezeld van een tweede kuur met orale antibiotica, tegenover 28 van de 63 patiënten (44%) die een tweede kuur met orale antibiotica alleen kregen (p = 0,052, Fisher ‘ s exact test, 2-tailed)14., Het intrigerende concept is dat het mogelijk kan zijn om het risico van overmatige synoviale ontsteking te verminderen door intra-articulaire steroïden te geven tijdens de behandeling, in de meeste gevallen, met een tweede kuur van antibiotische therapie. Dit kan het risico op het ontwikkelen van de “full-blown” dysregulated inflammatory response geassocieerd met postinfectious LA verminderen. Dit is een provocerende bevinding. Er moet echter worden benadrukt dat dit geen gerandomiseerde studie was en dat het aantal patiënten dat intra-articulaire glucocorticoïden alleen kreeg klein was.

Er zijn nog andere onbeantwoorde vragen., Ten eerste, werd de infectie adequaat behandeld met de eerste kuur van orale antibiotica of hadden sommige van de kinderen nog resterende infectie toen ze kregen de tweede kuur van orale antibiotica? PCR-tests laten dit onderscheid niet toe, omdat B. burgdorferi DNA weken of langer kan aanhouden na het doden van spirochetalen, en omgekeerd, actieve infectie nog steeds aanwezig kan zijn ondanks een negatief PCR-resultaat., Omdat het moeilijk is om uit te sluiten residuele infectie als gewrichtszwelling is nog steeds aanwezig na een eerste cursus van antibiotica, kan het zinvol zijn om antibiotica te geven als de arts is de behandeling met intra-articulaire steroïden als secundaire therapie.

ten tweede, Wat is de rol van IV antibiotica voor secundaire therapie? Hier waren ze voorbehouden aan kinderen die tijdens de initiële orale therapie ernstigere of verergerende artritis hadden, en verkennende analyses suggereerden dat adolescenten met dit ziekteverloop eerder reageerden op IV-antibiotica14., Onze ervaring suggereert ook dat zelfs meerdere kuren van orale antibiotische therapie niet altijd resulteren in spirochetale eliminatie van de gewrichten, en IV antibiotische therapie nodig kan zijn voor een succesvolle behandeling van de infectie. Een hypothese om deze bevinding te verklaren is dat spirocheten soms overleven in pezen of ligamenten in en rond gewrichten, een relatief avasculaire niche, van waaruit ze periodiek kunnen zaad synoviale weefsel 17,18., Bij dergelijke patiënten kan IV-antibioticumtherapie, die resulteert in hogere bloedspiegels en betere weefselpenetratie dan orale antibiotica, noodzakelijk zijn voor het doden van spirochetalen.

ten derde, kan deze ervaring bij kinderen worden gegeneraliseerd naar volwassenen? Hoewel LA milder blijkt te zijn bij jonge kinderen19, lijkt la bij adolescenten te lijken op de ziekte bij volwassenen. Ten vierde, kunnen de resultaten in New Jersey en Pennsylvania worden veralgemeend naar andere geografische regio ‘ s? In Europa, waar de infectie voornamelijk wordt veroorzaakt door B. afzelii of B., garinii, artritis komt minder vaak voor en is meestal minder ernstig dan in het noordoosten van de Verenigde Staten. Bovendien, de mix van Borrelia stammen en de frequentie en ernst van artritis variëren zelfs binnen de Verenigde Staten. Bijvoorbeeld, gebaseerd op isolaten van B. burgdorferi van erythema migrans huidlaesies, 30% van de isolaten uit het Lyme, Connecticut gebied waren zeer inflammatoire OSPC type A stammen, vergeleken met 16% uit Westchester County, New York, en slechts 6% uit Wisconsin20., Infectie met OSPC type A (RST1) stammen wordt geassocieerd met ernstigere vroege ziekte en een verhoogde frequentie van postinfectieve LA21,22. De frequentie van ernstige uitkomsten die een agressievere behandeling vereisen, kan dus vaker voorkomen in bepaalde geografische regio ‘ s.belangrijk is dat de vragen rond de secundaire behandeling voor LA alleen definitief kunnen worden beantwoord door systematische, gerandomiseerde studies., Als onderdeel van dergelijke studies kan het mogelijk zijn om biomarkers te ontwikkelen, zoals echografie18 of bepaling van bepaalde microRNA23, cytokines21 of autoantibodies24, 25, om patiënten met residuele infectie te helpen onderscheiden van patiënten met postinfectieve LA. Dergelijke kennis is nodig om de resultaten bij kinderen en volwassenen met deze potentieel ernstige vorm van infectie-geïnduceerde inflammatoire artritis te verbeteren.,