Zusammenfassung
- Etwa drei von vier Föten mit Down-Syndrom haben eine erhöhte Nackentransparenz (NT), die größer ist als der normale Flüssigkeitsaufbau im Nacken.,
- Die Ultraschallmessung von NT zwischen 11 und 14 Schwangerschaftswochen in Kombination mit dem Alter der Mutter und den Plazenta-biochemischen Markern in ihrem Blut kann verwendet werden, um etwa 84% der Feten mit Down-Syndrom nachzuweisen.
- Die Genauigkeit der Messung wird durch die Position des Fötus, die Messtechnik, die Art der verwendeten Risikoberechnungssoftware sowie die Erfahrung und das technische Know-how des Sonographen beeinflusst.
- Ein strenges Standardisierungs-und Qualitätssicherungssystem für die NT-Messung ist erforderlich, bevor ein Test mit NT-Ultraschall universell angeboten wird., Die Kosten für die Einrichtung eines solchen Programms sind unbekannt.
Die Technologie
Der menschliche Embryo erhält von jedem Elternteil 22 autosomale Chromosomen und ein Geschlechtschromosom (X oder Y). Manchmal erhält der Embryo drei Kopien eines Chromosoms anstelle von zwei (ein Zustand, der als Trisomie bekannt ist). Die häufigste dieser Erkrankungen ist die Trisomie 21, auch Down-Syndrom genannt, von der jedes 700-Baby betroffen ist.,1,2 Obwohl der Schweregrad der Probleme zwischen Individuen variiert, ist das Down-Syndrom normalerweise mit bestimmten Gesichtszügen, kognitiven Behinderungen, Herzfehlern, Magen-Darm-und Muskel-Skelett-Anomalien, Seh-und Hörstörungen sowie Schilddrüsenproblemen verbunden.1,2
Während des ersten Trimesters der Schwangerschaft (0 bis 14 Wochen) sammelt sich eine kleine Menge Flüssigkeit (Ödem) unter der Haut im hinteren Teil des fötalen Halses (Nackenbereich), bis sie schließlich vom reifenden Lymphsystem abgelassen wird.,3-7 Dieses Ödem, das bei einer Ultraschalluntersuchung als durchscheinender Raum hinter dem fötalen Hals bis zur 14-wöchigen Schwangerschaft sichtbar ist, wird als Nackentransparenz (NT) bezeichnet (Abbildung 1). Ungefähr 75% der Feten mit Down-Syndrom haben eine größere als normale NT, ebenso wie viele Feten mit anderen Formen der Trisomie.8
NT wird seit den 1990er Jahren zur Identifizierung von Föten mit Down-Syndrom eingesetzt.3,4 Es wird mit Ultraschall zwischen 11 Wochen und 13 Wochen 6 Tage der Schwangerschaft gemessen, wenn der Fötus zwischen 45 mm und 84 mm lang von Krone zu Rumpf (Sitzhöhe) ist.,8,9 Die normale NT-Dicke reicht im Allgemeinen von 1,2 mm bis 1,9 mm(bei Kronen – bis Rumpflängen von 45 mm bzw.Die 6-NT-Dicke wird normalerweise als Teil des „kombinierten Tests“ verwendet, der Messungen von biochemischen Plazentamarkern, freiem beta-humanem Choriongonadotropin (hCG) und schwangerschaftsbedingtem Plasmaprotein-A (PAPP-A) im Blut der Mutter umfasst.,6,9-11 Dieser Screening-Test kann verwendet werden, um 84% (95% Konfidenzintervall, 80% bis 87%) von Feten mit Down-Syndrom mit einer festen falsch-positiven Rate von 5% zu erkennen (5 von 100 gesunden Babys werden fälschlicherweise als Down-Syndrom eingestuft).1,3,4,12,13 Der kombinierte Test identifiziert nur Personen mit einem höheren Risiko für einen Fötus mit Down-Syndrom (oder Trisomie 13 oder 18). Weitere diagnostische Tests sind erforderlich, um das Screening-Testergebnis zu bestätigen.,14
12 wochen Fötus mit normalem NT
Trisomie 21 Fötus mit erhöhtem NT
Bild mit freundlicher Genehmigung der Fetal Medicine Foundation Canada
Regulatory Status
Ein Fehler von 0,5 mm bei einer NT-Messung kann die Nachweisrate des Down-Syndroms von 82% auf 67% reduzieren. Es dauert mindestens 80 Scans für einen Sonographen, um genaue, reproduzierbare Ergebnisse zu erzielen.,8,15,16 Folglich haben die Fetal Medicine Foundation (FMF) in Großbritannien (FMF UK) und die in den USA ansässige MaternalFetal Medicine Foundation, die das Nuchal Translucency Quality Review-Programm durchführt, Richtlinien für die Messung der NT-Dicke festgelegt.17,18 Beide Organisationen bieten Schulungen, Credentialing und laufende Qualitätssicherung an.
In Kanada bietet Fetal Medicine International, heute bekannt als Fetal Medicine Foundation Canada (FMF Canada), unter der Schirmherrschaft von FMF UK Theoriekurse, praktische Schulungen und Bildaudits für die NT-Messung an.,19 Mehr als 2,000 Kanadier haben den Kurs durch FMF Canada abgeschlossen. Während eine solche Akkreditierung für Sonographen, die NT-Messungen in Kanada durchführen, nicht obligatorisch ist, wird sie von der Society of Obstetricians and Gynecologists of Canada (SOGC) empfohlen.20
Allen schwangeren Frauen in Kanada wird eine Ultraschalluntersuchung zwischen 18 und 20 Schwangerschaftswochen angeboten, um auf schwerwiegende anatomische Anomalien zu untersuchen, aber das Screening im ersten Trimester mit dem kombinierten Test wird nicht routinemäßig durchgeführt.,14,20 Anfang 2007 empfahlen das American College of Geburtshelfer und Gynäkologen sowie SOGC allen schwangeren Frauen, unabhängig vom Alter ein nicht-invasives Screening im ersten Trimester auf Down-Syndrom durchzuführen.20,21
Patientengruppe
Bei jeder Schwangerschaft kann ein Chromosomendefekt auftreten. Die bekannten Risikofaktoren sind fortgeschrittenes mütterliches Alter und die vorherige Geburt eines betroffenen Kindes.1,2 Obwohl der Prozentsatz der Babys kanadischer Mütter im Alter zwischen 30 und 39 Jahren von 21, 5% im Jahr 1980 auf 41, 2% im Jahr 1995 gestiegen ist, ist die Prävalenz des Down-Syndroms mit 13 stabil geblieben.,2 pro 10.000 Geburten.2 Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass weniger Babys mit Down-Syndrom von Müttern geboren werden, die >35 Jahre alt sind, da das Screening und der Zugang zum Schwangerschaftsabbruch erhöht wurden.1,2
Aktuelle Praxis
Chorionzotten-Probenahme (CVS) und Amniozentese werden zur Diagnose von Föten mit Down-Syndrom und anderen Chromosomenanomalien verwendet. CVS wird im ersten Trimester zwischen den Wochen 10 und 14 durchgeführt, und Amniozentese wird nach 15,5 Schwangerschaftswochen durchgeführt., Bei der Amniozentese und transabdominalen CVS wird eine dünne Nadel durch den Bauch eingeführt, um eine Probe von Fruchtwasser oder Plazentagewebe zu erhalten, die normalerweise die gleichen Chromosomen wie der Fötus aufweist. In transzervikalen CVS wird eine Plazentagewebeprobe durch Einführen eines Katheters durch den Gebärmutterhals erhalten.8,14 Die Amniozentese birgt ein Fehlgeburtsrisiko von 0, 5%, während das Risiko für CVS 1, 5% beträgt. In Kanada wurden bis 2007 invasive Tests auf Chromosomenanomalien nur angeboten, wenn das Risiko einer Frau, einen Fötus mit Down-Syndrom zu bekommen, das Verfahrensrisiko übertraf.,20
Ziel des nicht-invasiven Screenings ist es, die Zahl der Frauen, die sich invasiven Tests unterziehen, zu reduzieren.14 Der Triple-Test, der normalerweise im zweiten Trimester zwischen den Wochen 15 und 18 durchgeführt wird, ist die am häufigsten verwendete Screening-Technik in Nordamerika. Eine Risikoschätzung wird auf der Grundlage des mütterlichen Alters und der Messung von drei Substanzen im Blut der Mutter berechnet: hCG, Alpha-Fetoprotein (AFP) und unkonjugiertes Estriol. Der Triple-Test erkennt zwischen 60% und 70% aller Down-Syndrom-Fälle mit einer falsch-positiven Rate von 5%.,14 Die Zugabe eines weiteren Markers, des Hormons Inhibin A, bildet die Grundlage des Quad-Screenings, das 75% der Fälle mit einer 5% falsch-positiven Rate identifizieren kann.14,20 Frauen, die auf einem dreifachen oder vierfachen Bildschirm positiv screenen, werden normalerweise invasive Tests angeboten, um das fetale Chromosomenprofil (Karyotyp) zu bestätigen.
Der dreifache Test und der vierfache Bildschirm erkennen >20% der Fälle mit Down-Syndrom und werden im zweiten Trimester durchgeführt, wenn der Schwangerschaftsabbruch riskanter ist.,3 Der kombinierte Test hat eine 16% bis 25% höhere Nachweisrate (1% bis 5% falsch-positive Rate) als die von Tests im zweiten Trimester, mit dem zusätzlichen Vorteil eines früheren Ergebnisses.1,3,4,12,13 Dadurch können sich Eltern mehr Zeit nehmen, um zu entscheiden, ob sie sich invasiven Tests unterziehen möchten. Wenn die Diagnose des Down-Syndroms durch fetale Chromosomenanalyse bestätigt wird, haben die Eltern die Möglichkeit eines vorzeitigen Schwangerschaftsabbruchs oder mehr Zeit, sich auf die Entbindung eines Babys mit Down-Syndrom vorzubereiten.
Die Evidenz
Einige Faktoren, die die Genauigkeit einer NT-Messung beeinflussen können, wurden formell bewertet.,
Delta-NT versus NT-MoM Methode
Um zu bestimmen, was einen ungewöhnlich großen NT ausmacht, wird der Delta-Wert berechnet: die Differenz zwischen der NT-Messung und der normalen mittleren NT-Dicke für dieses Gestationsalter. Eine andere Methode, die als Vielfaches des Medians (MoM) bezeichnet wird, wird für Ergebnisse aus Blutuntersuchungen verwendet. Die Konzentration wird durch den altersspezifischen Medianwert des biochemischen Markers bei nicht betroffenen Schwangerschaften dividiert.8,9,20 Es gibt Kontroversen darüber, ob NT-Messungen ähnlich wie biochemische Daten behandelt und in MoM-Werte konvertiert werden können., In einer Studie mit 128.030 Nicht Betroffenen und 428 Schwangerschaften mit Down-Syndrom wurde diese Umwandlung getestet.22 Während die NT-MoM-und Delta-NT-Methoden ähnliche Gesamterfassungsraten lieferten, überschätzten die ersteren das Risiko nach 11 Wochen und unterschätzten es nach 13 Wochen erheblich.
Bildgröße
Eine prospektive Fallserienstudie untersuchte den Effekt der Verwendung verschiedener Ultraschallbildgrößen zur Messung der NT-Dicke.23 In 120 Scans wurden die Bilder so eingestellt, dass die Kopf-Hals-Ansicht des Fötus 60%, 100% oder 200% des Bildschirms einnahm., Eine mittlere Variation von 29% in der NT-Messung trat auf, wenn die Vergrößerung von 60% auf 200% geändert wurde. Die 100% ige Bildgröße erzeugte ein Bild, das dem Ideal von 1.0 am nächsten kam. In einer weiteren Studie derselben Gruppe wurde der Effekt der Bildgröße auf die individuellen Risikoschätzungen für 350 schwangere Frauen bewertet.24 Die NT-Messung war bei Verwendung des 200% – Bildes im Durchschnitt um 8% niedriger als bei 100%, wahrscheinlich, weil die Ränder des NT verschwommener und bei einem größeren Bild schwieriger abzugrenzen waren. Dies führte zu einer Verringerung der Anzahl von Frauen, die positiv auf einen Fötus mit Down-Syndrom getestet wurden, um 55%., In keiner der Studien wurde jedoch die Auswirkung der Bildgröße auf die Erkennungsrate bewertet, und bestimmte vom FMF UK empfohlene Anpassungen zur Verringerung der Unschärfe von Ultraschallbildschirmbildern wurden nicht vorgenommen.24
Fetale Position
Eine Fallserienstudie von 85 Föten ergab, dass ihre Position in der Gebärmutter – verdeckt gegenüber aufgedeckt – keinen Einfluss auf die NT-Messung hatte.25 Eine andere Fallserienstudie berichtete, dass NT-Messungen größer waren, wenn der fötale Hals ausgestreckt war, und niedriger, wenn der Hals gebeugt war, verglichen mit der neutralen Position.,26 NT Messungen, die durchgeführt wurden, wenn der Hals neutral war, hatten die höchste Reproduzierbarkeit.
Calliper Placement
Die gebräuchlichsten Methoden zur Positionierung der Messkalliper auf dem Ultraschallbild sind on-to-on (beide Calliper am inneren Rand der weißen Linien, die an das NT grenzen) und on-to-out (ein Calliper am inneren Rand einer weißen Linie und der andere am äußeren Rand der gegenüberliegenden weißen Linie). Eine Studie, in der diese beiden Methoden bei 282 Föten verglichen wurden, ergab einen mittleren Messunterschied von 0, 95 mm (Standardabweichung 0, 14 mm)., Die Auswirkungen dieser Unterschiede auf Risikobewertungen wurde nicht ausgewertet.27
Software
Die Algorithmen und Software zur Berechnung von Risikoprofilen haben Einfluss auf die Ergebnisse. Eine Fallserienstudie an 94 schwangeren Frauen zeigte deutliche Unterschiede zwischen numerischen Risikoschätzungen, die aus zwei Softwarepaketen, FMF Software und Wallac-Perkin-Elmer Software, abgeleitet wurden, die üblicherweise zur Berechnung des Down-Syndroms verwendet werden.28 Statistisch signifikante Unterschiede in den gemeldeten Wahrscheinlichkeitsverhältnissen traten für biochemische Marker auf (p=0.,01), NT-Messungen (p<0,0001), und beide Parameter kombiniert (p=0,003). In dieser Studie wurde der Effekt dieser Diskrepanzen auf die Erkennungsrate nicht bewertet.
Training
Die NT-Dicke wurde bei 161 Föten von verschiedenen Sonographenpaaren aus einem Pool von fünf Personen gemessen, die Erfahrung mit NT-Ultraschall hatten, und vier nicht.29 Das Maß der Übereinstimmung zwischen den Betreibern schwankte zwischen 0,83 und 0,95 für die fünf erfahrenen Sonographen und von 0,47 bis 0,83 für die anderen (1,0 stellt vollständige Übereinstimmung dar). Die Werte lagen zwischen 0,74 und 0.,95 für Paare von erfahrenen Sonographen. Ein Paar unerfahrener Sonographen erzielte 0, 51.
In einer weiteren Studie wurden NT-Messungen und Bluttestergebnisse von 15.013 Schwangerschaften bewertet. Diese Daten wurden von 264 Geburtshelfern erhalten, von denen einer ein FMF-Praktikant war.10 Die Screen-positive Rate für den Auszubildenden betrug 4,4% gegenüber 3% für die anderen. NT-Messungen wurden von den ungeschulten Geburtshelfern insbesondere im unteren Wertebereich unterschätzt, was zu einer höheren Anzahl negativer Screening-Ergebnisse führte. Die Auswirkungen dieser Ergebnisse auf die individuellen risikoeinschätzungen nicht berichtet wurde., Eine spätere Studie, die von derselben Gruppe durchgeführt wurde, hatte ähnliche Ergebnisse.30
Nebenwirkungen
Die Ultraschalluntersuchung, die bei Schwangeren seit >40 Jahren angewendet wird, gilt als sicher.8,14,31 Die mit der NT-Messung verbundenen Risiken beziehen sich auf die Folgen eines falsch positiven Ergebnisses, das zu unnötigen invasiven Tests, einem möglichen Schwangerschaftsabbruch und psychischem Stress führen kann. Ein falsch negatives Ergebnis kann irreführende Gewissheit geben., Der andere Nachteil der Tests im ersten Trimester besteht darin, dass die Informationen zwar für eine spätere genetische Beratung nützlich sein können, in einigen Fällen jedoch klinisch unnötig sein können, da bis zu 30% der Feten mit Down-Syndrom spontan abgebrochen werden.8,14,31
Verabreichung und Kosten
Das Screening im ersten Trimester mit dem kombinierten Test ist kostengünstiger als das Testen im zweiten Trimester.32-34 Angemessene Schulung, Erfahrung und Einhaltung einer standardmäßigen und reproduzierbaren Technik sind unerlässlich, damit die NT-Messung ein zuverlässiges Screening-Tool ist., Dies erfordert ein nationales Credentialing-und Schulungsprogramm sowie einen fortlaufenden Qualitätsmanagementprozess, der Feedback enthält.4,7 Keine Studien haben die mit der Einrichtung eines solchen Programms verbundenen administrativen Herausforderungen oder Kosten bewertet, die die Kosteneffizienz von Tests auf der Grundlage von NT-Ultraschall erheblich beeinträchtigen können.
Gleichzeitige Entwicklungen
Kürzlich wurden automatisierte schnelle Immunoassay-Techniken entwickelt, die PAPP-A und hCG innerhalb von 30 Minuten messen., Dies ermöglicht die Einrichtung von One-Stop-Kliniken für die Risikobewertung, bekannt als OSCAR, in denen potenzielle Eltern die Blutuntersuchung und die Messergebnisse während eines Bürobesuchs erhalten können. Die Down-Syndrom-Erkennungsrate für OSCAR beträgt 92%.8,35
Die Ultraschalluntersuchung der fetalen Nase wird als weiterer potenzieller Indikator für eine Trisomie untersucht, da bei den meisten Feten mit Down-Syndrom der Nasenknochen unterentwickelt ist.8 Eine vielversprechende experimentelle Technik besteht darin, fötale oder plazentale Nukleinsäuren aus mütterlichem Blut zu extrahieren und auf Chromosomenanomalien zu untersuchen.,36,37
Rate der Technologiediffusion
Eine fetale Ultraschalluntersuchung, die zwischen 18 und 20 Schwangerschaftswochen durchgeführt wird, ist in Kanada eine etablierte Praxis, und die Technologie ist weit verbreitet. Der Hauptfaktor, der die Aufnahme des kombinierten Tests bestimmt, ist die Verfügbarkeit entsprechend ausgebildeter Sonographen.3 Trotz der Empfehlungen von Berufsgesellschaften, dass allen Frauen unabhängig vom Alter ein Screening im ersten Trimester angeboten wird, dürfen jüngere Frauen aufgrund der Wahrnehmung eines geringen Risikos möglicherweise nicht getestet werden.,20,38
Implementierungsprobleme
Die Evidenz zeigt, dass die Genauigkeit einer NT-Messung durch die fetale Position beeinflusst wird; Messtechnik; Art der verwendeten Risikoberechnungssoftware; und Sonographen Ausbildung, Erfahrung und technisches Know-how. Die Auswirkung dieser Variablen auf Risikoschätzungen, die teilweise auf der NT-Dicke basieren, ist unbekannt. Messschwankungen können behoben werden, wenn das NT-Ultraschall-Screening der gleichen strengen Standardisierung und Qualitätssicherung unterliegt, die auf Labormessungen angewendet wird.,7 Laufende Audits sind unerlässlich, da ausgebildete Sonographen im Laufe der Zeit dazu neigen, falsche Techniken zu entwickeln, die nur durch umfangreiches persönliches Feedback geändert werden können.15,39
Die Richtlinien des SOGC besagen, dass der kombinierte Test nur im Rahmen eines umfassenden Programms durchgeführt werden sollte, das genetische Beratung, Zugang zu invasiveren diagnostischen Tests für Mütter mit einem positiven Screen-Ergebnis und entsprechend ausgebildete Sonographen umfasst, die sich an Standardtechniken halten und routinemäßigen Leistungsaudits unterliegen.,20,21 Ein solches Programm wird benötigt, bevor ein Test mit NT-Ultraschall universell angeboten wird.
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Zitieren als: Scott A. Nackentransparenzmessung im ersten Trimester Down-Syndrom-Screening . Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2007.
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ISSN 1488-6324 (online)