概要
成人発症スティル病（AOSD）は、主に若者に影響を与える全身性炎症性疾患である。 診断は主に臨床的であり、広範囲の模倣障害の排除を必要とする。 基礎となる病原性メカニズムに関して固体データの欠如を考えると、AOSDの治療は、主に経験的な年のためにされています。, 最近の進歩は、腫瘍壊死因子-α（TNF-α）、インターロイキン-1（IL-1）、インターロイキン-6（IL-6）、インターロイキン-8（IL-8）、およびインターロイキン-18（IL-18）などのいくつかの炎症性サイトカインの極めて重要な役割を明らかにしており、最適な疾患制御を目指した新しい標的療法の開発をもたらしている。
1. はじめに
成人発症スティル病（AOSD）は、一般的に若年成人に影響を与える未知の病因のまれな炎症性疾患である。, それは通常高いスパイク熱、関節炎およびトランクおよび先端で現われるevanescent、nonpruritic、黄斑およびサケ着色された発疹によって特徴付けられます。 臓器肥大症、リンパ節腫脹、漿膜炎、および無菌性髄膜炎も起こり得る。 重要な検査所見には、好中球の優勢を伴う白血球増加症、リウマチ因子（ＲＦ）および抗核抗体（ＡＮＡ）の陰性検査、ならびに高い血清フェリチンレベルおよび低い血清グリコシル化フェリチンレベルが含まれる。,
重篤な疾患の合併症には、心膜炎、心内膜炎、溶血性貧血、およびマクロファージ活性化症候群（MAS）が含まれる。 後者は血小板減少症，著しく上昇したフェリチンレベル，低フィブリノゲン血症，および上昇したアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）によって特徴付けられる。 Aosd診断は、感染症、悪性腫瘍、および自己免疫疾患を含む重要な模倣者が除外された後、安全に確立することができる。, ＡＯＳＤ患者の治療には，非ステロイド性抗炎症薬（Ｎｓａｉｄｓ），コルチコステロイド，および疾患修飾抗リウマチ薬（Ｄｍａｒｄｓ）が含まれるが，疾患病態生理のより良い理解により，重要な標的療法として生物学的薬剤の同定が可能になった。
最近の研究では、AOSDの根底にある病因機構に関して貴重な情報が追加されています。 その上、正確な病因は、遺伝的、環境的、および免疫学的寄与者が関与して、主にとらえどころのないままである。, 本稿では、aosdの設定における病態生理と潜在的な治療戦略の最近の進歩を要約することを目的としました。
2. Methods
Pubmedインターフェイスを使用してMEDLINEデータベース検索を行いました。 また、2010年と2011年のACRおよびEULAR会議のaosdおよび要約データベースに関連する章を含むリウマチ学の教科書を使用しました。 “成人発症Ｓｔｉｌｌ病および生物学的薬剤”、”ＡＯＳＤまたはＳｔｉｌｌ病病態生理”、”ＡＯＳＤまたはＳｔｉｌｌ病療法”、”Ｓｔｉｌｌ病またはＡＯＳＤ治療”、”Ｓｔｉｌｌ病またはＡＯＳＤおよびインフラマソーム”を検索した。,”
3. 病因
3.1。 遺伝学
いくつかの小さなケーススタディは、以前にしばしば矛盾する結果と、aosd患者における異なるHLA対立遺伝子との関連を報告しています。 25AOSD患者の初期の小さな研究では、HLA-Bw35は、良好な予後を与える疾患感受性と関連していた。 Wouters et al. hla-DR4対立遺伝子の頻度が正常対照と比較して29人のAOSD患者において増加し、hla-DRw6の存在が根の関節の関与に関連していることが報告された。, その後の研究では、HLA-B17、B18、B35、およびDR2との強い疾患関連が文書化されている。 日本の集団では、aosdの慢性関節型とHLA-DRB1*1501（DR2）、DRB1*1201（DR5）、およびDQB1*0602（DQ1）との関連が以前に報告されていたが、HLA-およびDQB1*0602（DQ1）もこの疾患の全身 韓国のレポートからのデータは、HLA-DRB1*12とDRB1*15とAOSDとの関連をサポートし、HLA-DRB1*04は保護的であるように見えました。, 一方、HLA-DRB1*14対立遺伝子は、AOSDの単環系全身型の患者においてより一般的に存在していた。
3.2. 感染症
aosdおよび感染症で観察された共通の臨床および検査所見は、疾患発症における感染因子の推定的役割を非常に示唆している。 数ミクロの報告で示す時間関係の細菌やウイルスのトリガー前の疾患の発症., 風疹、エコウイルス7、流行性耳下腺炎、サイトメガロウイルス（CMV）などのいくつかのウイルス、およびYersinia enterocolitica、Chlamydophila pneumoniae、Brucella abortus、およびBorrelia burgdorferiを含む細菌病原体は、これまでのところ疾患の病因に関与している。 しかし、これまでに彼らの正確な役割の明確な手がかりは欠けている。
4. 病態生理
4.1. 細胞集団
4.1.1. 自然免疫
AOSDの特徴は、おそらく炎症性インターロイキン-18（IL-18）シグナル伝達の影響下で好中球およびマクロファージ活性化である。, 好中球（PMN）CD64neut球活性化のマーカーは、最近、アクティブなAOSD患者でアップレギュレートされていることが判明しています。 活性化された好中球およびマクロファージおよびマクロファージ遊走阻害因子（ＭＩＦ）によって分泌されるカルシウム結合蛋白質ｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎは，疾患活性および重症度の有用なマーカーである。 細胞間接着分子-1（ICAM-1）IL-18によってアップレギュレート-その発現は、典型的には疾患活性のレベルを反映するように、潜在的な臨床マーカーとしても提案, さらに、マクロファージの活性化と分化は、マクロファージコロニー刺激因子（M-CSF）、急性疾患のAOSD患者で大幅に上昇しているサイトカインによって画策され
4.1.2. 適応免疫
AOSDの病因におけるCD4+Tヘルパー（Th）細胞の役割は、Th1サブセットがTh2CD4+細胞のそれよりも優勢で、疾患活性に関連付けられていると、最, したがって、インターフェロン-γ（IFN-γ）mRNA発現は、皮膚および滑膜組織生検におけるインターロイキン-4（IL-4）のそれよりも有意に高いことが判明した。
aosd病因におけるTh17系統の役割は、健康なコントロールと比較して未処理および活性AOSDを有する24患者における末梢Th17細胞の数の増加によって証明されるように、浮上している。 Th17細胞は、インターロイキン-17（IL-17）を産生する能力にちなんで名付けられたTヘルパー細胞のサブセットである。, この細胞のサブセットは、形質転換成長因子β（Tgfβ）、インターロイキン-1β（IL-1β）、およびインターロイキン-6（IL-6）の影響下で、ナイーブCD4+T細胞の分化に由来する。 興味深いことに、主にVy9/Vδ2サブセットのT細胞受容体γδ陽性（Tcrβδ+）T細胞の高められたレベルは、以前にアクティブな疾患に関連付けられており、炎 Ty/δ細胞もIL-17産生の重要な供給源であることが最近理解されているので、AOSDの病因におけるこれらの細胞の役割はさらなる注意を必要とする。,
aosd病因に積極的に関与する追加のT細胞集団には、cd4+CD25（高）T調節（Treg）細胞が含まれ、これらの患者では健康な対照と比較して低く、疾患活性 なお、cd4+CD25（高い）Tregのセルのハイレベルはaosdの穏やかな形態の単環病気の患者に、普通多環か慢性のarticular形態とのそれらより循環CD4+CD25（高い）Tregのセルの高い濃度があるので、より好ましい予想と関連付けられました。
4.2., サイトカイン/ケモカイン
いくつかのサイトカインとケモカインは、これまでのところAOSDの病因に実装されています。 しかし，最近の知見によると，サイトカインプロファイルはａｏｓｄ患者と敗血症の患者との鑑別に有用であることが証明されておらず，臨床診療における潜在的な使用を制限していることを指摘すべきである。
4.3., Cytokines (Table 1)
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4.3.1. 腫瘍壊死因子-α（TNF-α）
増加したTNF-αレベルは、疾患活性とは無関係に健康なコントロールと比較して、aosd患者からの血清および組織で検出された。 一方、可溶性腫瘍壊死因子受容体-2（sTNF-R2）の血清レベルは、疾患活性マーカーとしての潜在的な使用を意味する、血清CRPレベルと相関した。
4.3.2., インターロイキン1(IL-1)
IL-1は、その血清濃度が健康なコントロールと比較してこれらの患者で上昇すると、AOSD病因に関与しているように見えます。 AOSD病態生理学におけるIL-1の寄与に関するさらなる証拠は、Pascualらによる先駆的な研究から得られた。 若年性特発性関節炎（SJIA）の全身型の患者からの血清と末梢血単核細胞（PBMCs）をインキュベートすることを報告し、自然免疫遺伝子の発現の増加と大量のIL-1βの放出をもたらした。, しかし、IL-1βおよびIL-1受容体（IL-1R）遺伝子の多型は、少なくとも韓国集団において、AOSD感受性と関連していない。 最近の知見は、タンパク質複合体ヌクレオチド結合オリゴマリゼーションドメイン（NOD-）様受容体ファミリー、3（NLRP3）インフラマソームを含むピリンドメイン、IL-1βの重要な供給源としての活性化を示唆している;この活性化は、病原体関連分子パターン（PAMPs）と危険関連分子パターン（DAMPs）の認識によって起こる可能性がある。, それは少なくともSJIAの一つのサブセットで貢献しているようですが—aosdの小児カウンターパート—IL-1遮断に対する好ましい応答を持つ,aosdの病因におけるその正確な役割を完全に探求するためにさらなる研究が必要です. 一緒に取られて、これらの観察はSJIAおよびAOSDへの感受性がil-1βの生産の調節不全に終って遺伝的に定められたinflammasomeの応答性のinflammasomeの外因性の病原体-トリガーとの相互作用によって与えられるかもしれないことを提案するかもしれません。 これらのプロセスを描写するには、さらなる研究が必要です。
4.3.3., 可溶性インターロイキン-2受容体（sIL-2R）
高められたsIL-2Rレベル、T細胞活性化のマーカーは、また、疾患活性の潜在的なマーカーとして、aosd患者の二つの異なる研究
4.3.4. インターロイキン-6（IL-6）
IL-6レベルは、疾患活性、発熱スパイク、およびCRPレベルに関連して、健康な対応と比較してAOSD患者で上昇することが見出されている。 興味深いことに、特徴的なサケ色の発疹を呈する個体からの皮膚病変生検は、IL-6レベルの高まりを明らかにした。, さらに、IL-6はレバーによってCRPおよび他の激し期蛋白質と共に生産を刺激すると同時にferritinの増加されたレベルに貢献するかもしれません。 最後に、高レベルのIL-6への長期暴露は、特にSJIA患者において、重度の成長障害と関連している可能性がある。
4.3.5. インターロイキン-8(IL-8)
IL-8、動員、活性化、および炎症部位で好中球を脱an粒炎症性サイトカインは、独立して活動状態の、健康なコントロールと比較して、aosd患者で発生することが見出されている。, 血清IL-8の上昇したレベルが典型的にはaosdの慢性関節フォームを特徴付けることを考えると、それらは関節炎の苦情の持続性を予測するためのマーカーとして使用することができる。
4.3.6. インターロイキン-17(IL-17)
前述したように、他の自己免疫疾患における以前の観察に沿って、th17細胞によって誘導される血清IL-17-α炎症性サイトカインは、AOSD患者で高く、Th17循環細胞と相関していた。, Th17細胞とIL-17レベルの両方が治療投与時に減少したという事実は、これらの疾患の管理におけるTh17標的療法の潜在的な治療的役割を意味する。
4.3.7. インターロイキン-18(IL-18)
IL-18-α Th1サイトカイン産生を誘導するIL-1ファミリーのメンバー-は、健康な個人よりもaosd患者の血清滑膜組織およびリンパ節で高いことが示されており、疾患の重症度、コルチコステロイドおよびAOSD関連肝炎のマーカーとして機能している。, 後者は、IL-18血清レベルと活性肝疾患との関連が実証されていることによって証明される。 ローカルではなく、体系的に肝活性化マクロファージ（CD68+）によってIL-18を産生するこの合併症に貢献するようです。 血清フェリチン、C反応性タンパク質（CRP）、およびneut球数とIL-18の関連付けも実証されています。 IL-18遺伝子のいくつかの多型は、日本人および中国人集団におけるAOSDと関連している。,
IL-18に起因するもう一つの機能は、おそらくFasリガンド（FasL）とp53経路の誘導を介してリンパ球アポトーシスのことであり、両方のプログラムされた細胞死 この仮説は、健常対照と比較して未処理のAOSD患者におけるfasおよびFasLレベルの上昇によっても支持される。
最後に、より最近の報告では、IL-18レベルは、M-CSFレベルと比較してMASによって複雑なAOSDの患者で有意に上昇することが判明した;逆の観察は、ループス関連
4.3.8., インターフェロン-Γ（IFN-γ）
IFN-γレベルは、健常人と比較してAOSD患者でも上昇することが判明したが、これまでの研究では、このサイトカインと疾患活性
4.4. ケモカイン
AOSDの病態生理におけるケモカインの寄与役割は、健康なコントロールと比較してAOSD患者の血清中のCX3CL1、CXCL8、CXCL10、CCL2、およびCCL3のレベルの上昇を報告する最近の研究によってサポートされていた。, 興味深いのは、CX3CLのみが血清CRP、フェリチン、IL-18、およびsIL-2Rレベルとよく相関していたため、疾患活性のマーカーとして使用することができた。 さらに、CX3CL1とフェリチンの著しく上昇した濃度は、AOSD関連の合併症を予測する上でその値を示す、MASの発症を予測することができました。
5. 治療標的としてのサイトカイン（表2）
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aosd患者の治療は、うまく設計された二重盲検無作為化臨床試験からの堅実なデータが欠如していることを考えると、長い間経験的であり、小さな症例シリーズおよびレトロスペクティブ研究から得られるエビデンスの大部分を占めている。, 疾患病態生理のより良い理解における最近の進歩は、効果的な疾患制御につながる標的療法の指定を可能にした。 従来の免疫抑制剤と新しい生物製剤は、AOSDに対する私たちの治療武器室に含まれる主な薬剤です。
非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は以前AOSDの治療のための第一選択薬として考慮されていたが、患者の7-15％においてのみ単独療法として有効であるため、コルチコステロイドに置き換えられている。, ステロイド療法は患者のおよそ三分の二で有効であり、慢性のarticular病気のないそれらの中でより顕著です。 メトトレキサート（MTX）、シクロスポリン、ヒドロキシクロロキン、ゴールド、ペニシラミン、アザチオプリンなどの疾患修飾抗リウマチ薬（DMARDs）は、ステロイド耐性または依存性AOSD症例において有効であることが証明されており、メトトレキサートは臨床診療において最も一般的に使用されるDMARDであり、応答率は最大60％である。, Sulfasalazineに関しては、MASの開発との報告された連合を与えられるある前に上げられた安全問題と共に減らされた効力はaosdの場合の使用を落胆させます。 ステロイドおよび／またはＤＭＡＲＤＳによる治療に不応性の患者では，生物学的薬剤は疾患活性のより良い制御を達成するようである。,
関節リウマチとは対照的に、AOSDの病因におけるTNF含意の確かな証拠の欠如にもかかわらず、抗TNF剤は、特にIL-1およびIL-6阻害剤の背後にある効 DMARDsに難治性の十二AOSD症例の小さなケースシリーズでは、可溶性TNF受容体であるエタネルセプトの投与は、有意でない有害事象を有する7人の患者における関節炎の改善につながった。, インフリキシマブ、TNFaに対するモノクローナル抗体は、八多剤耐性AOSD症例の治療として、患者の87.5％（7/8）で完全な応答につながった。 インフリキシマブの中止後も寛解を維持し，注入反応によりエタネルセプトに切り替えた。 レスポンダーの一つだけがその関節炎を制御するために慢性治療を必要とし、唯一の患者は、これらの生物学的薬剤に応答しませんでした。, 全身的特徴の寛解，炎症性マーカーの正常化，重篤な副作用のない少数の患者において，コルチコステロイドおよびＤｍａｒｄｓとともにインフリキシマブを投与した。抗Ｔｎｆα剤の安全性および有効性に関するさらなる情報は、Ｆａｕｔｒｅｌらによって発表された研究から得られる。 インフリキシマブまたはエタネルセプトは，ＭＴＸおよびコルチコステロイドに対する応答が不十分であると考えられる全身および多関節形態を有する二十人のＡＯＳＤ患者に投与した。, 患者の大半は治療に部分的に反応しました(64%,または16の25患者)そして、唯一の二十患者で五つは完全寛解を達成しました. ＳＪＩＡの設定における抗ＴＮＦ-α誘発性皮膚有害作用は，皮膚血管炎およびへん平苔せん，ならびに頭皮に局在するプラーク型乾せんを伴う乾せん性手掌膿ほう症を含む報告されている。
以前に報告されたようにAOSDの病因におけるIL-1の中心的な役割を考慮すると、これらの患者におけるインターロイキン-1受容体ant抗薬（anakinra）の投与は論理的, 25AOSD患者のレトロスペクティブ分析では、単独療法または補助療法のいずれかとしてanakinraを受けている患者（84％）が数日以内に完全に反応し、そのうちの一つだけがその後のフォローアップ中に再発したことが示されている。 残りの患者は部分的な臨床（12％）および実験室（16％）応答を経験し、副作用のために薬物を中止した患者は三人だけである。 一般に、anakinraによる治療中のコルチコステロイドの必要性は、すべての患者において大幅に減少した。, Ｋａｌｌｉｏｌｉａｓらによって報告された症例シリーズにおいて，ａｎａｋｉｎｒａのコルチコステロイド温存効果とその有効性が認められた。 2007年に。 さらに、Ｆｉｔｚｇｅｒａｌｄ ｅｔ ａｌ． この薬剤が急速に炎症性応答を解決し、実験室のマーカーの正常化をもたらすのでanakinraが副腎皮質ホルモン、MTXおよびetanerceptに不応なaosdの患者を扱う有効なエージェントであることを示される。
さらに、Lequerré et al.,、AOSDおよびSJIAの患者を含む調査では、SJIAの人口の幾分限られた効力のaosdの患者の処置の有効な代わりとしてanakinraを、提案しました。 対照的に、46SJIA患者のレトロスペクティブチャートレビューでは、最初にanakinraを単独療法として、または追加の疾患修飾抗リウマチ薬と一緒に投与すると、これらの患者の60％において臨床活動が完全に解決され、実験室マーカーが正常化されたことが明らかになった。 完全な応答はまた単独療法としてanakinraを受け取っている患者の80%で達成されました。, 著者らは，アナキンラは全身性ＳＪＩＡを治療するだけでなく，難治性関節炎の出現を予防するための安全かつ効果的な方法と考えられるべきであると結論した。 さらに、Ｒａｆｆｅｉｎｅｒらによって発表された症例報告によると。、anakinraはaosdおよび心筋炎の患者の処置で首尾よく使用できます。 一方、Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．, anakinraがこの患者の心臓でき事で関係するかもしれないという可能性を除かないで患者のnoncardiac徴候の優秀な制御にもかかわらずanakinraがaosd準の心臓病の進行を防ぐことができなかったことを報告しました。
anakinraは臨床および実験室マーカーの迅速な解決に関するAOSD患者の有効な治療法であると思われるが、LahiriとTengによって発表された最近の症例報告は、この薬の投与にもかかわらず関節損傷が進行する可能性があることを示している。, 第二世代IL-1阻害剤、IL-1トラップリロナセプトは、有望な結果とアナキンラを含むグルココルチコイド、免疫抑制剤、および生物製剤で治療に失敗した3 さらに、Ｋｏｎｔｚｉａｓらによって報告されたより最近の研究によると。,canakinumab,長い半減期を持つIL-1βに対する完全ヒトモノクローナル抗体,正常にDMARDsに難治性aosd患者における疾患フレアを制御,anakinra(短時間作用型IL-1遮断),およびrilonacept(中等度作用型IL-1遮断)., アナキンラの薬物動態学的特性は、カナキヌマブと比較してその相対的な無効性を説明することができる。 さらに、AOSDの小児カウンターパートであるSJIAの治療におけるカナキヌマブの有効性および安全性は、第II相多施設オープンラベル試験において実証されており、患者の60％がACR小児50応答を達成している。
AOSDの病因におけるT細胞の新たな役割を考えると、これらの患者におけるt細胞共刺激モジュレーターであるabataceptの投与は論理的なアプローチであると思われる。, アバタセプト（CTLA4IgFc）、細胞傷害性Tリンパ球抗原4（CTLA-4）と免疫グロブリンG1（IgG1）のFc部分の細胞外ドメインからなる融合タンパク質は、抗原提示細胞（Apc）上のCD80およびCD86受容体に結合し、T細胞上のCD28受容体との相互作用を防止することによってT細胞の活性化を阻害する。 最近の知見は、従来のDMARDs、抗TNF-α剤、さらにはIL-1受容体antagon抗薬に対しても難治性のAOSD症例における後者の潜在的な役割をサポートしています。,
IL-6はAOSDにおいて重要な病原性の役割を共有していることを考えると、上記のように、インターロイキン-6（IL-6）アンタゴニスト、トシリズマブ（TOC）は、最近、これらの患者のための潜在的な治療法として提案されている。 確かに，単独療法としても，アナキンラやＴＮＦ-αきっ抗薬に難治性のＡＯＳＤ症例に対しても有効な薬剤であると考えられる。 トシリズマブはまた、びまん性血管内凝固（DIC）およびAOSD、シクロスポリンおよび高用量グルココルチコイドに対して難治性の患者における疾患活性を制御することができた。, さらに，コルチコステロイドの投与量は維持療法でＴＯＣを添加するにつれて大幅に減少した。 一方，ＭＡＳは難治性ＡＯＳＤ患者においてＴＯＣ投与に従っていると考えられ，非常に活発な形態の疾患には注意が必要であることを示唆した。, 難治性AOSD患者におけるトシリズマブの最初の症例シリーズでは、隔週5-8mg/kgの用量で、6ヶ月のフォローアップを完了し、残りの三つは壊死性血管皮膚炎、注入関連の胸痛、全身フレアなどの副作用のために薬剤を中止した。, 6ヶ月の間に、臨床活動は患者の57％（8/14）で完全に解決され、コルチコステロイド維持用量は劇的に減少し、AOSDの多剤耐性症例を扱う際にTOCが有効な代替治療であるかもしれないことを示唆している。 TOCはまたSJIAの患者の処置のために相当な臨床および実験室の応答と関連付けられるので、承認されました。, 興味深いことに、SJIA患者におけるこの薬剤の投与は、血清軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質（COMP）の減少の改善につながり、成長軟骨ターンオーバーの抑制におけるIL-6の高レベルの寄与の概念をさらに支持する。
6. 結論
一緒に取られて、これらの知見は、合理的な治療アプローチの決定を可能にするAOSD病因におけるいくつかの免疫メディエーターの寄与役割をサポー, 現在の証拠は、難治性AOSD患者における主要な治療戦略としてIL-1遮断を同定するが、IL-6、IL-17、またはIL-18分子の阻害は重要な約束を保持している。 AOSDの複雑で多面的な性質を考えると、慎重に設計された臨床研究は、特定の病原性経路と異なる臨床表現型を関連付けることを目的とした異なる