間質性肺疾患は関節リウマチで予後不良:インセプションコホートからの結果

概要

目的。 ＲＡの肺合併症についてよく述べた。 いくつかは良性であるが、間質性肺疾患（ILD）は予後不良である。 いくつかのRAの開始コホートは、RA（RA-ILD）に関連するILDの自然史を報告しています。 我々は、その発生率、結果および予後指標を調べる。

メソッド。, 関節外の特徴と併存疾患は、20年のフォローアップとRAの十分に確立されたインセプションコホートで毎年記録されています。 ＲＡの標準的な臨床的、実験室および放射線学的測定は、ベースラインおよび毎年に記録された。 死亡の詳細は、国立中央登録簿によって提供されました。

結論。 RA-ILDはRAの重要かつ初期の特徴です。 それは病気の活動と関連し、悪い予想があります。 さらなる検討が必要なのかは判断のための審査肺疾患を識別できこれらの患者に早まっている。,

はじめに

RAにおける肺状態は、関節外の特徴、既知の関連、またはRAの管理を複雑にする可能性のある共存病理のいずれかとして、共通 間質性肺疾患（ILD）は、肺実質の進行性線維性疾患であり、臨床的提示、自然史、病理、病因、予後および治療において大きく異なる広範な疾患を含む。, ＩＬＤは多くの結合組織障害（ＣＴＤ-ＩＬＤ）と関連しており、Ｓｓｃにおいて広範囲に研究されているが、ＲＡ（ＲＡ-ＩＬＤ）においてもよく認識されている。 遺伝的要因と環境的要因の両方が関与している可能性がありますが、その病因についてはほとんど知られておらず、MTXなどのいくつかのDmardが関与していると考えられています。

2002年、米国胸部学会および欧州呼吸器学会は、急性および慢性のびまん性実質肺疾患に使用されている命名法を再定義しました。 この分類の病理組織学的検討を行い以下のパターンで見る肺生検と臨床情報です。, ILDは、非常に不均一な急性および慢性の状態のサブグループであり、そのうちのいくつかは自発的に解決することができる（例えば、サルコイドーシス）が、他のものは、特発性肺線維症（IPF）、RA-ILDおよびCTD-ILDを含む進行性線維症によって特徴付けられる。 IPFの人口発生率の推定値は、スペイン南部の3.62/100 000から、米国の男性および女性の31.5/100 000および26.1/100 000まで、それぞれ異なります。

RAにおけるILDの異なる側面は、症例対照研究、レトロスペクティブ研究および前向き研究で報告されているが、インセプションコホートではほとんど報告されていない。, RA-ILDとIPFを比較したものはほとんどありません。 RA-ILDの報告された有病率は19から44%まで変わります。 IPFおよびRA-ILDのこれらの推定値の不一致は、診断基準、検出方法および報告方法の違いによるものであり、真の発生率を過小評価する可能性がある。 RA-ILDはしばしば無症候性であり、少なくとも最初は無症状である。 臨床検出は、<単純放射線学を使用して5％が、高解像度CT（HRCT）で20-30％であることが報告されている。

治療選択肢は現在限られており、予測マーカーは不十分である。, 組織学的サブタイプはILDの最も強い予後マーカーであるが、これがRA-ILDを含むすべてのサブタイプに適用されるかどうかについては議論が存在する。

RAにおける死亡率に関する前向き研究では、最も一般的な死因として心血管疾患が報告され、これは人口数値と比較したときに増加した。 予想外の発見は、RA-ILDによる死亡数（6％）であり、これは主な死因または死因として死亡証明書に記録されたRAの唯一の古典的な関節外症状であった。, 初期の関節リウマチ研究（ERAS）であるこのinception cohortは、RAにおける主要な併存疾患に関する縦断的なデータも最大23年間にわたって続いています。 我々は、このコホートにおけるRA-ILDの自然な（治療された）歴史について報告し、可能な薬物効果と予測因子を探ります。

患者、材料および方法

RAと診断された1460人の連続した患者の合計は、1986年から1998年の間にイギリスのすべての社会階層を表す九つのセンター エントリー基準には、<2年間の症状とDMARDsによる事前治療が含まれていませんでした。, ベースラインおよび年次評価には、前述したように、標準的な臨床、実験室、機能および社会経済的詳細が含まれていた。 これらには、ＡＣＲ基準、腫脹および柔らかい関節数、ＨＡＱ、視覚アナログスケールを用いて測定された疼痛スコア、ＥＳＲ、ＲＦおよび抗核抗体（ＡＮＡ）力価、ＢＭＩおよび手／足ｘ線写真が含まれる。 研究が1986年に始まって以来、腫れた関節数と柔らかい関節数とESRの複合体である元の三変数の疾患活性スコア（DAS）が使用されています。, 臨床医は、関節外および同時存在の病状、知られている場合の死因およびすべての入院患者のエピソードを毎年記録した。 喫煙データは、当初は収集されていなかったが、その重要性を考慮して1998年から追加されたため、不完全である。 Hla-DRB1ジェノタイピングは、共有エピトープ（SE）の状態を決定するために、以前に記載されているように954人の患者のサブグループで行われました。 これらのグループは、国勢調査に基づくカーステーション-クインタイルズに基づいていた。,

RA-ILD症例定義

すべての患者の肺疾患の完全およびルーチンスクリーニングは、この研究に含まれていませんでした。 肺症状または臨床的特徴を有する患者は、RA-ILDが疑われる場合、単純放射線学、肺機能検査およびHRCTを含む標準的な臨床診療の一部としてさらに調 43人の患者において、RA-ILDの診断は、臨床的、胸部X線およびHRCT所見に基づいていた。 これらの患者のほとんどはまた、肺機能検査（詳細は不明）を有していたが、肺生検を有していなかった。, 診断は終末期のみが疑われ，剖検および／または死亡証明書に記録された。

死亡証明書

すべてのERAS患者は、国立保健サービス中央登録簿によって追跡されます。 死亡証明書は、国際分類コード（ICD-10）を使用して、国家統計局（ONS）によって提供され、コード化されています。 英国の一般開業医に登録されていない患者、または英国から永久に移動した患者のみが、このシステムの下で記録されないでしょう。, 死亡証明書なるため患者さんに知が死亡しています。 証明書の詳細は、以前に説明したように、病的前の状態および病院のエピソードについて、ERASデータベースおよび医療記録の両方と相互参照されました。 死亡地は主に病院（全体の64％、RA-ILD82％）であり、残りはホスピス、老人ホーム、または家庭であった。 剖検は22％（RA-ILD死亡の18％）で行われた。

治療プロファイル

すべてのセンターは、RAの管理のための英国のガイドラインの枠組みに従った。, 千二百二十から三（84％）の患者は、少なくとも一つのDMARDを受け取り、プレゼンテーションから2ヶ月の中央値で開始しました。 逐次単独療法は標準的な方法であり、より重篤な疾患のために予約されている”ステップアップ”併用療法であった。 DMARDsで治療された患者のうち、55％は複数のDMARDを有していた。

最も一般的に使用されるDmardはSSZ（70％）およびMTX（42％）であった。 残りの患者（16％）は、Nsaidおよび/または低用量ステロイドで管理された。 ＲＡ-ＩＬＤ患者はステロイド，ＡＺＡおよびシクロホスファミドの種々の組み合わせを受け，臨床応答は可変であった。, 我々の患者のいずれも、この分析のフォローアップ時間中に生物製剤を受け取りませんでした。

統計分析

要約統計は、ベースラインの臨床的特徴を示す。 年間発生率と15年の累積発生率は、それぞれ1000人の患者年あたりと1000人の人口あたり95％のCIsで計算されました。 ＲＡ-ＩＬＤの診断後の累積発生率および生存率をＫａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ法を用いて計算した。 Ｃｏｘ比例ハザード回帰を用いて、一変量ハザード比（Ｈｒｓ）を計算した。 Pの有意性値を持つ変数<0.,1は、RA-ILDの発生率とRA-ILDの診断からの生存のための多変量Cox比例ハザード回帰モデルに含まれていました。 RA-ILD診断に先立つ訪問時の臨床的特徴は生存モデルで使用されたのに対し、ベースライン臨床的特徴は、発生率モデルで予測因子として使用された。 さらに、疾患の初期経過中のHAQ、VAS痛み、ESRおよびDASの予測値も、最初の3年間の曲線下面積（AUC）を計算することによって評価された。, AUCは、<3年間のフォローアップを持つ個人との比較可能性を保証するために、利用可能なデータ値の数で割った。

結果

人口統計

表1は、コホート全体のベースライン特性をまとめたものです（n=1460）。 リスク時の合計時間は12 586人年であり、フォローアップの中央値は10年で最大23年であり、その間にRA-ILDは臨床的にHRCTと診断され、43人の患者（2.9％）、さらに9人（0.6％）の末端または剖検で診断された。, Dmardは、RA-ILDで86％（>1in65％）、残りで84％（>1in51％）で使用されました。 DMARDのタイプおよび最初のDMARDまでの中央値は、両方のグループで同じであった（SSZ74％、2ヶ月）。 五百八十から六（41.5％）と24（50％）は、それぞれ、ベースラインから49と35ヶ月の中央値でMTXを受け取りました。 13人の患者では、RA-ILDの診断前にMTXが開始されたが、1人の患者だけでMTXはおそらく関連していると考えられていた。

発生率

RA-ILDは52人の患者で診断された。, それはそれらの12のベースライン評価で既にあり、このコホートの早い特徴を示すフォローアップの12の3年以内のそれ以上に開発されました。 年間発生率は4.1/1000（95％CI3.0、5.4）であった。 図1にRA-ILDの累積発生率を示し、15年で62.9/1000（95%CI43.0、91.7）である。

ベースラインおよび予測因子における特徴

粗HRsは、高齢（P<0.001）、ベースラインESRの増加（P=0.001）およびベースラインHAQの増加（P=0.045）を示し、RA-ILDの発症リスクの増加と有意に関連している（表2）。 性別、社会経済的地位、喫煙、HLA-DRB1SE、ベースラインRFおよびANA力価、DAS、VAS痛み、結節およびX線びらんは、発生率の増加と関連していなかった（P>0.05）。 どちらもMTXの以前の使用ではなかった。, 年齢、ベースラインESRおよびHAQは、多変量Cox比例ハザード回帰モデルに入力されました。

RA-ILDのアウトカム

（i）生存：52人の患者のうち、RA-ILDを有する39人が死亡し、コホート内のすべての死亡の7％に関連していた。 死因は28日にRA-ILD（原発性21日、二次性7日）に起因し、残りの死亡証明書では気管支肺炎（4日）、虚血性心疾患（3日）、心不全（2日）、肺塞栓（2日）、脳血管疾患（2日）およびその他（5日）が記録された。, 慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）はＲＡと強皮症の両方の特徴を有していた。 Ｈｏｄｇｋｉｎリンパ腫の治療に成功した患者を除いて，肺癌またはその他の悪性腫瘍で発症または死亡した患者はいなかった。 生活の中で共存する肺条件は、COPD（六つの患者）と気管支拡張症（一つの患者）が含まれていました。 RA-ILDは、医療記録に明確に文書化された臨床およびHRCT所見に基づいて診断を受けた11人の死亡証明書に記録されていなかった。, RA-ILDの診断は末期または剖検でのみ行われ、これらのうちの五つでは、RAの診断からの生存は<12ヶ月であった。

図2は、RA-ILDの診断が終末または剖検で行われなかった43人の患者の全原因死亡生存機能を示しています。 生存期間の中央値は3年であり、5年生存率は38.8％（95％CI23.3、54.1）であった。

（ii）粗HRsは、RA-ILDの診断前に訪問時のVAS痛みのみが生存に有意に関連していたことを明らかにした（P=0.048）。 しかし、診断時の高齢（P=0.065）、社会経済的地位（P=0.054）およびRA-ILD診断前の訪問時のESRの増加（P=0.084）は、境界線有意であり、多変量解析に含まれていた。 性別、RFおよびANA力価、DAS、喫煙、HLA-DRB1SEおよびMTXの使用は、より悪い生存と関連していなかった。, Cox比例ハザード回帰モデル（表2）は、高齢のみが死亡を予測していることを示した。 効果は人がRA-ILDの診断にあることより古い各十年のための≥53%の増加に関連しています。 これは統計的に有意ではなかったが、死亡リスクは、低い社会経済的地位を有する患者ではほぼ倍であった。

ディスカッション

本研究では、RA-ILDを有する52人の患者を同定し、4.1/1000の年間発生率と15年の累積発生率62.9/1000に関連した。 Ra-ILDの年間発生率はWolfeらによって2.6/1000と報告された。, しかし、これらの数字はILDの入院に基づいているため、直接比較できません。 RA-ILDは、我々の研究におけるRAの初期の特徴であり、25％はすでに発表時に診断されていました。 RA-ILDの診断後の生存中央値はわずか3年であり、過去30年間に発表された研究ではほとんど変化していないように見える。 有害な予後因子は高齢および疾患重症度の測定であった。

RA-ILDは、関節外RA（46年間の累積発生率6.8％）のレトロスペクティブ研究で第三の最も一般的な状態でした。, 他の研究のほとんどは、有病率のみを報告しており、疾患の定義および診断方法によってかなり異なる数字である。 Gabbay et al. 36の早期発症RA患者の研究から、胸部X線（6％）、DTPAスキャン（15％）、肺機能検査（22％）、HRCT（33％）、気管支肺胞洗浄（52％）およびテクネチウムスキャン（15％）に従って有病率を計算した。 最近発表されたILDの命名法および診断基準の改訂により、研究間の比較が困難になる可能性があります。

RA-ILDの診断後の予後は、以前の研究と同等であった。, RA-ILDの自然史は、2年間の前向き研究で29人の患者に報告されており、そのうち10人が悪化し（死亡、呼吸不全による四人）、15人が安定しており、4人がフォローアップするために失われた。 Akira他 3年（範囲4ヶ月から7年）の平均生存率を報告した29人の患者は、CT診断された肺疾患を有する3-108ヶ月のフォローアップした。 我々の知見と同様に、生存率は診断時の患者の年齢および疾患の重症度に関連していた。, さらに、Hakalaは、びまん性間質性線維症のために入院した57人の患者において、生存中央値が診断後3.5年であり、39％の5年生存率で同様の数字を報告した。

Dawson et al. リウマチ学の外来患者の部門に出席していた150人のRAの患者の前向き調査の病気の自然歴を報告しました。 本研究の知見とは対照的に、HRCTによるRA-ILDの有病率は19％であり、主に網状で80％であり、同時存在気腫は41％で発見された。, 2年間にわたって著しい悪化を起こし、14％が呼吸不全で死亡した。 本研究では、従来の胸部X線よりも感度の高いHRCT患者をスクリーニングしました。 ERAS患者は、RA-ILDについて定期的にスクリーニングされず、臨床的に示された場合またはMTX治療前に胸部X線のみを行った。 その結果、我々の発生率の推定値は下向きに偏っている可能性があり、軽度のRA-ILD患者を除外している可能性があります。,

以前の報告から、RA-ILDは、高齢、疾患の重症度、高RF、皮下結節および男性の性別の設定においてより一般的であるように見える。 我々の研究では、予測値を有する唯一の初期の特徴は、年齢、ESRおよびHAQであった。 発症の高齢（平均64歳）は他の研究と同様であった。 ほとんどの研究は、肺の特徴を含む関節外RAにおけるより高いRF力価を報告するが、RFおよび関節外症状の重症度に関する情報はほとんどない。, 我々は以前、特定のHLA-DRB1SE遺伝子型を運ぶRA患者は、心血管疾患および悪性腫瘍による死亡率のリスクが増加しているが、RA-ILDのためではないこと 本研究は、HLA-DRB1SE遺伝子型がRA-ILDに関連していないというさらなる証拠を追加します。

Saag et al. RA-ILDを有する336人の患者の選択されていないコホートを分析することによって、RA-ILDを示すx線写真および生理学的異常の重要な臨床予測因子を決定, 喫煙のパック年は、低拡散容量、低流量容量および胸部ｘ線写真における間質異常の有意な予測因子であった。 ILDの提示が喫煙によって影響され、肺機能低下率を増加させる可能性があるといういくつかの証拠がある。 喫煙は肺における様々な病理学的および組織学的異常に関連しているが、喫煙およびILDに関する報告はわずかである。 ラージャセカラン他, ｉｌｄ-ＲＡ患者ではＩＰＦに比べて喫煙率が高かったが，肺機能およびガス移動試験では群間に有意差はなかった。

私たちの研究では、過去または現在の喫煙はRA-ILDの発症に関連しておらず、RA-ILDを発症した人の生存にも関連していませんでした。 しかし，喫煙情報はERASコホートの三分の一以上にわたって収集されなかったため，特にRA-ILD生存の分析は低い統計力に苦しんでいる可能性がある。,MTXがRA-ILDに罹りやすいか、および/またはその進行に関連しているかは議論の余地があり、対照研究からのデータは限られている。 その後のほとんどの研究では、MTXとRA-ILDとの間に明確な関連性が示されていません。 しかし，ＭＴＸは急性肺炎を誘発する可能性があることはよく認識されている。 より最近の研究では、ＭＴＸ療法と慢性肺線維症の進行との間に関連性は見出されず、ＲＡにおける肺状態とＭＴＸ投与量との間に相関は観察されていない。, 私たちの研究はこれらの問題に答えるように設計されていませんでしたが、MTXとRA-ILDとの間に有害な関係を示す証拠は見つかりませんでした。 MTXの使用は、現在の慣行よりも時代には低かったが、英国の1980年代と1990年代の典型的なものであった。 我々の患者のいずれも、この分析のフォローアップ時間中に生物製剤を受け取っていないので、我々は任意の関連を評価することができませんでした。

このインセプションコホートの主な強みは、多数の患者におけるフォローアップの長さ、発症の詳細および主要な併存疾患の種類、および死亡したすべての患者における死因である。, これらの要因は、他の研究と見られる違いのいくつかを説明する可能性がある。 この研究の限界には、RA-ILDを含む共存状態の重症度に関する詳細な情報の欠如が含まれ、そのための唯一のアウトカム測定は生存であった。 肺の条件のための定期的なスクリーニングが調査の部分また正常な臨床練習でなかったので本当のベースライン流行および累積発生数値は過少見積り 予後良好な軽度のＲＡ-ＩＬＤは検出を逃れた可能性がある。, 発症率が低かったため，ＲＡ-ＩＬＤの診断後の生存率の分析は不十分であった。 さらなる研究のみが、現在より広く使用されているHRCTによる早期検出およびRA-ILDを抑制するためのより早期のより集中治療の結果として、改善された生存が生じるかどうかを検出する。要約すると、我々の研究では、RA-ILDは早期RAにおける重要な併存疾患であり、予後不良であることが示されています。 これは疾患活性の測定に関連しているので、二つの問題を提起する。 まず，ＲＡにおける肺疾患のスクリーニングが実用的かつ生産的であるかどうか。, リウマチ専門医は、胸部の医師への紹介を促す明白な肺症状の前に、これらの患者を早期に特定して診断することができる可能性があります。 第二に、より集中的なinterventionalアプローチのオプション。 これは、最近報告されている生物学的療法および肺疾患の安全性に関する懸念を考えると、現在重要である。 ＲＡ関節疾患自体は，現在の良い慣行の一部として積極的に抑制されるべきである。, さらなる研究のみが、ＲＡにおける疾患活性を抑制するために我々が現在持っているより効果的な治療薬（例えば、生物製剤）がＲＡ-ＩＬＤの発生および結果に影響

謝辞

著者は、研究とデザインサービス、ハートフォードシャー大学、各時代センターのリウマチ研究看護師、この原稿の準備における助けを求めるマリー-ハント夫人に最も感謝している。,

資金：ERASは、Arthritis Research Campaign（ARC）および英国統一プロビデンス協会（BUPA）財団から助成金を受け取りました。

開示声明：著者は利益相反を宣言していません。

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