舞踏病および関連疾患|大学院医学雑誌

舞踏病の遺伝的原因

ハンチントン病

舞踏病の最も一般的な原因であるハンチントン病は、染色体4.1のテロメア付近で不安定なトリヌクレオチドリピートが拡大することによって引き起こされる常染色体優性障害であり、影響を受けた家族の各子孫は4.1、2のテロメア付近で50％の確率で完全浸透突然変異を受け継いだ。, 1872年のジョージ-ハンティントンによる病気の最初の記述によると、この病気には、（1）その遺伝的性質、（2）狂気と自殺の傾向、（3）成人の生活の中でのみ重大な病3しかし、ハンティントンは認知機能低下について言及しなかったが、これは現在この疾患の枢機卿的特徴として認識されている。4

疫学

ハンチントン病は、性別の優位性なしで4-8あたり100 000の世界的な有病率を持っています。,5ハンチントン病は、ベネズエラのマラカイボ湖の地域で最も高い有病率を有し、人口の約2％が影響を受け、スコットランドのウツボファース地域である。5ハンチントン病はフィンランド、ノルウェー、日本では特にまれであるが、東アジアおよびアフリカのデータは不十分である。 ハンチントン病の突然変異は、複数の場所で独立して起こり、創設者効果を表さないと考えられている。 新しい突然変異は非常にまれであり、非常に少数の症例を占めています。,

遺伝学

ハンチントン病の家族性の性質は一世紀以上前に認識されたが、遺伝子変異および変化したタンパク質（ハンチンチン）はごく最近6ハンチントン病は、トリヌクレオチドリピート拡張に関連する神経変性疾患の成長ファミリーのメンバーです。 エクソン1におけるシトシン-アデノシン-グアニジン（CAG）三重項拡張は、ハンチンチンタンパク質の拡大ポリグルタミン管をコードします。 影響を受けていない個体では、繰り返しの長さは9と34の間の範囲であり、中央値は正常な染色体の長さは19である。, 36リピートの臨界閾値を超えてCAGリピートの拡大は、病気の結果を繰り返し、ポリメラーゼ連鎖反応ベースの遺伝子検査の基礎を形成しています。 この拡大された繰り返しは幾分不安定であり、”予想”と名づけられるそれに続く子孫で増加しがちです。 展開サイズは発症年齢と逆相関しますが、特定の繰り返しサイズの発症年齢の範囲は非常に大きく（任意の繰り返し長さに対して95％信頼区間±18年）、繰り返しサイズは個人にとって有用な予測因子ではありません。,6,7他の遺伝的要因または環境的要因が発症年齢を決定する上で重要な役割を果たしている可能性が高い。 若年発症例を除いて，表現型とＣＡＧリピート長との間には乏しい相関があった。 精子形成中に拡張サイズが増加する傾向を有する減数分裂不安定性のために、非常に大きな拡張を有する若年発症例は、通常、影響を受けた父親を有8罹患した患者の無症候性のリスクのある親戚の予測遺伝子検査が利用可能であり、国際的なガイドラインによって管理されている。,9しかし、ハンチントン病予測検査の影響は多く、慎重な検討が必要です。

臨床的特徴

ハンチントン病は、運動障害、認知症、および行動障害のトライアドによって特徴付けられる進行性の無効性神経変性疾患である。 病気は35そして40年齢間の最も高い発生の生命のいつでも、現れるかもしれません。, 不随意の振り付け運動はハンチントン病の特徴であるが、それはしばしば病気の最も衰弱させる側面を表し、ハンチントン病患者の家族に最大の負担をかける精神的変化である。 また臨床提示に大きい可変性があり、この可変性のいくつかは予想できます;例えば、遅い手始めの形態は単独で舞踏病と示すかもしれないが、若年発症の形態はparkinsonism(いわゆるWestphalの変形)と示すかもしれません。,10

舞踏病は、罹患した患者の90％を占めるハンチントン病の特徴的な原型運動異常である。, 舞踏病は通常指およびつま先のわずかな動きから始まり、顔のしかめっ面、瞼の高度および身もだえる肢の動きを含むために進歩します。 モーター非自在性は、個人が舌の突出または眼瞼の閉鎖を維持することができないという別の重要な関連する特徴である。 他のモーター明示は眼球運動の異常（嚢の減速および応答の高められた潜伏）、parakinesias、剛性率、myoclonusおよび運動失調を含むハンチントンの病気でまた共通です。,11ジストニアは病気が進むか、またはdopaminergic薬物の使用と関連付けられるとき起こりがちです。 構音障害は一般的であるが、失語症はまれである。 嚥下障害は終末期において最も顕著である傾向があり、吸引は一般的な死因である。

認知障害は、ハンチントン病を有するすべての患者において、多かれ少なかれ避けられないようである。,12,13通常、障害は、精神運動、執行、および視覚空間能力を含む選択的欠損として始まり、より高い皮質言語が免れる傾向があるが、よりグローバルな障害に

ハンチントンは狂気と自殺の傾向に焦点を当てていますが、ハンチントン病では幅広い精神医学および行動障害が認められており、情動障害13うつ病は、患者の50％まで発生します。, ハンチントン病における自殺率は、一般集団のそれの五倍である。14精神病も一般的であり、通常は妄想的妄想を伴う。 幻覚はまれです。 無関心と攻撃的な行動は、一般的に介護者によって報告されています。 現在、認知および精神医学的困難がハンチントン病の他の症状に先行するかどうかは不明である。12,15

鑑別診断

遺伝性および後天性神経疾患の様々なハンチントン病を模倣することができます。 良性遺伝性舞踏病は、ハンチントン病とは臨床的に異なる状態である。, ハンチントン病のような常染色体優性様式で遺伝するが、症状は非進行性であり、認知機能または行動機能の変化はない。 発症はハンチントン病よりもはるかに早く、通常は5歳前である。 ハンチントン病を模倣することができる他の支配的な障害には、深い臨床的異質性を有する三重項繰り返しポリグルタミン障害であるdentatorubralpallidoluysian萎縮（DRPLA）が含まれる。 北米やヨーロッパではほとんど報告されていないが、日本ではハンチントン病よりも一般的である。, 症状はさまざまであり、舞踏病、ミオクローヌス、運動失調、てんかん、および認知症を含むことができる。 その病理はハンチントン病を連想させるが、小脳の歯状核の関与は障害を区別する。 脊髄小脳運動失調17型はまた、顕著な小脳運動失調に関連付けられている舞踏病を提示することができます。 ハンチントン病のような2を有する患者は、通常、ハンチントン病と区別がつかない臨床的および病理学的特徴を有する。 それはjunctophilin-3のCTGの拡大によるものであり、それはほぼ独占的にアフリカの民族である。, 劣性障害のグループでは、感覚運動神経障害の存在は、神経カントサイトーシスの代替診断を示唆する可能性があります。 これは遺伝的に異質な無秩序で、ハンチントンの病気と臨床的に区別がつかないかもしれません。 診断は、適切な臨床提示の文脈における末梢塗抹標本上のアカントサイトの存在によって支持される。 ウィルソン病は、40歳未満の運動障害を有するすべての患者において考慮されるべきであるが、ウィルソン病の患者はめったに舞踏病を示さない。, 以前はHallervorden-Spatz症候群として知られているパントテン酸キナーゼ関連神経変性は、舞踏病はあまり頻繁に症状であるが、早期発症ジストニア、痙性および認知症によって特徴付けられる。 McLeodのシンドローム（Xリンクされる）またはmitochondrial無秩序のような遺伝性の条件の他の形態は、また舞踏病と示すかもしれません。

Neuropathology

肉眼的には、ハンチントン病の脳は尾状および被殻の頭部の有意な萎縮を示し、それほどではないが、皮質、淡蒼球、黒質、thal下核、および座座coeruleusを示す。,16顕微鏡的に、中型のとげニューロンはハンチントンの病気の傷つきやすい人口です。外側淡蒼球への17の間接突起は、退化する最初のものである。 さらに、線条体および皮質ニューロンの核および神経球におけるニューロン内封入体が報告されており、変異ハンチンチンタンパク質およびユビキチンの凝集体を表している。18

治療

残念ながら、現在、ハンチントン病の進行を遅らせるか、または発症を遅らせる有効な治療法はありません。, ミトコンドリア機能障害に起因する細胞死の興奮毒性パターンは、ハンチントン病の寄与因子として示唆されている;動物における線条内注射だけでなく、動物および人々におけるミトコンドリア毒素の全身投与は、ハンチントン病の症状および神経病理学的病変を生成することができる。 したがって、症状および病変の両方が部分的にブロックまたは皮質グルタミン酸作動性の入力のN-メチル-D-アスパラギン酸受容体遮断または, 異なったエージェントは補酵素Q10、ラセミドの塩酸塩およびriluzoleを含む調査の下に現在あります。19

ハンチントン病における現在の治療は、個々の患者の運動機能障害および心理的機能障害を軽減することを目的として、主に症候性である。 一般に、舞踏病の治療は、機能的または社会的障害を無効にする原因となっていない限り、推奨されません。 非定型抗精神病薬であるオランザピンまたはリスペリドンは、典型的な薬剤と比較して錐体外路副作用のリスクが少なく舞踏病を軽減することが分かっている。, リルゾール、テトラベナジンおよびアマンタジンを含む他の薬剤は舞踏病を改善するために示されていました。ハロペリドールのような20,21の従来のneurolepticsは舞踏病を改善できますが、遅発性のジスキネジー、ジストニア、難しさの飲み込むこと、および歩行妨害の高められた危険と関連付けられ、最初ライン代理店として考慮されるべきではありません。選択的セロトニン再取り込み阻害薬（Ｓｓｒｉ）は、ハンチントン病におけるうつ病の治療における第一選択薬となっている。, ハンチントン病のうつ病患者におけるSsriの比較試験はないが、これらの薬剤は十分に許容され、有効であるようである。 さらに、Ssriは舞踏病を抑制し、ハンチントン病の侵略を減らすかもしれません。22線量は低く始められ、必要ならば隔週倍増されるべきです。 ベンゾジアゼピンの短いコースは共起する心配のために有用かもしれません。 クロザピン、クエチアピン、およびオランザピンなどの新しい抗精神病薬は、ハンチントン病の精神病を治療するためにしばしば必要とされる。,23Valproic酸は侵略および過敏症の長期管理に有用かもしれません。24

ヒト胎児線条体移植は、移植を生き残るとハンチントン病患者の臨床的利益を誘導することができます。25の機能的神経画像研究では、一部の患者において、代謝活性の増加と、運動、認知、および行動の尺度の小さな改善が示されている。26この処置のアプローチはまだ実験的であり、長期結果についての情報はまだ利用できません。,

Neuroacanthocytosis

臨床的特徴

Neuroacanthocytosisは、表皮細胞と異常な不随意運動として知られているspiculesを持つ変形赤血球の存在によって特徴付けられる未知の病因のまれな、多系 この疾患は日本で特に一般的であると思われ、常染色体劣性遺伝、優性遺伝、またはX連鎖遺伝によって伝染する可能性があります。27発症の平均年齢はおよそ30年であり、進行性である傾向があり、診断から15年以内に死亡が起こる。, 口腔顔面領域の不随意の振り付けおよびジストニー運動、ならびに舌および唇の咬合は事実上診断されるが、運動障害の完全なスペクトルが見られ28その他の臨床的特徴には、ハンチントン病を模倣することができる四肢（主に脚）の舞踏病、軸索神経障害（症例の50％）、反射性、および血漿クレアチンキナーゼレベルの上昇が含まれる。 発作も一般的であり、提示する特徴であり得る。 精神症状は典型的であり、無関心、うつ病、不安、および強迫症候群が含まれる。, しかし、ハンチントン病とは対照的に、精神的悪化は最小限である。29

診断と治療

診断は、通常、家族歴、赤血球の形態学的解析、および血漿クレアチンキナーゼレベルの上昇に基づいて行われる。 アカントサイト形成の病因はまだ不明である。28磁気共鳴イメージング（MRI）は、尾状の変性およびより一般化された脳萎縮を示している。 尾状および被殻におけるT2重み付けMRI上のシグナルの増加が一般的な特徴である。 これらの所見は非特異的である。, 最も一貫した神経病理学的所見は、主に中小サイズのニューロンの広範な損失および尾状、被殻、淡白、および黒質におけるグリオーシスであり、thal下核および大脳皮質の相対的な温存を伴う。30の処置は主として支えています。

Dentatorubralpallidoluysian萎縮

DRPLAは、染色体12に局在する遺伝子欠損を有する三重項繰り返しポリグルタミン障害である。,31臨床表現型の開発は53.32アトロフィン-1を超えるcagリピート長に関連付けられている変異タンパク質であり、その機能は知られていません。 条件は北アメリカおよびヨーロッパで稀に報告されませんが、日本で共通です。33それは常染色体優性の方法で受継がれ、臨床特徴は舞踏病、myoclonus、運動失調、癲癇および認識低下を含んでいます。 ニューロイメージング研究では、小脳、中脳被蓋、および心室拡張を伴う大脳半球の萎縮が明らかになっている。, 病理学的には，歯状核，赤核，淡蒼球，thal下核にニューロン損失とグリオーシスがある。31

ウィルソン病

ウィルソン病は常染色体劣性障害であり、染色体13q14.3.34に単一の疾患座があり、遺伝子は完全に浸透しているようであり、ウィルソン病にホモ接合体したすべての個体が何らかの形で病気を発症し、兄弟の25%が病気を発症している。, 肝の臨床的不均一性と神経学的提示のほとんどの側面は、遺伝的不均一性の特徴によって決定されないようである。 ウィルソン病の正確な病態生理は不明のままであるが、主な欠陥は銅排excretionの障害をもたらすタンパク質錯体形成の問題である可能性が最も高い。35

臨床的特徴

ウィルソン病の最も不可解な側面は、臨床提示における顕著な多様性である。, 症状は、通常、非対称または焦点欠損の傾向を有する他の臨床的特徴と単症状または同時に始まる。 ウィルソン病を有するすべての患者のほぼ半数は、人生の第二または第三十年における神経学的問題を最初に経験する。 振戦は通常舞踏病がジストニア、剛性率および構音障害との組合せとして単独で、むしろ起こりがちである間、安静時に、行為の間に、または姿勢である, ウィルソン病における振戦の最も特徴的なパターンは、腕が前方に保持され、”翼の鼓動”品質で水平に屈曲したときに行動によって誘発される粗く、不規則 小脳所見も一般的であり、多発性硬化症の一般的なパターンに似ている。 発作性運動障害から未分化の発作が報告されているが、若年例ではより一般的である。 軽度の症状を有する患者であっても、過剰な銅負荷が重度であり得ることを認識することが重要である。,

ウィルソン病における最も顕著な眼科学的プレゼンテーションの一つは、Kayser-Fleischerリング（KFリング）の存在である。 KFリングは、茶色がかったまたは緑がかった色合いを有し、一般に、末梢角膜の上極に見出される。 KFリングは直接検眼検査によって逃すことができ、決定的な分析はベテランの眼科医によって注意深い細隙灯の検査を要求する。 適切な病歴により、ウィルソン病、特に神経学的形態の診断は、KFリングが存在する場合に行うことができる。,

微妙な臨床的特徴の認識は、ウィルソン病の臨床診断における主要な課題である。 断続的である場合もある徴候および可変的で物理的な印は早い診断の別の難しさを提起します。 この診断は、その兆候や症状が軽度であるときに診断の機会を逃すことは、この治療可能な障害の最大の課題の一つであるため、40歳未満のあらゆるタイプの運動障害を有するすべての患者において常に考慮されるべきである。,

診断と治療

ウィルソン病における遺伝的異常の診断血液検査が最近利用できるようになったが、診断はまだ非常に適切な病歴と互換性のある臨床所見に依存しており、結果は病期によって異なる可能性がある銅代謝を含む血液検査に依存している。 血清のceruloplasminが簡単で、有用なスクリーニングテスト間、ceruloplasminの不足はウィルソンの病気のために独特でないし、nephroticシンドローム、蛋白質失うenteropathyおよびsprueのような他の条件, 24時間の尿の銅の排泄物の測定はより敏感な結果を提供しますが、見つけることは肝臓のウィルソンの病気の無症候性の患者または患者で正常である場合もあります。 肝生検は最も感度が高く正確な検査であり、ウィルソン病のほぼすべての患者において肝銅content有量の増加をもたらすが、この検査は侵襲性であり、広く利用できるものではない。 脳のMRIは通常、神経ウィルソン病患者では異常であり、大脳基底核、中脳、および橋を含むT2重み付け画像上の信号強度の増加を明らかにする。, しかし、これらの異常所見の改善に成功した。 したがって、新たに診断された典型的な症候性患者では、血清セルロプラスミンレベルの低下（<300mg/l）、高い24時間尿中銅排excretion（>100μg/日）、生検からの高い肝銅content有量（行われた場合）、および神経学的症例におけるKFリングの存在が期待されるべきである。

前述したように、ウィルソン病は治療可能であり、肝移植による潜在的に治癒的な治療がある。, この病気は、早期に診断され治療されれば、完全な回復に関連する可能性があります。 一方では、逃されたら、病気は影響を受けた個人の不可逆神経学的な不能で起因するかもしれません。 Lactovegetarianの食事療法のように低い銅か銅なしの食糧は、付加的な療法なしでめったに十分ではないです。 徴候のウィルソンの病気に於いての亜鉛療法の役割は無症候性の個人で一般に推薦されるが、明白ではないです。, 慢性の処置がさまざまな副作用、主に皮膚発疹および変色と関連付けられるが、ペニシラミンはおそらく利用できる最も有効な銅のキレート環を作る ペニシラミンは、治療開始後に神経学的悪化を引き起こす可能性がある。,

良性遺伝性舞踏病

良性遺伝性舞踏病または本態性舞踏病は、常染色体優性様式で遺伝し、振り付け運動によって特徴付けられる別の障害であるが、いくつかの点でハンチントン病とは異なる（表2）。 ハンチントンの病気と対照をなして、温和な遺伝性の舞踏病のchoreiform動きの手始めは幼児期にあります;徴候の厳格は第二十年にピークを達し、条件は非進36,37平均余命は正常であり、病気が年齢と改良することをあるレポートは提案しました。, 条件は他の神経学的欠損と何人かの著者がいろいろな原因があるかもしれないのは異質シンドロームであることを信じるが、関連付けられません。38さらに、この最初の診断のある家族はより完全に調査されたとき他の無秩序があると証明します。 それにもかかわらず、良性遺伝性舞踏病は、染色体上のTITF-1遺伝子の突然変異を伴う早期発症、非進行性、合併症のない舞踏病の明確な疾患であると考えられている14q。,37,39

その他

顕著な舞踏病を呈することができる他の遺伝的神経学的障害がある。 これらの条件はまれであり、詳細はこのレビューには含まれていません。, Examples include paroxysmal choreoathetosis, familial chorea-ataxia-myoclonus syndrome, pantothenate kinase associated neurodegeneration (PKAN or Hallervorden-Spatz syndrome), intracerebral calcification with neuropsychiatric features, multisystem degeneration, olivopontocerebellar atrophy, and spinocerebellar degeneration (Sanger Brown type).40