5.1薬力学的特性
作用機序。
テルミサルタンは、アンジオテンシンIIの既知の作用を担うAT1受容体サブタイプの結合部位から非常に高い親和性を有するアンジオテンシンIIを置き換える。テルミサルタンは、AT1受容体で部分的なアゴニスト活性を示さない。 TelmisartanはAT1受容器と選択式に結合し、他の受容器のための関連した類縁を明らかにしません人間血しょうレニンを禁じるか、またはイオンチャネルを, AT1受容体遮断の臨床的に関連する効果は、全身血管抵抗の減少につながるアンジオテンシンII媒介血管収縮の阻害によって血圧を下げること Telmisartanとの管理の間に、アンジオテンシンIIの取り外しは血しょうのアンジオテンシンIIの増加の原因となる高められた血しょうレニンの活動でレニンの分泌の結果の負帰還をもたらします。 こ昇降圧活性を抑えてアルドステロンレベルを示す有効な因子であるアンジオテンシンII受容体遮断., テルミサルタンはブラジキニンを分解する酵素であるアンギオテンシン変換酵素（キニナーゼII）を阻害しない。 従って、ブラジキニンによって仲介される悪影響を増強するか、または浮腫を引き起こすことを期待しません。
ヒトでは、テルミサルタンの80mg用量は、血圧のアンギオテンシンII誘発された増加をほぼ完全に阻害する。 抑制効果は24時間にわたって維持され、最大48時間まで測定可能です。
ミカルディスの最初の用量の投与後、降圧活性の発症は3時間以内に徐々に起こる。, 血圧の最高の減少は一般に処置の開始の後の4-8週達成されます。
外来血圧モニタリングおよび従来の血圧測定では、テルミサルタンの24mg用量のピーク比に対する時間トラフは>収縮期血圧および拡張期血圧の両方で70％であった。
高血圧患者では、テルミサルタンは脈拍数に影響を与えることなく収縮期血圧および拡張期血圧の両方を低下させる。, Telmisartanの抗高血圧薬の効力は性か年齢の独立者で、amlodipine、atenolol、enalapril、ramipril、hydrochlorothiazide、lisinoprilおよびvalsartanを含む抗高血圧薬剤と比較されました。 Telmisartan（一度毎日40-120mg）はamlodipine（5-10mg）およびatenolol（一度毎日50-100mg）少なくとも有効です。 Telmisartan（一度毎日20-80mg）はenalapril（一度毎日5-20mg）と同等であり、telmisartan（一度毎日40-160mg）はlisinopril（一度毎日10-40mg）と対等です（セクション5.1薬力学特性、臨床試験を見て下さい）。,
テルミサルタンの初回投与後、3445人の患者における有害事象として報告されるほど重篤な症状を伴う症候性起立性低血圧の発生率は0.4％（14/3445）であった。
急激な治療を中止すると、血圧はリバウンド高血圧の証拠なしに数日間にわたって徐々に前処置の値に戻ります。
臨床試験。 高血圧の治療。
ミカルディスの降圧効果は、毎日40-160mgの範囲を研究し、三つの重要な短期（8-12週間）プラセボ対照臨床試験で検討しました。, この研究では、合計908人の高血圧（拡張期血圧95-114mmhg）の患者が関与し、そのうち483人がテルミサルタンを受けるためにランダム化された。 研究の一つは、12週、テルミサルタン（40-160mg）、エナラプリル20mg、およびプラセボを比較した固定用量の研究でした。 テルミサルタン（40-80mg、80-120mg）、アテノロール（50-100mg）、プラセボを8週間、テルミサルタン（40-80mg、120mg）、アムロジピン（5-10mg）、プラセボを12週間にわたって比較した。, 40-160mgの一度毎日の線量はシストリックおよびdiastolic血圧の統計的にそして臨床的に重要な減少を提供しました。
固定用量試験におけるプラセボ差し引いた収縮期/拡張期血圧の平均低下の最後のトラフ測定値は、12.4±2.2/7.5±1.3mmHg(40mg用量)および12.6±2.2/7.9±1.3mmHg(80mg用量)であった。 用量滴定レジメンは、9.2±3.0/5.7±1.5mmHg（40-80mg滴定レジメン）、13.1±3.1/6.4±1.5mmHg（80-120mg滴定レジメン）、および13.2±2.3/7.1±1の収縮期/拡張期血圧を差し引いたプラセボの平均減少を達成した。,4mmHg（40から80から120mgの任意滴定の養生法）。
テルミサルタンの長期オープンラベル用量滴定試験（オプションのヒドロクロロチアジドアドオンおよびカルシウムチャネル遮断薬またはβ遮断薬の添加）では、1425人の患者を46-58週間高血圧症の治療後に分析した。 最後のトラフ収縮期/拡張期血圧のベースラインからの平均減少は17.9から25.8/14.1から16.1mmHgの範囲であった。,
アンジオテンシン変換酵素阻害剤を含むすべての臨床試験を組み合わせることにより、咳の発生率は、アンジオテンシン変換酵素阻害剤（ACE）阻害剤治療患者よりもテルミサルタンで治療された患者で有意に少なかった。 さらに、六つの偽薬の比較された試験のtelmisartanと起こる咳の発生は偽薬によって扱われる患者（1.6%）のために注意されるそれと同一でした。
安定したうっ血性心不全（NYHAクラスII-III）を有する378人の患者を対象とした研究では、テルミサルタン（10-80mg）が以前のエナラプリル治療に取って代わ, 駆出率，機能能力，心不全の徴候または体重に関して，テルミサルタンとエナラプリルの間に差は認められなかった。
533人の患者を対象とした別の研究では、高血圧患者のサブグループ（78の533人）において、左心房および心室または大動脈の直径、または左心室壁の厚さまたは筋肉量について、ベースライン結果と比較したところ、テルミサルタンおよびアテノロール治療群の間に有意な差はなかった。, 33人の患者（テルミサルタンで21、アテノロールで11）を含む小さなサブスタディでは、ベースラインで左心室肥大（ベースラインでLVM指数≥125g/m2として定義）、テルミサルタンとアテノロールは、治療の4ヶ月後に左心室質量指数を同様の程度（14-19g/m2）に減少させた。
ヒドロクロロチアジドの有無にかかわらずテルミサルタンを投与された30人の患者を対象とした研究では、収縮期血圧および拡張期血圧の両方が有意に低下した8週間治療後の腎血漿流量、糸球体濾過率またはクレアチニンクリアランスに有意な影響は認められなかった。, 中等度腎不全を有する71人の患者（クレアチニンクリアランス30-80mL/分）における別の研究では、血圧は、クレアチニンクリアランスまたは他の腎機能パラメータの変化なしに有意に低下した。 両方の試験で尿中アルブミンおよび蛋白質分泌は減少したが、ナトリウムまたはカリウム除去の変化は検出されなかった。 血しょう電解質は影響を受けなかった。 テルミサルタンによる治療では尿酸排尿効果は認められなかった。
テルミサルタン投与後，血しょうグルコース，Ｃ-ペプチド，インスリンレベルには影響を認めなかった。, Telmisartanが不利に糖尿病を安定させた患者に影響を与えるという証拠がありません。
心臓血管の罹患率および死亡率の予防。
ONTARGET研究は、以前に文書化された疾患または文書化された末端臓器損傷を伴う糖尿病などの危険因子の存在のいずれかにより、その発生のリスクが高いことが知られている患者における心血管mor患率および死亡率の予防を評価した。, TRANSCENDおよびPRoFESSの研究には、それぞれ異なる集団、ACE-I不耐症患者および最近の脳卒中（<120日）が含まれており、それぞれ心血管mor患率および死亡率の予防および二次的脳卒中予防を主要エンドポイントとして評価した。
ONTARGET（極めて重要な研究）。,
ONTARGET(進行中のテルミサルタン単独およびラミプリルグローバルエンドポイント試験と組み合わせて)は、25,620歳以上の冠動脈疾患、脳卒中、一過性虚血発作、末梢血管疾患、または末端臓器損傷（網膜症、左心室肥大、マクロまたはマイクロアルブミン尿症など）の病歴を有する55歳の患者における心血管転帰に対するテルミサルタン、ラミプリルおよびテルミサルタンおよびラミプリルの組み合わせの影響を比較した。,
ONTARGET試験の共同目的は、(a)テルミサルタン80mgとラミプリル10mgの組み合わせがラミプリル10mgのみよりも優れているかどうか、(b)テルミサルタン80mgがラミプリル10mgのみよりも劣っていないかどうかを判断することであった。 仮説検定は、ハザード比および時間対事象分析（Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ）を用いて行った。,
主な患者除外基準には、症候性心不全またはその他の特定の心臓病、未知の病因または研究開始から3ヶ月以内の計画された心臓手術の失神
患者は、テルミサルタン80mg（n=8542）、ラミプリル10mg（n=8576）、またはテルミサルタン80mgとラミプリル10mg（n=8502）の組み合わせのいずれかにランダム化され、平均観察時間は4.5年であった。, 調査された人口は73％男性、74％白人、14％アジア人、43％が65歳以上であった。 高血圧は無作為化された患者のほぼ83%にありました。 患者の69%にランダム化で高血圧の歴史があり、付加的な14%に実際の血圧の読書の≥140/90mmHgがありました。 ベースラインでは、糖尿病の病歴を有する患者の総パーセントは38％であり、さらに3％が空腹時血漿グルコースレベルの上昇を示した。, ベースライン療法には、アセチルサリチル酸（76％）、スタチン（62％）、β遮断薬（57％）、カルシウムチャネル遮断薬（34％）、硝酸塩（29％）および利尿薬（28％）が含まれていた。
テルミサルタンはラミプリルまたはテルミサルタンとラミプリルの組み合わせよりも治療の遵守が良好であったが、ACE阻害剤による治療に対する耐性については研究集団が事前に準備されていた。 研究中、有意に少ないテルミサルタン患者（22.0％）は、ラミプリル患者（24.4％）およびテルミサルタン/ラミプリル患者（25.3％）と比較して治療を中止した。, 永久的な治療中止につながる有害事象および重篤な有害事象の分析は、ラミプリルで治療された患者よりもテルミサルタンで治療された患者では咳および血管浮腫が報告される頻度が低かったのに対し、テルミサルタンでは低血圧が報告される頻度が高かったことを示した。
テルミサルタンとラミプリルの比較。
1.13の非劣性マージンの選択は、HOPE（心臓転帰予防評価）研究の結果のみに基づいていました。, Telmisartanは鬱血性心不全のための心血管の死、nonfatal心筋梗塞、nonfatal打撃、または入院の第一次合成の終点の減少のramiprilに同じような効果を示しました。 プライマリエンドポイントの発生率は、テルミサルタン（16.7％）およびラミプリル（16.5％）群で同様であった。 治療意図（ITT）分析では、ラミプリルに対するテルミサルタンのハザード比は1.01であった（97.5％CI0.93-1.10、p（非劣性）=0.0019）。 非劣性の結果は、ハザード比が1.02（97.5％CI0.93-1）であったプロトコルごと（PP）分析で確認されました。,12、p（非劣性）=0.0078）。 97.5%CIの上限は、ittおよびPP分析の両方で事前定義された非劣性マージン1.13を下回り、非劣性のp値は0.0125を下回っていたため、複合プライマリエンドポイントの予防におけるテルミサルタン対ラミプリルの非劣性を実証することに成功した。 非劣性結論は、ベースライン時および経時的に収縮期血圧の差に対する修正後に持続することが見出された。, 年齢、性別、人種、ベースライン併用療法または基礎疾患に基づくサブグループのプライマリエンドポイントに差はなかった。
テルミサルタンはまた、ラミプリル対プラセボの効果を調査していた参考研究HOPEの主要なエンドポイントである心血管死、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中の複合体を含む、いくつかの事前指定された二次エンドポイントにおいてラミプリルに対して同様に有効であることが判明した。 ONTARGETにおけるこのエンドポイントに対するテルミサルタンとラミプリルのITTハザード比は0.99であった（97.5%CI0.90-1.,08、p（非劣性）=0.0004）、PPハザード比1.00（97.5％CI0.91-1.11、p（非劣性）=0.0041）によって確認された。
テルミサルタン＋ラミプリル併用療法とラミプリル単独療法の比較
テルミサルタンとラミプリルを組み合わせることは、ラミプリルまたはテルミサルタン単独よりもさらなる利益を加えなかったため、組み合わせの優位性は実証できなかった。 プライマリエンドポイントの発生率は、テルミサルタンとラミプリルの組み合わせ群で16.3％であり、テルミサルタン（16.7％）およびラミプリル（16.5％）群と比較した。, さらに、併用群では高カルシウム血症、腎不全、低血圧および失神の発生率が有意に高かった。 従ってtelmisartanおよびramiprilの組合せの使用はこの人口で推薦されません。
トランセンド。
TRANSCEND（心血管疾患を有するaCE不耐症患者におけるテルミサルタン無作為化評価研究）は、合計5926人のACE-I不耐症患者を、テルミサルタン80mg（n=2954）またはプラセボ（n=2972）と同様の包含基準でランダム化した。, TRANSCENDの排除基準はONTARGETの排除基準と同様であり、蛋白尿患者の追加排除が行われた。
TRANSCEND試験の主な目的は、ACE阻害薬に耐性がない患者における心血管死、心筋梗塞、脳卒中およびうっ血性心不全に対する入院の複合エンドポイントを減らすことにおいて、テルミサルタン80mgが標準的なケアの上に与えられたプラセボよりも優れているかどうかを判断することであった。 仮説検定は、ハザード比および時間対事象分析（Ｋａｐｌａｎ-Ｍｅｉｅｒ）を用いて行った。,
フォローアップの平均期間は4年8ヶ月であった。 調査された人口は57%男性、62%白人、21%アジア人であり、60%は65歳以上であった。 ベースライン療法には、アセチルサリチル酸（75％）、脂質低下剤（58％）、β遮断薬（58％）、カルシウムチャネル遮断薬（41％）、硝酸塩（34％）および利尿薬（33％）が含まれていた。 ベースライン時の平均血圧は140/82mmHgであった。 研究中、テルミサルタン患者の17.7％が治療を中止し、プラセボ患者の19.4％と比較した。,
主要な複合エンドポイント（心臓血管死亡、非致死性心筋梗塞、非致死性脳卒中、うっ血性心不全の入院）の発生率に統計的に有意な差は認められなかった（テルミサルタン群で15.7％、プラセボ群で17.0％、100年当たりのイベント率はそれぞれ3.58と3.87で、ハザード比は0.92（95％CI0.81-1.05、p=0.22））。 従って試験は標準的な心配の上に与えられた偽薬上のtelmisartanの優越性を示せませんでした。, 解析、二次側およびその他のエい萌芽です。 心血管死、非致死性心筋梗塞、および非致死性脳卒中の予め指定された二次複合エンドポイント（HOPEの主要エンドポイント）については、テルミサルタン群（13.0％）ではプラセボ群（14.8％）と比較して発生率が低く、100人の患者年あたりのイベント率はそれぞれ2.90および3.33であった。,
トランセンドで観察された年間事象率は、心臓保護薬（例えば、スタチンおよびβ遮断薬）のより頻繁な使用を含む医療の改善により、予想よりも低かった。 これは、グループの違いの間を検出するために研究が不十分になった原因となった。 さらに、偽薬のグループのより多くの患者で、cardioprotective薬物（例えば, ベータ遮断薬およびdiureticsのような薬剤を下げる血圧は）更に処置の相違の検出を混乱させることができるtelmisartanのグループのより試験の間に加えられました。
プロフェッショナル。,
プロフェス（効果的に第二の脳卒中を回避するための予防レジメン）研究は、ランダム化、並列グループ、国際、二重盲検、二重ダミー、アクティブおよびプラセボコントロール、アスピリンプラス拡張放出ジピリダモールとクロピドグレルを比較するための2×2の要因研究であり、同時にテルミサルタンは、以前に虚血性脳卒中を経験した患者における脳卒中の予防において、主に非心塞栓性起源の。, この研究では、脳卒中（<120日）直後の患者のみが特別に登録され、血圧関連の包含基準はなかった。
無作為化された20,332人の患者のうち、10,146人がテルミサルタン80mg、10,186人がプラセボを受けた。 ベースライン時の平均血圧は144.1/83.8mmHgであった。
主要な有効性アウトカム測定は、いずれのタイプの最初の再発脳卒中までの時間であった。, テルミサルタン対プラセボ比較のために、ハザード比およびイベントまでの時間分析（Kaplan-Meier）を使用して優越性のテストとして、一次有効性転帰測定の仮
PRoFESSにおけるフォローアップの平均期間は短く（2.5年）、プラセボ群のより多くの患者が血圧低下薬を併用していたため、結果が混乱している可能性があ さらに、telmisartanの養生法への付着は調査される試験および患者集団のfactorial性質が部分的に原因でONTARGETのより大いに低かったです（早いpoststroke）。,
再発性脳卒中の主要評価項目の発生率は、テルミサルタンが8.7％、プラセボが9.2％であった（ハザード比0.95、95％CI0.86-1.04、p=0.23）。 従って試験は標準的な心配の上に与えられた偽薬上のtelmisartanの優越性を示せませんでした。 解析、二次、三次、他端がる萌芽です。 再発脳卒中、心筋梗塞、血管原因による死亡、および新規または悪化するうっ血性心不全の事前定義された二次複合エンドポイントの発生率は、テルミサルタンの13.5％および14であった。,偽薬のための4%。