彼女は一人ではありません。 レボフロキサシンは、世界で最も一般的に処方されている抗生物質のいくつかであるフルオロキノロンと呼ばれる薬物のクラスの一つです。 米国では2015年に、医師はそれらの抗生物質の国の第四の最も人気のあるクラス作り、薬のための32万の処方箋をdoled。 しかし、少数の人々のために、フルオロキノロンは悪い評判を開発しました。, Floxie HopeやMy Quin Storyなどの名前を持つウェブサイトやFacebookグループでは、フルオロキノロン治療後に病気になった何千人もの人々が経験を共有するために集まり それらの多くは、精神的および感覚障害から筋肉、腱および神経の問題に至るまでの症状を包含する壊滅的で進行性の状態を記述し、人々が薬の服用を 彼らはそれを”floxed”と呼んでいます。,
何十年もの間、規制当局と医療専門家は、抗生物質の短いコースは、このような壊滅的な、長期的な影響を持つことができることを懐疑的でした。 しかし、患者グループによる持続的なキャンペーンの後、2008年に米国食品医薬品局（FDA）が、腱破裂および不可逆的な神経損傷を含むフルオロキノロン薬の副作用に関する一連の強力な警告を最初に発表したときに、態度が変わり始めました。, 2016年には、フルオロキノロン関連障害（FQAD）と呼ばれる潜在的に永続的な症候群の存在を受け入れ、重篤な感染症のために薬を予約することを推奨した。 この動きは、抗生物質を再評価するために他の規制当局を引き起こしました：カナダ保健省は、月に持続的または無効にする副作用のまれなケースの医師に警告しました2017,そして、欧州医薬品庁(EMA)は、今年の安全性レビューの結果を公開することが期待されています,月のために計画された公聴会の後.,
フルオロキノロンは貴重な抗生物質であり、ほとんどの人にとって安全です。 しかし、彼らは非常に広く処方されているので、彼らの副作用は、FQADの原因を解明するために患者と協力している科学者は言うだけで、米国では数十万人 フルオロキノロンの毒性は、抗生物質が微生物に害を与えるだけでなく、ヒト細胞にも深刻な損傷を与える可能性があるという新たな理解の説得力のある例を提供していると彼らは言います。, 最近まで、抗生物質の副作用の調査は薬剤が人間のmicrobiomeをいかに破壊するかに焦点を合わせた、ジェームズCollins、ケンブリッジのマサチューセッツ工科大学の医 “抗生物質はまた、私たちの細胞を破壊しており、かなり多額の方法で”と彼は言います。
フルオロキノロンのダークサイド
1960年代に初めて開発されたキノロン系抗生物質は、通常、細胞複製中にDNAを解くクラスIIトポイソメラーゼと呼ばれる酵素をブロックすることによって細菌を殺す。, これらの酵素は、通常、DNAの二重らせんを切断し、隙間を通して鎖の別の部分を通過させ、切断を修復する。 しかし、キノロンは酵素に結合し、それらが切れ目を修復するのを防ぎます。 1980年代に、研究者はキノロンの構造にフッ素原子を追加しました。 これは抗生物質が中枢神経系を含むボディ中のティッシュを、突き通すようにし細菌感染の広い範囲に対して有効性を後押ししました。,
いくつかのFDA承認のフルオロキノロンは、重度の有害反応およびいくつかの死亡の後に市場から迅速に撤回された-1999年に撤回されたトロバフロキサシンは、肝臓を損傷した。 しかし、まれな副作用にもかかわらず、他の人は重篤な感染症と日常的な苦情の両方のために選択された薬になりました。 “これらは非常に有効であるので頻繁に使用される薬剤です、”ジョーdeweese、ナッシュビル、テネシー州の薬学のLipscomb大学大学でtopoisomerasesを調査する生化学者は言います。, 1990年代、シプロフロキサシン（cipro）は、炭疽菌胞子への暴露の場合の予防として、ペルシャ湾で奉仕する米軍に与えられました。 そして2001年に、ciproの販売は炭疽菌を含む一連のテロ攻撃の後で急増した;米国疾病管理予防センター(CDC)は露出の危険があるだれでものための60日間のコースを推薦した。
しかし、その時点で、一部の人々はすでに潜在的な問題にフラグを立てていました。, 1998年に、米国のジャーナリストStephen Fried(現在ニューヨークのColumbia Journalism Schoolで)はofloxacinに彼の妻の厳しく、長続きがする神経学的な反作用についての苦い丸薬と呼ばれる本を出版した。 それは2001年までに5,000以上のポストを催したQuinoloneの抗生物質の不利な反作用のフォーラムのようなウェブサイトのレポートの波を誘発するのを助け カリフォルニア大学サンディエゴ校の精神科医で医学研究者であった故ジェイ-コーエンは、このサイトを通じて患者に連絡し、45件のケーススタディを発表した1。, Cohenはfluoroquinolonesを取った後、何人かの人々が多数の器官の深刻な問題を開発したことを警告しました。 これらの効果は急速に上がり、月か年の間持続しました。
コーエンの作品は、オンラインフォーラムへの依存のために、当時はほとんど却下されました。 しかし、苦情や患者の嘆願は続いた。, 1980年代から2015年末まで、FDAは60,000人以上の患者から、市場に出回っている5つのフルオロキノロン（最も一般的には腱断裂、神経学的および精神的症状）に関連する数十万の”重篤な有害事象”を詳述する報告を受け、6,575人の死亡報告を含む。 FDAは、医薬品メーカー、医師、消費者によって直接送られた有害事象の報告は、薬物に関連する問題の重症度についての結論に達するために使用できないと, それでも、fluoroquinolonesは他のより広く利用された抗生物質よりより多くの不平を引き付けました。 また、有害事象の1-10％だけがFDAに報告されると推定されており、フルオロキノロンが米国だけで何十万人もの人々に害を与えた可能性があることを ベネットはまた、2010年以来、フルオロキノロンの影響を受けた人々と協力してきた州が資金を提供する医薬品安全監視機関であるSouthern Network on Advertising Reactionsのディレクターでもあります。,
2008年に、FDAは抗生物質を与えられたそれらの間の腱の破裂の”ブラックボックス”の警告を発表しました;2013年に、それは不可逆神経損傷の危険を加えました。 （そのような警告は薬剤のラベルのブラックボックスの中に置かれ、深刻なか生命にかかわる危険への注意を呼びなさい。）アラートがマウントされるにつれて、患者は薬の製造業者に対して訴訟を開始し、リスクを十分に知らされていないと主張した。, これらのケースは、さまざまな勝った、失われた、または未公表の合計のために解決されており、多くはまだ進行中です。
2015年、FDAは、フルオロキノロンを軽度の病気のために服用し、無効で不可逆的な状態を発症した178例の症例に基づいて、FQADを症候群として認識することを投票した2。, FDAはまた、不穏なパターンを指摘した：フルオロキノロンは、他の抗生物質よりも深刻な有害事象の報告の中で障害のはるかに高い割合を有していた。
ミトコンドリア損傷
カリフォルニア大学サンディエゴ校のベアトリス-ゴロムは、2007年に精巣上体炎の疑いでレボフロキサシンを与えられた後、車椅子を使用しなければならなかった警察官で熱心なサイクリストであるデビッド-メルビンを始めとして、フルオロキノロンの影響を受けた人々と十年にわたって働いてきた。, 証拠を蓄積し、Golombは言う、フルオロキノロンがミトコンドリア、共生、細菌のような細胞から数十億年前に進化したヒト細胞内のパワーパックに損傷を与えていることを示唆しています。 この種の害は体内のすべての細胞に影響を与え、なぜ広範囲の症状が現れ、時間の経過とともに悪化するのかを説明します。
ミトコンドリア毒性は、多くのクラスの薬物の問題である、と英国ケンブリッジ大学でミトコンドリアの生物学を研究するMike Murphy氏は述べています。, がミトコンドリアの一部を留類似性に細菌の先祖、抗生物質ながらのポージングが可能で、特定の脅威です。 研究者は、例えば、アミノグリコシド抗生物質が耳の有毛細胞のミトコンドリアを損傷することによって難聴を引き起こす可能性があることを示している3。
1980年代以降の単離された研究では、フルオロキノロンがミトコンドリア機能を損なうことが示唆されているが、コリンズらによる2013年の研究4が最も説得力があると研究者らは述べている。, 彼らは、いくつかのクラスの抗生物質が、ミトコンドリア内の酸化ストレス（反応性の酸素containing有分子の蓄積）を引き起こし、哺乳動物細胞の範囲およびマウスにおいてその機能を阻害することを報告した。 “私たちは、効果がどれほど強く、効果が異なるクラスにわたってどれほど共通しているかに驚きました”とCollins氏は言います。 しかし、”最大の効果はキノロンで見られた”。,
製薬研究者もこの問題を発見しました：2010年に、コネチカット州グロトンにあるファイザーの毒物学者Yvonne Willとその同僚は、薬物開発の初期段階でミトコンドリアの損傷を検出するためのアッセイを報告しました5。 彼らは、いくつかの抗生物質がミトコンドリアに影響を与え、他の抗生物質が影響を与えなかったことを発見しました。彼らがテストしたすべてのフルオロキノロンは、ヒト肝細胞のミトコンドリアを損傷しました。研究者は治療濃度で”強い効果”と説明しましたが、その結果から臨床転帰に外挿することは不可能であることを警告します。,
しかし、ミトコンドリア損傷の可能性は、抗生物質の研究者や医学界の間では依然として広く評価されていない、とCollinsは言う。 “抗生物質は哺乳類細胞に影響を与えないと人々は一般的に考えていると思います”と彼は言います。 一つの問題は、研究者が人々のミトコンドリア損傷をテストするために使用できる信頼性の高いバイオマーカーがまだないことであり、細胞株研究を臨床経 また、フルオロキノロンがヒト細胞に損傷を与えていることも正確に知られていません。, 例えば、抗生物質の安全性に関する2013年のFDAレビューでは、1996年の研究6で、シプロが様々な哺乳動物細胞株においてミトコンドリアのDNA切断を引き起こしたことが報告されている。 しかし、テネシー州ナッシュビルのヴァンダービルト大学の生化学者であるNeil Osheroffは、フルオロキノロンを研究していますが、その結果については疑わしい 彼は彼自身の実験室試験をし、治療上の集中で、医者によって規定されるfluoroquinolonesが人間DNA7に対する少しだけ効果をもたらすことを見つけました。, 一方、ミトコンドリアの損傷は唯一の理論ではない：ヒト腎臓細胞に対して行われた2015年の研究8は、フルオロキノロンがDNAを修飾するいくつかの酵素の活性部位から鉄原子に結合し、薬物の副作用のいくつかに関連する可能性のあるエピジェネティックな変化をもたらすことを報告した。
最後の月の会議で、ベネットは、一部の人々だけがフルオロキノロンからの深刻な副作用を開発する理由を示唆するかもしれない予備的なデータを, 彼は、精神神経の副作用—記憶喪失、パニック発作、うつ病など—を報告した24人から唾液サンプルを採取し、そのうち13人（57％）が人口のわずか9％で通常見られる遺伝子変異を共有していることを発見しました。 彼はプロセスで特許出願を持っているので、ベネットは、遺伝子の身元を明らかにされていませんが、彼はそれがキノロンの貧しい代謝に関連するサイトであると思われると言います。 このような突然変異は、危険なほど高レベルの薬物を脳内を含む細胞内に蓄積させる可能性がある。, ベネットは現在、結果を再現できるかどうかを確認するために、100人以上の参加者と試験を実施しています。 もしそうなら、それは薬を与えられるべきではない人々を特定するための遺伝子検査につながる可能性があります。
サポートの欠如
フルオロキノロンについて自然に尋ねられたほとんどの科学者は、副作用を理解するためにはより多くの研究が必要であると述べ コリンズには希望を探るミトコンドリアの損傷による抗生物質、その他の動物モデルです。 彼およびマーフィーはまた、実験室studies4、9でfluoroquinolonesの横の酸化防止剤を与えることがmitochondriaに対する効果を軽減するようであることを、見つけました。, マーフィーは薬物におけるミトコンドリア毒性を避けるための試験に興味があり、彼はいくつかの設立を目指す会社の株式を所有しています。 しかし、そのような試験は困難で高価であり、特に時には生命を脅かす状況で与えられる薬物については、彼は言う。 Golombは現在、何千もの患者の経験に関する情報を収集するために、資金のないオンライン調査を行っています。 彼女は、それが臨床試験で試験できる害を軽減する可能性があるものについての仮説につながることを期待しています。 がほとんど支持します。 これは薬物の安全性に関する研究に典型的なものです。, 何年も市場に出回っている医薬品を調査することは、米国国立衛生研究所などの研究機関にとって優先事項ではない、とBennettは述べています。 メーカーは、特にシプロやレボフロキサシンなどの特許外の医薬品について、市場後の安全性研究に資金を供給するインセンティブを持っていません。 “だから、この作品をチャンピオンする人は本当にいません”とベネットは言います。
もう一つの要因は、製薬会社が不利に見つけるかもしれないという結果を公表する科学者の不本意です。, “薬物や化学的害を暴露する人々に対する有害作用の長い歴史があります”とGolombは言います。 彼女は、心臓発作や脳卒中のリスクが高いことから市場から撤退した抗炎症薬Vioxx（rofecoxib）を批判した医師の製薬会社Merckのリストを引用している。 オーストラリアのVioxx集団訴訟の一環として2009年に法廷で読み出された内部電子メールによると、メルクの従業員の間で電子メールで送られたリストには、”neutralized”、”neutralized”、または”disquidit”というラベルが付いた医師の名前が含まれていた。, （メルクは自然のコメントの要求には応じなかった。）積極的な戦術は”非常に大きな問題”である、彼は過去に製薬会社によって脅かされていると言うベネット氏は述べています。
Osheroffにとって、抗生物質耐性感染症の出現と戦い、新しい抗生物質を開発する方法など、フルオロキノロンに関するより差し迫った懸念があります。 しかし、彼と他の科学者は、医師が他の薬を使用できる場合、比較的軽度の感染症に対してフルオロキノロンを処方すべきではないことに同意してい しかし、薬物ラベルに関するFDAの警告は、結果を生み出すのが遅れています。, CDCによると、この薬の処方は2011年から2015年の間には行われなかった（”過剰処方抗生物質”を参照）。 これは、公式の警告が医師に習慣を変えさせるのに十分ではなかったことを示唆している、とBennettは言う。 フルオロキノロンだけのラベルは、過去20年で4または5回ほど変わっていると彼は言います。 “医師が追いつくことはほとんど不可能です。,”それでも、フルオロキノロン系抗生物質の米国の処方は10で2016％前後に低下し、2017の前半の合計は、ノースカロライナ州ダーラムの健康データ会社IQVIAによってNatureに与えられた未発表の数字によると、処方が昨年再び減少したことを示唆しています。
一方、アムステルダムのvan Staverenは、彼女の医療訓練にもかかわらず、彼女はまだ彼女を信じている医者を見つけることができないと不平を言う。 彼女はEMAがその勧告を行うのを待っており、FQADを認めてFDAに従い、それについて警告することを望んでいます。, （EMAは、レビューが進行中の間、コメントを拒否しました。”どんなにまれであろうとなかろうと、医師にリスクについて知らせてほしい”とvan Staveren氏は言います。 “私はすべての上に警告をしたいと私は警告が真剣に取られるようにしたいです。”