免疫再構成炎症症候群

あなたの患者は本当に免疫再構成炎症症候群を持っていますか？ 何を見つけると期待するべきであるか。

• 免疫再構成炎症症候群（IRIS）は、改善された免疫学的機能の設定における認識された（逆説的な虹彩）または認識されない（マスク解除された虹彩）既存アイリスは、多くの異なる病原体に応答して生じることが報告されているが、最も一般的には、抗酸菌（例えば、結核菌および結核菌）に対する反応を表す。, アビウム複合体）、真菌（例えば、クリプトコッカスネオフォルマンス）、およびウイルス（例えば、サイトメガロウイルスおよびヒトヘルペスウイルス-8）。虹彩を発症する人は、一般的に抗レトロウイルス療法（ART）に応答してウイルス量が少なくとも2log減少し、ほぼ普遍的に少なくとも1log減少する。 分化のクラスター（CD）4応答は可変であるが、一般的に虹彩時に増加する。,虹彩の発症までの中央値はARTの開始から約1ヶ月であるが、特にARTに対する応答が遅れている人では、治療の年まで、そして後でさえも提示することがある。

• 逆説的な虹彩については、定義上、患者は新しい症状の発症の前に一時的な改善を持たなければならない。既存の症状の悪化。,

• 虹彩のマスクを解除するためには、新しい日和見感染（OI）の通常の提示を除外しなければならない、すなわち、虹彩によってマスクされていない新しいOIの提示が異常に重度であるか、または非定型の臨床的特徴を有する必要があるということである。

• 虹彩の物理的所見は、関与する病原体に依存する：

  結核（TB）虹彩は、他の状況では結核の提示に似ており、発熱、新規または拡大リンパ節、冷膿瘍、または他の局所組織関与として現れることがある（例えば、, 新しいまたは悪化する中枢神経系所見（例えば、局所神経欠損または髄膜）、新しいまたは悪化する漿膜炎（例えば、胸水、腹水、または心膜eff出の徴候）、および肝

• Mycobacterium avium complex（MAC）虹彩は、最も一般的に発熱および局所リンパ節炎（ほとんどの場合、子宮頸部または腹部）を呈するが、肝pl腫、椎骨膿瘍および傍脊椎膿瘍、または皮下結,

• 未治療のヒト免疫不全ウイルス（HIV）におけるクリプトコッカス髄膜炎とは対照的に、クリプトコッカス虹彩は、一般に、激しい炎症反応および頭蓋内圧の上昇による髄膜徴候と関連している。 さらに、肺疾患（新しい肺炎と一致する徴候）、リンパ節炎、または局所神経学的徴候（頭蓋内または脊髄クリプトコッカスから）も起こり得る。,サイトメガロウイルス（CMV）虹彩は、典型的には網膜炎の徴候、または硝子体炎、ブドウ膜炎、乳頭炎、白内障、線維血管膜、または黄斑浮腫の徴候を呈する。

患者はどのように免疫再構成炎症症候群を発症しましたか？

• 虹彩の病態生理はよく定義されていませんが、一般的なビューは、虹彩が病原体特異的免疫応答の過剰な回復を表しているということです。

免疫再構成炎症症候群を発症するリスクが高い人はどれですか？,

• 虹彩のリスクが最も高い患者は、高度な免疫抑制を伴う抗レトロウイルス療法の開始時に、特定の日和見感染を伴い、疫学的危険因子のために診断されていない日和見感染を有するリスクが高い患者である。

  cd4T細胞数が100細胞/uL未満の患者は、このレベルの免疫抑制の個体が診断されていないOIsを有するリスクが高いため、虹彩の発症のリスクが最,

  ARTの開始時にマイコバクテリアおよびクリプトコッカス病を有する患者は、おおよそ15％のリスクで虹彩を発症するリスクが高い。

  結核およびクリプトコッカス病の風土病地域に由来する患者は、虹彩を発症するリスクが高い。

• 急性OI中のARTのタイミングと虹彩の発達との関係は複雑であり、病原体特theである可能性が高い。

  TBでは、無作為化研究では、以前のART（例えば、2週間以内に比較して6週間以内に）は、虹彩のリスクを増加させる。,

  クリプトコッカスでは、前向き研究では、以前のARTは、リソースの限られた設定で行われた二つの無作為化研究でクリプトコッカス髄膜炎の死亡率の増加に関連付けられているが、ARTの以前の開始と虹彩との間の関係を示していません。

  他のOIsでは、以前の技術は虹彩の発達と関連していない。しかしながら、一般に、ほとんどのOIsについて、早期のARTによる虹彩のリスク増加の可能性は、高度な免疫抑制を有する個体における急性OIの間のART, したがって、虹彩の恐怖は、活性OIの治療を受けている患者においてARTを延期するのに十分な理由ではない。

• 低CD4+細胞数またはART開始時のCD4パーセンテージは、虹彩の危険因子であることが一貫して見出されている。

• クリプトコッカスにおける真菌血症または結核における播種性疾患の存在によって測定されるように、提示する日和見感染のより大きな重,

• HIVリボ核酸（RNA）レベルのより大きな減少またはCD4T細胞数の増加によって測定されるARTに対するより堅牢な応答は、虹彩と関連している。

注意してください：免疫再構成炎症症候群を模倣することができる他の疾患があります：

• IRISは除外の診断です。

• 以下を含む他の潜在的な診断を除外しなければならない：

  OI治療の失敗または非適合性によるOI再発、薬理学的障害（例えば、, p>

  新しいOIの典型的なプレゼンテーション

  投薬毒性

どのような実験室での研究を注文し、何を見つけることを期待する必要がありますか？

診断と一致する結果

• ARTに対する適切なウイルス学的応答—一般的にはウイルス量の2対数減少またはそれ以上（ただし、少なくとも1対数減少）。

• ほとんどの患者は、虹彩診断時にベースラインからCD4が増加している。,

診断を確認する結果

• IRISは除外の診断であるため、診断のためのゴールドスタンダードはなく、特定の検査室検査は利用できません。

• マスキング解除された虹彩の診断には、一般に、侵襲的処置を必要とする可能性のある微生物学的確認が必要である。

• 逆説的なIRISでは、新しいプロセスを除外するための合理的な努力がなされるべきである。, 例えば，Ｐｎｅｕｍｏｃｙｓｔｉｓｊｒｏｖｅｃｉｉ肺炎（ＰＣＰ）に対する逆説的な虹彩では，呼吸代償不全の他の原因を除外するために呼吸標本を得るべきである。

免疫再構成炎症症候群の診断を行うか除外するのにどのようなイメージング研究が役立つでしょうか？

• 虹彩の潜在的な症例を評価するためのイメージング研究は、主に患者の提示する症状に基づいて行われる。,

• クリプトコッカス虹彩の場合、コントラスト（$$$）を伴う頭部CTを繰り返し腰椎穿刺の前に行い、腫りゅう病変の存在または腰椎穿刺に対する他の禁忌 肺症状のある人は、胸部X線（$）の恩恵を受けるでしょう。CMV虹彩は、経験豊富な眼科検査に基づく臨床診断であり、一般的に画像診断を必要としない。

どのようなコンサルティングサービスまたはサービスが診断を行い、治療を支援するのに役立つでしょうか？,

患者に虹彩があると判断した場合、すぐにどのような治療法を開始する必要がありますか？一般に、ARTは継続されるべきであり、可能性のある毒性の重大な懸念が存在する場合（例えば、nevirapine/abacavir過敏症または重篤な肝毒性）、絶対に必要な場合にのみ

• 同定された病原体に対する抗菌療法を開始または継続すべきである。

• 一般的に、管理は期待され、支持されています。

2., その他の主要な治療モダリティ

• コルチコステロイドは、1.5mg/kg/日で開始され、4週間のコースにわたってテーパーされ、症状を改善し、逆説的なTB IRISの入院時間を短くすることが示されている。

• コルチコステロイドは、中枢神経系または呼吸器系を含む虹彩の他の原因においても考慮されるべきである。

• PCPの設定では、IRISは重度のPCPの治療の一部として通常推奨されるものを超えてコルチコステロイドの経過を延長する必要があるかもしれない。,

• 逸話的に、非ステロイド性抗炎症薬は、発熱または痛みを伴う場合に有用であり得る。

免疫再構成炎症症候群の結果としてどのような合併症が生じる可能性がありますか？

• IRISは一般に有害な長期転帰と関連していないが、入院または侵襲的処置の必要性をもたらす可能性がある。

• 結核およびクリプトコッカス病による虹彩の恐ろしい結果は、呼吸不全または頭蓋内圧の上昇による死亡である。, しかし、開発された環境で日常的に利用可能なように、積極的な呼吸支援および頭蓋内圧の上昇の管理により、虹彩は致命的ではめったにありません。

What-ifシナリオ：

• 頻繁に懸念されるのは、急性OIの設定においてARTを開始する最適なタイミングを決定することです。

  TBでは、三つの無作為化研究は、早期ART（抗結核療法の開始後2週間で）CD4+T細胞数が50細胞/uL未満のもので死亡率を減少させることを示しています。,

  TBおよびより高いCD4
  +T細胞数を有するものでは、治療は抗結核療法の開始後約6週間後まで安全に遅らせることができるようである。

  死亡率の高い集団では、早期ARTは重度の結核髄膜炎の患者の死亡率に影響を与えなかったが、おそらくこの集団の全体的な予後不良のためであ

  PCPでは、ある無作為化研究（およびいくつかのレトロスペクティブ研究）は、早期治療による後天性免疫不全症候群（AIDS）の進行または死亡の減少を示した。,

  クリプトコッカス病における初期の芸術は、リソース制限された設定で二つの無作為化研究で死亡率の増加につながった。 の死亡率の登場によっても最も深刻な疾患である。

  アンホテリシンおよび頭蓋内圧の積極的な管理が利用可能である設定で、より重度のクリプトコッカス髄膜炎の設定（例えば、正常な精神状態）を有する個体では、早期のARTは死を減少させ、進行を助ける可能性がある。

免疫再構成炎症症候群はどのくらいの頻度ですか？,

ARTを開始する無症候性HIV患者における虹彩の有病率の推定値は、3％から38％まで変化する。 広い範囲は、虹彩のコンセンサスケース定義の欠如、ARTの開始前の免疫抑制の程度、および研究された集団における日和見感染の負担を含む多くの要 結核およびクリプトコッカス症の比較的低い率がある西部では、率は示された範囲の下端にあります。, 大規模な無作為化研究（AIDS臨床試験グループ研究A5202）の二次分析では、ARTを開始した1,848被験者における虹彩の有病率が2.8％であることが報告された。 無作為化研究では、虹彩は、ARTを開始する抗酸菌またはクリプトコッカス感染症の患者の約15％に発生することが示唆されている。

この病気の原因となる病原体は何ですか？

マイコバクテリア

結核菌に対する虹彩は、一般に、ARTの最初の60日以内に発生する。, 逆説的な反作用がまたantituberculous療法を始めるHIV感染させていない個人に起こる間、これらの反作用はHIV感染させた患者で共通です。 結核はHIV疾患のすべての段階で増加した速度で発生するので、ARTの開始前に存在していた無症状の感染のマスクを解除することと、疾患の新たな獲 報告の標準化を支援するために、HIV関連虹彩の研究のための国際ネットワーク（INSHI）は、マスクを解除し、逆説的な結核虹彩の診断のための基準を確立し, （http://www.med.umn.edu/inshi/で利用可能です。 アクセス9六月2014.）TB虹彩のマスクを解除するためのINSHI基準は、ART開始の最初の3ヶ月以内に診断を行い、臨床症状の強度の高まりおよび過度の炎症反応と関連するこ

逆説的な結核虹彩は、しばしば、胸部X線上の実質病変の悪化または胸腔内リンパ節の拡大を伴う全身症状の復帰および呼吸器症状の悪化, 肺外疾患を有する患者は、リンパ節炎または胸水の悪化、または頭蓋内結核腫、腹膜炎、または腸穿孔の拡大などの潜在的に致命的な反応を有し得る。 しかし、全体的に逆説的な結核はほとんど致命的ではない。 マスクを解除するTB IRISの死亡率は最大25％という報告がありますが、特に治療に限られた資源における活発な日和見感染の死亡率も高く、これらの症例の死亡者数はARTなしで死亡した可能性がありますが、異なる臨床症状を伴う可能性があります。,

マックアイリス（マスク解除または逆説的のいずれか）は、通常、ART開始の最初の2ヶ月以内に、発熱および限局性（および時には化膿性）リンパ節炎（ほ 肝脾腫の増加と腹痛も一般的には、逆説的なMAC IRISに記載されています。 MAC虹彩のより珍しい症例報告には、骨髄炎、脊椎および傍脊椎膿瘍、肉芽腫性肝炎、脳膿瘍、肺浸潤の悪化、皮下結節、および高カルシウム血症が含まれてい, 関与する組織の生検は、一般に、多くのよく形成された肉芽腫を有する比較的少数の抗酸性桿菌を示す。 未処理のAIDS患者における播種性MACとは対照的に、MAC虹彩における骨髄および血液培養は通常陰性である。

真菌病原体

クリプトコッカス虹彩は、最も一般的に中枢神経系の所見を呈するが、肺疾患および/またはリンパ節炎を呈することもある。図1はクリプトコッカスアイリスの例です。, クリプトコッカス虹彩を有する髄膜炎は，ＡＩＤＳ患者におけるクリプトコッカス髄膜炎に典型的なものよりも高い脳脊髄液白血球数および低いクリプトコッカス抗原価価を有する可能性がある。 一般に、頭蓋内圧の上昇は虹彩反応の構成要素である。 脳脊髄液真菌培養はしばしば陰性である。 クリプトコッカス虹彩はまた、頭蓋内又は脊髄クリプトコッカスを呈することができる。 おそらく、クリプトコッカス抗原の長期持続性のために、クリプトコッカス虹彩は、ARTの開始後に実質的に遅延する可能性がある（伝えられるところによると、2年まで）。, また、アンマスクと逆説的なアイリスのコンセンサス定義も確立している。

図1.

PCPはIRISによって複雑になることがあります。 急性OIを有する個人における大規模な米国の無作為化研究では、芸術を開始するPCPを有する171人（2％）の被験者のうち、逆説的な虹彩を開発した。, 通常、PCPへのアイリスは副腎皮質ホルモンの中断の後のARTの開始の最初の8週以内に、頻繁に開発し、再発咳、熱、呼吸困難および悪化の箱X線と示します。 気管支肺胞洗浄は、比較的高いCD4/CD8比および病原性生物の欠如を含む炎症細胞の優位性を示す。

ウイルス

患者はARTの最初の数ヶ月の間に実質的に増加した頻度で帯状疱疹感染を発症することが文書化されている。 典型的には、帯状疱疹は単一のデルマトームを含み、アシクロビルに反応する。, この点に関して、hiv感染の過程でCD4+細胞数の変化で起こり得る帯状疱疹から水痘帯状疱疹ウイルス虹彩を区別することはほとんどない。 この難しさを考えると、一部の研究者は、虹彩のケース定義を適用する際に、この実体が真の虹彩を表すとは考えていません。 水痘帯状疱疹ウイルス虹彩は、限局性脊髄病変に関連する横断性脊髄炎としてもあまり典型的には存在し得ない。

虹彩は、ARTの開始後にカポジ肉腫（すなわち、HHV-8に対する虹彩）に応答して頻繁に報告されている。, モザンビークの前向き研究では、カポジ肉腫を有するARTを開始する患者における逆説的な虹彩の有病率が12％（8/69）であることが報告された。 ウガンダにおける前向き研究では、Martinらは、抗レトロウイルス治療の開始後にカポジ肉腫病変の非常に頻繁な一時的な悪化を報告した。 カポジ肉腫病変は頻繁に柔らかくなりました(75%),暖かいです(50%),腫れ(61%),そして感覚異常を開発しました(42%)治療開始の最初の12週間以内に., さらに、新しい肺病変は、カポジ肉腫を有する最初の19％の55人の患者に発症し、これらの患者のうちの二つが死亡した。 ある研究では、KSの治療のために（単なるARTのみではなく）ARTに加えて化学療法が使用された場合、KS虹彩はより少ない頻度であることが示された。 さらに、KS IRISは、より高いHIV RNAレベル、より高度なKS、および検出可能な血漿HHV-8DNAでより頻繁に発生した。Ｂ型肝炎ウイルスまたはＣ型肝炎ウイルスに対する虹彩は、悪化する肝炎として提示され、ＡＲＴを開始する共感染患者において報告されている。, しかしながら、虹彩を投薬毒性または活性ウイルス性肝炎などの肝損傷の他の原因と区別することは困難であり得る。 アイリスは熱、寝汗、悪心、疲労および黄疸の比較的特異的徴候の芸術の開始の最初の8週の内に一般に発生します。 肝生検は、典型的には、cd8+T細胞浸潤の増加を伴う壊死性肝炎を示す。 肝疾患の他の原因に対する微生物学的評価は陰性であり、eos球増加症または肉芽腫のような薬物毒性の徴候は観察されない。,

ジョン-カニンガム（JC）ウイルスに続発する進行性多巣性白質脳症（PML）を有するほとんどの患者は、ARTに好意的に反応するが、患者の約10％が造影剤による副次的増強を示す中枢神経系の病変の拡大に関連する新しいまたは悪化する神経学的症状を発症する可能性がある（pmlの非定型の所見）。 虹彩症例の生検では、広範な脱髄および周囲の炎症が明らかになる。

免疫再構成炎症症候群をどのように防ぐことができますか？,

虹彩の最も効果的な予防は、高度な免疫抑制の発達の前にARTの開始を伴うであろう。 虹彩は、CD4+T細胞数が100細胞/uLを超える抗レトロウイルス治療を開始する個体ではまれである。

積極的な努力は、特にこれらの病原体の風土病およびCD4T細胞数が100細胞/uL未満の分野で、ARTの開始前に無症候性のマイコバクテリアまたはクリプトコッカス病を検出するためになされるべきである。,

二つの前向き無作為化研究は、逆説的結核アイリスの予防のためのプレドニゾンとメロキシカムを評価している。

特定の管理および治療の推奨事項の証拠は何ですか？

アイリスの最適な管理に対処する無作為化研究

Meintjes、G、ウィルキンソン、RJ、Morroni、C.”逆説的結核関連免疫再構成炎症症候群のためのプレドニゾンの無作 エイズだ vol. 24. 2010. 2381-2390頁。, （南アフリカの逆説的結核IRISを有する110人の患者におけるプレドニゾンとプラセボを比較する無作為化研究。 コルチコステロイドの受領は、症状および入院日数の減少および生活の質の向上をもたらした。 プレドニゾン投与群では非重大感染のわずかな増加が認められた。）

急性OIの設定におけるARTの最適なタイミングに対処する無作為化研究

Abdool Karim、SS、Naidoo、K、Grobler、A.”結核治療と抗レトロウイルス療法の統合”。 ニューイングランドJメッド. vol. 365. 2011. 1492-1501, (642患者の無作為化研究は、早期統合を比較します,後期統合(内アート4結核の集中的なフェーズの完了後の週,南アフリカの結核とHIVの設定におけるシーケンシャルアートに対して. 統合されたARTは、逐次療法と比較して死亡率を減少させた。 第二の出版物は、統合された腕のいずれかにランダム化された患者で同様の死亡率を報告したが、CD4T細胞<50細胞/uLを有する患者のサブグループにおける早期統合された治療による死亡率の減少を報告した。）

ボールウェア、DR、Meya、D、Muzoora、C。, “クリプトコッカス髄膜炎の最初の2週間以内のART開始は、より高い死亡率と関連している：マルチサイトランダム化試験”。 （無作為化研究は、初期の芸術と遅延芸術を比較した。 この試験は、初期のART群の過剰死亡率のために時期尚早に中止された。 この差は両群でＣＭ-虹彩の明らかに類似した発生率にもかかわらず起こった）。

Havlir、DV、Kendall、MA、Ive、P.”HIV-1感染および結核に対する抗レトロウイルス療法のタイミング”。 ニューイングランドJメッド. vol. 365. 2011. 1482年から1491年まで。, （結核およびHIV患者806人およびCD4T細胞数の無作為化研究<早期対遅延ARTを比較した250細胞/uL。 異なる腕に割り当てられた患者ではなく、CD4T細胞数を有する患者のサブグループにおける死亡率に差はない<50細胞/uL、早期ARTは遅）

Makadzange、AT、Ndhlovu、CE、Takarinda、K.”サハラ以南のアフリカにおける同時HIV感染およびクリプトコッカス髄膜炎のための抗レトロウイルス療法の早期対遅延開始”。 クリントン-ディス vol. 50. 2010. ペットショップ, 1532-1538. （フルコナゾール上のHIVおよびクリプトコッカス髄膜炎を有する54人の患者は、即時ARTまたは延期ARTに無作為化された。 死は遅延芸術と比較して即時芸術でより頻繁であった。）

Török、ME、Yen、N、Chau、T.”ヒト免疫不全ウイルス（HIV）関連結核性髄膜炎における抗レトロウイルス療法の開始のタイミング”。 クリントン-ディス vol. 52. 2011. 1374-1383頁。 （ベトナムにおけるHIVおよび結核性髄膜炎を有する253人の患者における即時対遅延ARTの無作為化研究。, 死亡率は、即時に割り当てられた腕と延期された腕の間で差はなかった。）

Zolopa、AR、Andersen、J、Komarow、L.”早期の抗レトロウイルス療法は、急性日和見感染を有する個体におけるAIDSの進行/死亡を減少させる：多施設無作為化戦略試験”。 プロス-ワン vol. 4. 2009. ペットショップ e5575（早期ARTまたは延期ARTに対する急性日和見感染を有する282被験者を無作為化した。 初期のARTは、延期ARTと比較して死亡または新しい日和見感染の複合エンドポイントを減少させた。）

Bicanic、T、Meintjes、G、Rebe、K。, “HIV関連クリプトコッカス髄膜炎における免疫再構成炎症症候群：前向き研究”。 Jリーグ-アンド-ジャイアンツ所属。 vol. 51. 2009. 130-134 （南アフリカにおけるCMおよびHIV患者65人の前向き観察研究。 患者の17%はアイリスを開発しましたが、より早い芸術は開発と関連付けられませんでしグラント、P、Komarow、L、Andersen、J.”急性日和見感染中の早期対延期ARTの無作為化研究中の免疫再構成炎症症候群（IRIS）のリスク因子分析（ACTG A5164）”。 プロス-ワン vol. 5. 2010. ペットショップ, e11416（ACTG A5164の二次分析）は、初期のARTがARTのタイミングの無作為化研究において虹彩の増加率をもたらさなかったことを示している。Laureillard,D,Marcy,O,Madec,Y.”無作為化臨床試験における抗レトロウイルス療法の早期開始後の逆説的結核関連免疫再構成炎症症候群”。 エイズ（ロンドン、イギリス）。 vol. 27. 2013. 2577-2586 （カメリアの二次分析は、HIV/TBにおける初期のARTと虹彩の増加率を示した。ルートケマイヤー、AF、ケンドール、マサチューセッツ州、ニーレンダ、M., “A5221ストライドにおける結核免疫再構成炎症症候群：HIV-TBプログラムのタイミング、重症度および影響”。 Jリーグ-アンド-ジャイアンツ所属。 vol. 65. 2014. 423-428頁。 （HIV-TBの早いARTのアイリスの高められた率を示す大またの調査の二次分析。）

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DRGコードと期待される滞在期間

期待される滞在期間は、症状を呈することによって異なります。