免疫再構成炎症症候群(IRIS):一般的な感染症状と治療選択肢のレビュー

ARTは、その導入以来、AIDSに関連する罹患率と死亡率の大幅な減少をもたらしている。 これらの利点は、部分的には、CD4+T-リンパ球数の増加および血漿HIV-1ウイルス負荷の減少によって現れる免疫系の部分的な回復の結果である。, ARTの開始後、日和見感染(OI)および他のHIV関連のイベントは、適切な免疫の回復が遅れることに続発しています。

ARTを開始する患者の中には、免疫系の回復中に独特の症状を経験するものがあります。 これらの患者では、増加したCD4+T-リンパ球数および血漿HIV-1ウイルス負荷の減少にもかかわらず、臨床的悪化が起こる。 この臨床的劣化は、無傷の無症候性病原体および残留抗原の両方に対する免疫系の炎症反応または”調節不全”の結果である。, この症候群の結果として生じる臨床症状は多様であり、関与する感染性または非感染性の薬剤に依存する。 これらの症状には、抗酸菌誘発性リンパ節炎、逆説的結核反応、進行性多巣性白質脳症(PML)の悪化、クリプトコッカス症およびニューモシスチスjirovecii肺炎(PCP)の再発、サイトメガロウイルス(CMV)網膜炎、帯状疱疹およびウイルス性肝炎、ならびに非感染性現象が含まれる。,

臨床的悪化は免疫回復の間に起こるので、この現象は免疫修復疾患(IRD)、免疫再構成症候群(IRS)、および逆説的反応として記載されている。 この症候群における宿主炎症応答の役割を考えると、免疫再構成炎症症候群(IRIS)という用語が提案されており、臨床実体を記述するために最も広く使われ、受け入れられている用語となっている。 虹彩の可能性のある感染性および非感染性の病因を表1にまとめる。,

表1HIV感染患者における虹彩の感染性および非感染性の原因

これまで、虹彩の管理に関する前向き治療試験は実施されていない。 文献におけるIRISの管理に関するすべての証拠は、症例報告および管理実務に関する小さな症例シリーズ報告に関連する。, これは、これらのアプローチの安全性または有効性のいずれかに関する信頼できる証拠を提供するものではなく、この困難な状態を管理する上で他 ARTの中止が可能である重度の症例では、ウイルス抵抗性の発症またはAIDSの進行などの治療中止の潜在的な欠点を考慮する必要があります。

虹彩の病因

虹彩の発現に関する多数の記述にもかかわらず、その病因は主に投機的なままである。, シンドロームの病因に関する現在の理論はhaartに続く免疫の復帰の根本的な抗原負荷、ある程度、およびホストの遺伝の感受性の組合せを含みます。 これらの病原性メカニズムは相互作用し、おそらく感染性または非感染性の薬剤の基礎となる負担に依存する可能性がある。

感染性または非感染性の薬剤によって誘発されるかどうかにかかわらず、症候群の発症のための抗原刺激の存在が必要と思われる。 この抗原刺激でそのままに、”臨床の沈黙”生物又は死や死生物およびその残留抗体です。, 臨床的に無声感染の”マスク解除”の結果として生じる虹彩は、非定型のあふれんばかりの炎症および/または抗原特異的免疫の回復を示唆する臨床 これらの特徴は、適切な免疫の遅延の結果としてART上で起こる事件の日和見感染と虹彩を区別する。無傷の生物に応答する虹彩の例としては、潜伏性クリプトコッカス感染およびMycobacterium avium複合体(MAC)による感染のマスク解除が挙げられるが、これらに限定され, 以前に治療されたまたは部分的に治療された感染症に応答して最も頻繁に報告された虹彩症状には、ART開始後の結核菌(TB)およびクリプトコッカス髄膜炎の臨床症状の臨床的悪化および再発の報告が含まれる。 虹彩の非感染性原因では、先天性抗原に対する自己免疫が症候群において可能性の高い役割を果たす。 例は慢性関節リウマチおよび他の自己免疫疾患の悪化を含んでいます。, この抗原刺激の役割を考えると、所与の集団における虹彩の頻度および発現は、ARTの開始に対する日和見感染および非日和見感染の有病率によっ

最も注意を受けているメカニズムは、当該症候群が当該技術分野に続く免疫回復の程度によって沈殿するという理論を含む。 この理論を評価する際に、研究者はCD4細胞数とウイルス負荷と虹彩のリスクとの関連を調べた。, いくつかの研究では、ベースラインCD4プロファイルまたはART開始時の定量的ウイルス量またはHAART中の変化率の違いを示唆しているが、他の研究では、虹彩と非虹彩患者の間に傾向のみまたは有意な差はないことを示している。 群間のこれらの免疫学的差異は、少数の虹彩症例および対照群の欠如のために検証することが困難であった。 代替免疫学的機構は、リンパ球機能またはリンパ球表現型の発現における質的変化を伴う可能性がある。, 例えば、当該技術分野に続いて、末梢リンパ組織からの再分配の結果として、記憶CD4細胞型の増加がおそらく観察される。 このCD4表現型は、以前の抗原刺激を認識するためにプライミングされ、したがって、ART開始後すぐに見られる虹彩の症状の原因となる可能性があり この再分配の後、ナイーブなT細胞が増加し、CD4細胞数の後の定量的増加の原因と考えられている。, これらのデータは,IRISがART開始直後に観察された定性的機能と表現型の発現と同様に免疫の定量的回復の両方の組み合わせによるものであることを示唆した。

虹彩の第三の病原性メカニズムは、免疫修復時の感染性または非感染性抗原刺激に対するあふれんばかりの免疫応答に対する宿主遺伝的感受 証拠は限られているが、特定のHLA対立遺伝子のキャリッジは、虹彩および特定の病原体の開発との関連を示唆している。, 虹彩患者におけるインターロイキン-6(IL-6)のレベルの増加は、臨床虹彩を有する被験者における抗酸菌抗原に対するあふれんばかりのTh1応答を説明 このような遺伝的素因は、同様の抗原負荷及びARTに対する免疫学的応答を有する患者において虹彩の発現がなぜ異なるのかを部分的に説明する

虹彩の疫学

虹彩の感染性および非感染性の原因に関する多数の記述にもかかわらず、症候群自体の全体的な発生率はほとんど不明, これまでの研究は、しばしば遡及的であり、結核関連虹彩(TB-虹彩)などの虹彩の特定の症状に焦点を当てている。 虹彩のすべての形態を調べる大規模なレトロスペクティブ分析では、患者の33/132(25%)は、芸術の開始後に一つ以上の疾患エピソードを示した。 IRISのすべての症状を調べる他のコホート分析は、ARTを開始する患者の17-23%が症候群を発症すると推定している。 別の大規模なレトロスペクティブ研究では、結核菌、m.avium複合体、またはCryptococcus neoformans coinfection患者の32%がARTを開始した後に虹彩を発症したと報告されています。,

あるコホートにおける虹彩の発症の危険因子には、男性の性別、OIの治療開始からARTの開始までの間隔が短いこと、ART後のHIV-1RNAの急速な低下、OI診断時のART-naïveが含まれていた。 その他の重要な予測因子には、より若い年齢、より低いベースラインCD4細胞パーセンテージ、ART開始時のより低いCD4細胞数、およびベースライン時のより低いCD4対CD8細胞比も含まれている。 コホートは、研究集団および虹彩のタイプ(すなわち)が大幅に異なることに留意すべきである。, TB-IRISのみ)を検討し、虹彩の危険因子に関する結論を困難にした。 虹彩の発達に関連する臨床的要因を表2に示す。

表2虹彩の発達に関連する臨床的要因†

虹彩の異なる臨床症状を記述する症例報告は引き続き現れ、症候群の臨床スペクトルを拡大する。, 虹彩の定義は臨床的疑いの一つであり、疾患特有の基準はまだ開発されていないため、真の発生率を決定することは困難である。 これらの研究提案アイリスが影響し大幅な割合のHIV患者さんを始めます。 多様なコホート内で行われる将来の疫学的および遺伝的研究は、虹彩を発症するリスクに対する宿主感受性および基礎となる日和見感染の重要性,

虹彩の疾患特異的症状

虹彩の管理に臨床医を支援するために、我々は、虹彩の一般的な感染症状の疫学、臨床的特徴、および治療選択肢を さらに、CMV関連免疫回復性硝子炎(IRV)または免疫回復性ぶどう膜炎(IRU)のような、有意な罹患率および死亡率に関連する症状もまたレビューされる。 治療選択肢とそのエビデンスを提示した。, 虹彩のための疾患特specificなガイドラインが開発されるまで、治療は既存の証拠に基づいており、提示の重症度に応じて個別化されるべきである。

結核菌アイリス

疫学

結核菌(TB)は、虹彩に関連する最も頻繁に報告されている病原体の一つです。 成田らは、結核治療患者における逆説的反応の発生率を評価するための最初の前向き研究を行い、その後ARTに開始した。 二重療法を受けている33HIV/TB coinfected患者のうち、12(36%)は逆説的な症状を開発しました。, このグループの症状の頻度は、結核治療のみを受けているHIV感染対照で観察されたものよりも大きく、症候群の病因における誇張された免疫系応答 レトロスペクティブ研究は、HAARTを受けているHIV/TB共感染患者のかなりの割合がIRISと一致する症状を有し、推定値は7-45%であるという知見を裏付け

結核治療開始とART開始との間のより短い遅延との間の関連は議論の領域である。, いくつかの研究者は、結核治療から芸術開始までの時間に虹彩と非虹彩被験者の間に差はないことを見出したが、他の研究者は、グループ間で有意な差を報告している。 一般に、虹彩は、結核療法開始から二ヶ月以内にARTで開始された被験者に発生しました。 これらおよび他のデータに基づいて、結核患者におけるART開始タイミングに関する決定分析は、結核治療開始から二ヶ月以内にARTで開始された患者にお, しかし、結核治療の二から半年まで源泉徴収または延期ARTは、虹彩関連死亡率が4.6%未満であったシナリオでは、より高い死亡率と関連していた。 大規模な、将来の観察コホートからの将来の報告は、この困難な問題の解決に役立つかもしれません。

主に症例報告からなるが、中枢神経系(CNS)に影響を与えるTB-IRISは、ユニークな問題を提起する。 風土病国におけるARTの利用可能性が高まるにつれて、CNS TB-IRISの発生率が増加する可能性があります。 したがって、臨床医はその診断に警戒すべきである。,

臨床的特徴

結核虹彩の最も一般的な臨床症状は、発熱、リンパ節腫脹および呼吸器症状の悪化である。 新しい肺浸潤、縦隔リンパ節腫脹、および胸水などの肺障害も一般的である。 関連する急性腎不全を伴う播種性結核、全身性炎症反応(SIRS)、および頭蓋内結核腫を含む肺外提示も可能である。, 肺結核-虹彩は、特に古いx線写真が比較のために利用可能である場合、胸部x線写真の一時的な悪化によって診断することができる。 他の症状は非特異的であり、持続的な発熱、体重減少、および呼吸器症状の悪化が含まれる。 腹部結核-虹彩は、非特異的な腹痛および閉塞性黄疸を呈することがある。

ほとんどの研究では、TB-IRISは芸術開始から二ヶ月以内に発生します。, MTB関連虹彩の43例のうち、虹彩の発症の中央値は12-15日(範囲2-114日)であり、抗レトロウイルス療法の開始後四週間以上に発生したこれらの症例のうち これらの研究は、抗酸菌関連虹彩の発症はARTの開始後比較的すぐであり、臨床医はこの期間中に高いレベルの警戒を維持すべきであることを示唆

逆説的なCNS結核反応は、HIV陰性患者においてよく記載されており、拡大する頭蓋内結核腫、結核性髄膜炎および脊髄病変を含む。, HIV陽性患者においても結核関連CNS虹彩が報告されている。 非CNS TB-IRISと比較して、症状はART開始後、通常5-10ヶ月後に発生する傾向があります。 CrumpらはWHOでhiv血清陽性患者が頚部リンパ節腫脹を発症したことを記載した。 抗結核療法開始後,頭蓋内結核腫の拡大に伴うCNS症状が出現した。 この場合の有意な罹患率は、特に風土病地域において、疾患に対する高い臨床的疑いを維持することの重要性を示している。,

治療

マイコバクテリア関連虹彩の治療は、提示および疾患の重症度に依存する。 ほとんどの患者は適切なantituberculous療法の施設に答える非生命にかかわる提示と示します。 しかしながら、急性腎不全および急性呼吸窮迫症候群(ARDS)のような生命を脅かす提示の範囲が記載されており、有意な罹患率および死亡率を有する。 において罹患率や死亡率として提供するものであり、よりリソース制限の設定が管理オプションが存在します。, この症候群の病因は炎症性のものであるため、全身性コルチコステロイドまたは非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)は症状を緩和する可能性がある。 アイリスのための療法が述べられた調査では、副腎皮質ホルモンの使用は可変的、逸話的に有効でした。 療法は静脈内のメチルプレドニゾロン40mgから12時間毎にプレドニゾン20-70mg/日5-12週間及びました。 これらの慣行は、虹彩における抗炎症剤の使用に関する比較試験からの証拠の欠如を反映している。 プレドニゾン1の用量を調べるランダム化、プラセボ比較試験。,5mg/kg/日に続いて0.75mg/kg/日に続いて、軽度から中等度のTB-IRISは現在、南アフリカで進行中である。 データが利用可能になるまで、リンパ節腫脹、難治性または衰弱させるリンパ節炎による気管圧迫、またはぜん鳴およびARDSなどの重度の呼吸器症状などの虹彩の重篤な症例に対しては、コルチコステロイドを投与することが合理的である。 中断の美術とは、ほとんど必要なものが考えられる生命を脅かす恐れのある状況で,

HIV陰性患者では、結核性髄膜炎における補助コルチコステロイド使用は、標準的な治療単独よりも生存の改善および神経学的後遺症の減少の証 他の感染病因が除外されたら、臨床状況が指示するように標準的な抗結核療法を開始または継続すべきであり、CNS TB-IRISに対してコルチコステロイド療法の経過を考慮すべきである。 ARTの継続は望ましいが、反応しない場合または進行した神経学的症状を呈する場合には中止が必要である可能性がある。,

非定型抗酸菌アイリス

疫学

結核に加えて、非定型抗酸菌もアイリスの原因病原体として頻繁に報告されています。 Mycobacteriumavium-intracellulare(MAC)の非定型提示を含む初期の観察は,ジドブジン療法で最初に認められた。 結核菌(MTB)およびMACの非定型提示の報告は,プロテアーゼ阻害剤およびARTの導入により頻度が増加した。 より大きなコホートでは、MACは最も頻繁に報告された非定型抗酸菌のままである。, ほとんど虹彩に関連付けられていない他の非定型抗酸菌症を表1に参照する。

臨床的特徴

一般に、MAC関連虹彩は、典型的には、膿瘍の形成および化膿の有無にかかわらず、リンパ節炎を呈する。 他のあまり一般的でないプレゼンテーションには、急性呼吸窮迫症候群(ARDS)に続発する呼吸不全、ハンセン病、皮膚膿瘍を伴うpyomyositis、腹腔内疾患、および関節、皮膚、軟部組織、および脊椎の関与が含まれる。

いくつかの研究は、マイコバクテリウム関連虹彩の発症時間を特徴付けている。, MACリンパ節炎のある研究では、発熱性疾患の発症は虹彩の最初の徴候であり、抗レトロウイルス療法の開始後6-20日の間に起こった。 別の研究では、抗レトロウイルス療法の開始からマイコバクテリアリンパ節炎の発症までの時間間隔の中央値は17日(範囲7-85日)であった。

治療

TB-虹彩と同様に、非定型抗酸菌症による虹彩の治療の証拠は乏しい。 時には,深く拡大した節の外科的切除または壊死領域のデブリードマンが逸話的に報告されている。, しかし、治癒はしばしば貧しい大きな、永続的な副鼻腔を残しています。 ニードルつくろうと考えてい別のオプションのために大きく振と症状のノード。 そうでなければ、治療はTB-IRISに似ています(結核菌の虹彩–治療を参照)。

サイトメガロウイルス感染

疫学

芸術前の時代には、CMV網膜炎、視力を脅かす疾患は、高い年間発生率を運び、最も重要なエイズ関連病, HAARTの導入後、Jacobsonらは、ART開始から4-7週間後にCMV網膜炎と診断された患者を記載した。 彼らは、HAARTによる炎症反応が無症状の感染のマスクを解除する原因となっている可能性があると推測した。 古典的なCMV網膜炎に加えて、ARTは、以前に不活性なAIDS関連CMV網膜炎と診断された患者において、免疫回復性硝子炎(IRV)または免疫回復性ブドウ膜炎(IRU)と呼ばれる感染の新しい臨床症状をもたらした。, 古典的なCMV網膜炎の最小眼内炎症とは異なり,これらの症状は,シンドロームの抗原刺激として役立つ残留CMV抗原または蛋白質の存在によると考えられる有意な後部区域眼炎症を示した。 臨床症状には、視力障害および飛蚊症が含まれる。

レトロスペクティブコホートでは、CMV関連の虹彩が一般的であった(虹彩症例の6/33、または18%)。, 前向きのコホートでは、徴候のvitritisはCMVのretinitisの前の診断を運んだが、抗レトロウイルス療法の手始めに不活性病気があった芸術の応答者の63%(発生率83 100p-yr) ART開始からIRVまでの時間の中央値は(43週間)であった。 別の大規模な前向きサーベイランス研究では、374眼を含むCMV網膜炎の病歴を有する539人の患者が同定された。 176人のアートレスポンダー(17.6%)の三〇から一は、IRUと診断されました。, 男性の性別、ARTの使用、より高いCD4細胞数、およびIRUを発症するリスクの低下に関連する要因としての後部網膜極の関与は、シドホビル、大きな網膜病変、およびARTの適切な免疫回復の硝子体内注射の前の使用は、リスクの増加と関連していた。

臨床的特徴&治療

虹彩の眼症状の診断には、高いレベルの疑いが必要です。, 網膜炎の徴候に加えて、炎症性症状には、硝子体炎、乳頭炎、および黄斑浮腫が含まれ、その結果、視力喪失および罹患した眼の飛蚊症の症状が生じる。 虹彩関連CMV網膜炎およびIRVの治療には、ガンシクロビルまたはバルガンシクロビルによる抗CMV療法が含まれ得る。 しかしながら、抗CMV療法を受けている患者におけるIRUの発生は、その使用を疑問視している。 全身の副腎皮質ホルモンの使用は巧妙であり、IRVはperiocular副腎皮質ホルモンの注入を要求するかもしれません。, その有意な罹患率および変化する時間的提示のために、臨床医は、CMV関連虹彩の眼症状に対する高いレベルの警戒を維持すべきである。

水痘帯状疱疹ウイルス感染

疫学

プロテアーゼ阻害剤の導入により、HIV感染患者で帯状疱疹の増加率が認められた。 ARTおよび非ART患者を比較する二つの研究は、帯状疱疹のインシデント症例の増加を報告し、6.2-9.0人年あたり100例と推定された率は、プレハート時代に観察されたレートよりも三から五倍高い。, 別の研究では、HAART時代(3.2人年あたり100例)間の全体的な発生率に差はないと報告されているが、HAARTの使用は、帯状疱疹の発生の確率の増加と関連していた(OR=2.19、95%信頼区間:1.49-3.20)。 これらの研究は、ARTが帯状疱疹のリスクを増加させる役割を果たしている可能性があることを示唆しており、これはdermatomal水痘帯状疱疹が虹彩症例の9-40%を占める大規模な観察虹彩コホートに反映されている。 ART開始からの疾患の平均発症は5週間(範囲1-17週間)であり、治療の4週間前には症例は発生しなかった。, 両方の研究は、dermatomal帯状疱疹を発症する危険因子としてCD8T細胞の有意な増加を同定した。

臨床的特徴&治療

脳炎、脊髄炎、脳および末梢神経麻痺、急性網膜壊死などの合併症は、免疫不全のHIV患者で起こり得るが、患者の大半は、播種または全身症状のない典型的または非定型の皮膚染色体関与を示す。,

無作為化比較試験では、経口アシクロビルがHIV感染患者の皮膚帯状疱疹に対して有効であり、治癒を促進し、帯状疱疹関連痛の時間を短縮すること 水痘の帯状疱疹のアイリスの場合のその使用は臨床利点であるようです。 急性水痘帯状疱疹におけるアシクロビルと組み合わせたコルチコステロイドの利点は、二つの大きな無作為化比較試験で実証されています。, コルチコステロイドとアシクロビルの組み合わせは治癒時間を減少させ,急性とう痛を改善し,生活の質を改善したが,ヘルペス後神経痛の発生率または持続時間に影響しなかった。 免疫担当者におけるヘルペス後神経痛の発生率は、HIV感染患者と有意に異ならないが、患者の年齢の増加とともに増加する。, オピオイド、三環系抗うつ薬、ガバペンチン、および局所リドカインパッチを個別にまたは組み合わせて含む症候性管理の成功は有益であることが示されており、帯状疱疹アイリスの合併症としてヘルペス後神経痛を有するHIV患者において試みられるべきである。

クリプトコッカスneoformans感染

疫学

C.neoformans関連アイリスの正確な発生率は不明である。 それは全体的なIRISコホートでまれに報告され、多くのケースは単一のケースレポートとして現れます。, クリプトコッカス虹彩症例の大部分は、不完全に治療された疾患に対する免疫学的反応または残存抗原に対する炎症反応のいずれかを示唆し、以前 クリプトコッカスリンパ節炎および縦隔炎の報告が報告されているが、ほとんどのクリプトコッカス虹彩症例は髄膜炎として存在する。 クリプトコッカス虹彩髄膜炎の41よく文書化されたケースの33(80%)cの再活性化として結果します。, neoformans髄膜炎は、以前に治療された患者であっても、クリプトコッカス虹彩のリスクのある患者に対して高い臨床的疑いを維持することの重要性を示す。

臨床的特徴

C.neoformans誘発性虹彩髄膜炎の症状は、治療の四週間以内に発生する20(49%)で、ARTの開始後七日から十ヶ月まで発症の範囲です。 ある研究では、C.neoformans関連虹彩髄膜炎を有する患者を、典型的なAIDS関連C.neoformans髄膜炎と比較した。 Cを有する患者, ネオフォルマンス関連虹彩髄膜炎は臨床症状に差を示さなかった。 しかし、C.neoformans関連アイリス患者は、より高いベースライン血漿HIV RNAレベルとより高いCSFクリプトコッカス抗原価価、開放圧力、WBCカウント、およびグルコースレベル さらに、虹彩患者は、以前に診断されたC.neoformans髄膜炎の30日以内にARTが開始される可能性が高かった。 C.neoformans誘発性虹彩髄膜炎のほとんどの文書化されたケースは、CD4カウント<100細胞/mm3の患者で発生しています。,

治療

最近の研究では、HIV患者におけるc.neoformans髄膜炎の治療における抗真菌併用療法を評価した。 コロニー形成単位の有意なログ減少は、すべての組み合わせで観察されたが、患者のかなりの数は、治療後2週間培養陽性のままでした。 CSFの生殖不能症がamphotericin Bおよびflucytosineのような有効なantifungal組合せと達成することができるまでARTを遅らせることは重要かもしれません。 しかし、ARTの正確なタイミングと、CSF培養不稔を達成することが虹彩を避ける上で重要であるかどうかは不明である。, これは、芸術の前に抗真菌療法の少なくとも四週間を受けていた四つの患者に記載されている再活性化クリプトコッカス髄膜炎の症例によって 事例的な利点がこれらの患者で観察されたので無反応の炎症性効果を軽減するために全身の副腎皮質ホルモンを管理することは適度です。 さらに、これらの患者における持続的なCSF圧上昇を管理するために、連続腰椎穿刺が必要とされることがある。 ARTの継続は安全に行われているが,重症例または無反応の症例では抗ウイルス療法の中断が必要である可能性がある。,

その他の病因

その他のあまり一般的でない感染病因および非感染性病因を表1に列挙する。 これらの他の感染性および非感染性の病因はまれであるため、それらの管理に関する推奨事項は存在しない。

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