A p53–Rb Út Összeköttetések
Mert a tumor szupresszor gének törvény a jelátvitel utak, amely több onkogének, valamint tumor szupresszor gének, a legjobb, hogy bemutassa a funkciók tumor szupresszor gének által felülvizsgálata néhány kiválasztott példák ezek a pályák. Elkezdhetjük a p53-as utat és annak kölcsönhatásait az Rb-ös úttal. A p53 fehérje sokféle belső és külső stresszjelre reagál., Ezek közé tartozik a DNS-károsodás, hypoxia, a lerövidítése kromoszóma telomer hossza, orsó mérgek, a gátlás, a riboszóma biogenesis, glükóz nélkülözés, csökkenti a nukleozid-trifoszfát medence méretek sejtek aktiválása kiválasztott onkogének (myc, ras, E2F-1, β-catenin), vagy a inaktiválását egy tumor szupresszor gén (APC segít rontja β-catenin, Rb hatástalanítja a funkciók E2F-1;17)., Ezekből az utóbbi példákból látható, hogy a tumorszuppresszor gének az onkogénekre hatnak (negatívan szabályozzák), és az ezekkel a génekkel lakott különböző jelátviteli útvonalak kommunikálnak egymással(az RB és az APC utak kommunikálnak a p53-mal; 18). Mindegyik stresszjel aktiválja a p53 fehérjét., Ebben az esetben az aktiválás a p53-as fehérje fordul elő, fokozott half-life (az óra), fokozott koncentráció, a p53 fehérje, a képesség, a p53 fehérje köti, hogy meghatározott DNS-szekvenciák mellett egy gént, amely lehetővé teszi, hogy a p53-as fehérje fokozza az arány átirata, hogy a gén., A stresszjeleket olyan enzimek széles skáláján keresztül érzékelik és továbbítják a p53 fehérjéhez, amelyek fehérjemódosításokat közvetítenek, például foszforilációt, acetilációt, metilációt, ubiquitinációt, összegzést és a p53 fehérje neddilációját, valamint annak MDM-2 negatív szabályozóját (17,18). Az MDM-2 egy onkogén (amelynek génje számos daganatos betegségben felerősödik) és a p53 fehérje ubiquitin ligáza. A stresszjel az MDM-2 fehérje módosítását eredményezheti, saját poli-ubiquitinációját, ami lebomlását eredményezi (19)., Ez viszont a p53 fehérje felezési idejének növekedését eredményezi. Vegye figyelembe, hogy egy sejtben lévő stresszjel poszttranszlációs mechanizmus útján hat a p53 fehérjére, így más celluláris folyamatok (például a sérült DNS-sablon transzkripciója) nem nélkülözhetetlenek a p53 aktiválásához. Miután a p53 fehérje transzkripciós faktorként aktiválódik, növeli a p53 DNS-kötőhelyet tartalmazó Kiválasztott gének transzkripciójának sebességét. Ez egy olyan programot indít, amely apoptózist, celluláris szeneszcenciát vagy sejtciklus-letartóztatást eredményez (17)., A különböző stresszjelek a p53 fehérje különböző módosításait eredményezik, ami viszont különböző transzkripciós programokat és eredményeket eredményez a sejt számára (20). A nettó eredmény az, hogy egy stresszjel olyan sejtek klónjának eltávolítását eredményezi, amelyek hibára hajlamos környezetben duplikáltak, és csökkent a replikáció hűsége. Nem világos, hogy miért olyan sok különböző típusú stressz használja a p53 utat., Az a tény, hogy a p53 gén, valamint a fehérje formájában egy ilyen központi csomópont egy hálózatban azt jelenti, hogy a veszteség a p53 mutáció teszi a sejt érzékeny hibára hajlamos a divízió ciklusokat, illetve a magasabb mutációs ráta (21). Ezért a p53 gént az összes emberi rák több mint 50% – ában mutálták, és az egy p53 génben öröklött mutációval rendelkező egyének mindig rákos megbetegedéseket fejlesztenek ki életükben.
a p53 fehérje által szabályozott egyik gén az MDM2 gén., Ez azt jelenti, hogy a p53 és az MDM2 egy autoregulációs visszacsatolási hurkot képez, ahol a megnövekedett p53 fehérje szint megnöveli az MDM2 fehérje szintjét, ami viszont csökkenti a p53 szintjét (ezt követi az MDM2;17,18). Így a p53 és MDM2 szintje egy sejtben stresszválasz után a fázisból oszcillál (22). Ennek köze lehet a stressz utáni különböző transzkripciós programok (apoptózis vagy sejtciklus-letartóztatás) kiválasztásához. Például a p53 aktiválása egy normál sejtben a tenyészetben leggyakrabban egy sejtciklus letartóztatását eredményezi., A p53 aktiválása egy transzformált sejtben a kultúrában általában apoptózist eredményez. Egyes onkogének, például myc, ras, E2F-1 vagy β-katenin mutációs aktiválása az ARF tumorszuppresszor fehérje fokozott termelését eredményezi (23). Az ARF viszont kötődik az MDM2-hez, és gátolja a p53 fehérje (24) poliubikinációját. Ez növeli a p53 szintet, ami apoptózist eredményez., Hasonlóképpen a mutációs inaktiválását az APC tumor szupresszor fehérje, amely szükséges a bomlás a onkogén, β-catenin, vagy a mutáció Rb, amely akkor felszabadítja az E2F-1 onkogén, minden eredmény a fokozott szintézisét ARF az E2F-1 vagy β-catenin transzkripciós faktorok, valamint az eredmény p53 aktiválás pedig apoptózis (3-1 Ábra;23,24). Ezek a hurkok a jelátvitel hálózatok összekapcsolása két különböző jelátvitel utak, hogy megindítja a sejtek növekedését, valamint a divízió egy harmadik p53 stressz válasz útvonala.